胍丁胺對神經退行性病變保護作用的研究現狀*

熊　資,賴　雁,楊永錄

成都醫學院體溫與炎癥四川省高校重點實驗室( 成都　610500)

胍丁胺對神經退行性病變保護作用的研究現狀*

熊資,賴雁,楊永錄△

成都醫學院體溫與炎癥四川省高校重點實驗室( 成都610500)

【關鍵詞】胍丁胺；神經保護；抗神經炎癥；抗氧化應激

胍丁胺(AGM)是精氨酸脫羧酶催化精氨酸脫羧基的產物，能被胍丁胺酶水解成腐胺。AGM作為一種神經遞質，分布于大腦皮質、低位腦干、中腦及下丘腦等部位，以下丘腦含量最高[1]。在亞細胞水平AGM主要存在于細胞質、內質網和線粒體中[1]。AGM在腦和脊髓中合成，儲存于突觸小泡內，通過突觸前膜的去極化而釋放，參與內分泌、內臟活動、情感、認知和疼痛的中樞調節作用。AGM主要與咪唑啉受體、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methy-D-aspartate, NMDA)受體和α腎上腺素能受體結合發揮其生物學作用[1]。 咪唑啉受體有I1、I2、I33種亞型， I1受體與胰島素分泌、刺激神經元放電等有關， I2受體主要參與鎮痛、抗抑郁、調節阿片受體功能、神經元保護等多種藥理學作用[2]。NMDA 受體主要分布在大腦和脊髓，在中樞神經系統發育、學習和記憶過程中起著重要作用。多種外周非神經組織中也發現NMDA受體在維持組織正常生理功能、參與慢性痛等傷害性病理學損傷與修復中發揮著重要作用[2]。α受體興奮可引起血管平滑肌、子宮平滑肌、擴瞳孔肌等興奮，使其收縮；也能抑制小腸平滑肌，使其舒張。令人感興趣的是AGM可以通過改變咪唑啉受體、NMDA受體和α腎上腺素能受體治療和緩解神經退行性疾病。因而，本文簡要綜述AGM對神經退行性病變的保護作用。

1胍丁胺對阿爾茨海默病的神經保護作用

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是一種老年人群常見的中樞神經系統退行性疾病，臨床主要表現為認知功能障礙。隨著疾病的發展逐漸影響患者日常生活、工作和社交能力。AD是以細胞外淀粉樣蛋白沉積形成老年斑及神經元內出現神經原纖維纏結為標志性的病理特征，其病理改變主要累及海馬、大腦皮質和基底核等[1,3]。目前認為,β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積、Tau蛋白的異常磷酸化、氧化應激與自由基損傷在AD的發病機制中起著關鍵作用[4]。AGM具有保護神經細胞免受多種因素的損傷和減緩神經細胞凋亡的作用，對于治療和緩解AD具有積極作用。

1.1AGM具有抗氧化應激作用

氧化應激是由活性氧自由基和活性氮自由基產生和清除的失衡所引起的[5]。自由基和活性氧的產生激活了有絲分裂原激活蛋白激酶級聯反應，導致過多鈣超載及最終的細胞凋亡和死亡。活性氧來源于損傷的線粒體、活化的小膠質細胞以及活化的白細胞。自由基則來源于線粒體、氧化還原金屬離子及炎癥反應。通過檢測大腦組織、腦脊液和血液中的氧化應激標志物水平發現，AD各期均能觀察到顯著的氧化應激現象，且隨著病程的進展而增強[6]。這說明氧化應激不僅是AD的早期事件，而且在AD全程起著重要作用。AD作為一種神經炎癥性疾病，其炎癥性表現包括小膠質神經細胞的激活、促炎癥細胞因子水平的提高和星形膠質細胞異常增生。這些神經炎癥反應致使活性氧自由基大量產生，加重了AD的神經元蛋白的變性，并最終加速神經元的凋亡及細胞死亡。另一方面，AD腦組織的抗氧化功能較正常弱，且衰老又使抗氧化劑還原型谷胱甘肽、維生素類、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化酶等抗氧化酶類含量以及功能減弱，使活性氧自由基顯著增加而加速沉積的Aβ和Ca2+超載致使線粒體的功能異常，導致不可逆的神經元損傷[7]。

近年來，AGM抗氧化作用引起人們的關注[8]。往大鼠腦內注射脂多糖(LPS)后釋放多種炎性因子引起海馬神經元的損傷，產生與AD類似的神經炎癥反應，而給予AGM后神經系統星形膠質標志物表達增加，說明星形膠質細胞被激活[9]。正常情況下,星形膠質細胞參與維持血腦屏障的結構、神經元的物質代謝調節、轉運活性氨基酸、維持細胞內外K+平衡以及調節和控制細胞內鈣轉運等。AGM可通過活化星形膠質細胞來發揮抗神經炎癥的作用，從而降低氧化應激損傷。AGM能直接降低活性氧自由基水平、抑制Ca2+內流降低鈣超載并抑制Aβ的蓄積。AGM還能通過增強AD腦內抗氧化能力來減少氧化應激的影響，這是由于AGM能通過刺激釋放谷胱甘肽等多種抗氧化物質來發揮抗氧化作用，從而保護神經元免受氧自由基誘導的損傷。

1.2AGM對胰島信號傳導通路的調節

胰島素及其受體廣泛存在于中樞神經系統中，并介導腦內多種生物效應，對于神經系統的生長發育、腦內糖代謝、學習與記憶功能具有重要作用。臨床研究發現，隨著病情的發展，AD患者中樞神經系統內胰島素、胰島素樣生長因子1基因和2基因表達均出現下降。神經元樹突胰島素受體分布減少，導致胰島素信號傳導異常。因此，胰島素信號通路的改變在AD的病理生理過程中起重要作用[10]。另外，AD患者還會出現胰島素受體底物1功能障礙以及胰島素抵抗。胰島素受體底物1與Aβ斑塊成負相關。同時胰島素降解酶參與Aβ的降解，而胰島素信號通路參與調解胰島素降解酶的生成。當胰島素信號通路發生異常時，胰島素降解酶的生成明顯被抑制，其活性降低，從而抑制Aβ的降解。Aβ不僅具有神經毒性，損害突觸，還能使胰島素受體下調，降低對胰島素的敏感性。同樣，Tau蛋白也受胰島素的影響，給AD伴有2型糖尿病的患者注射胰島素增敏劑曲格列酮后， Tau蛋白磷酸化水平降低[11]。AGM能與胰島中的咪唑啉受體結合，阻滯胰島β細胞質膜上ATP敏感K+通道的K+外流，而引起膜的去極化，促進胰島素的分泌，從而調節胰島素信號通路，使胰島素降解酶增加，減少Aβ的沉積。由于AGM的神經保護作用能使神經細胞上的胰島素受體分布趨于正常，有利于腦內糖代謝恢復，減弱胰島素抵抗。 AGM也可以使胰島素受體底物1的磷酸化水平增加，減少Aβ的聚集，并使Tau蛋白磷酸化程度降低，從而改善認知與記憶功能[12]。高血糖是AD發病的重要因素，2型糖尿病與AD有多重共同特征，包括活性氧自由基對線粒體的損傷，使糖尿病患者罹患AD的風險增高5倍。AGM可通過增加對胰島素的敏感性、增加胰島素的分泌和降低血糖來改善AD的癥狀。

1.3AGM可防止或延緩AD神經細胞的凋亡

興奮性離子型氨基酸(谷氨酸、天冬氨酸和亮氨酸等)是廣泛存在于哺乳動物中樞神經系統的興奮性神經遞質，參與興奮傳遞、學習與記憶的形成。興奮性氨基酸NMDA受體對Na+、K+及Ca2+均有高的通透性。AD患者腦內神經元細胞內Aβ的蓄積會使興奮性離子型氨基酸代謝紊亂，神經細胞內的谷氨酸或天冬氨酸增多，產生神經興奮性毒性。此種興奮毒性可導致Na+通道開放，Na+內流，在1～2 h內出現急性神經細胞腫脹，甚者溶解，造成神經元細胞的急性死亡，此為急性神經元變性。另一種為慢性神經元變性，此類型的變性與線粒體功能不全有關，其原因為當線粒體功能不全NMDA受體受損導致細胞內鈣穩態的破壞，使淀粉樣蛋白前體的加工、tau蛋白的去磷酸化和降解、神經遞質的釋放和記憶的形成等一系列依賴于鈣的生化過程出現異常，都將加快 AD的發生和發展。

AGM可作為NMDA受體的拮抗劑抑制興奮性離子型氨基酸的神經興奮毒性，具有神經保護作用。在大鼠腦缺血時，精氨酸脫羧酶的含量在短時間上升7倍。精氨酸脫羧酶催化精氨酸脫羧基，使腦內AGM的含量增高。提示內源性AGM參與應激反應，通過拮抗NMDA受體能保護急性腦缺血對神經細胞的損傷。在細胞水平，AGM能夠減少原代培養的大腦神經元氧糖剝奪/復氧損傷模型的局部缺血損傷所致的神經元死亡，其主要機制是避免NMDA受體誘導的神經元細胞死亡。

1.4AGM對AD學習與記憶功能損傷的改善作用

AD是一種進行性的認知功能障礙和以記憶力損害為主的中樞神經系統退行性病變。病理學發現，AD患者的記憶環路有選擇性損害。實驗[13]證明，水迷宮訓練的大鼠海馬CA1區和齒狀回內AGM含量高于隨意游泳的大鼠，經過定位航行訓練的大鼠CA1區的AGM水平提高更明顯。在水迷宮訓練過程中，大鼠海馬內的AGM水平是隨意游泳大鼠的6倍[14]。由此可見，AGM在學習與記憶中有重要的作用。

一氧化氮(NO)引起的神經細胞損傷是神經退行性疾病的致病環節之一。當給予大鼠外源性AGM后，其學習認知能力有顯著提高,并降低海馬齒狀回及大腦皮質內一氧化氮合酶(NOS)活性。AGM治療AD大鼠4～6周后，可降低海馬齒狀回內NOS活性和改善學習與記憶功能，而對老年大鼠長期使用AGM效果不明顯[15]。因此,外源性AGM可能有選擇性改善AD大鼠的學習與記憶功能。

1.5AGM對膽堿能神經元的保護作用

乙酰膽堿(Ach)參與學習和記憶過程。AD基底前腦區的膽堿能神經元丟失引起乙酰膽堿的合成、儲存和釋放減少，從而導致以記憶和識別功能障礙為主的多種臨床表現；同時也累及膽堿能系統中的有關酶，如海馬中生成Ach的乙酰膽堿轉移酶活性明顯降低[16]。AGM能改善東莨菪堿引起的記憶損傷，這與AGM調節海馬內細胞外信號調節酶以及致使東莨菪堿誘導的蘇氨酸失活有關[17]。鏈脲霉素致AD大鼠模型中， AGM不僅使AD大鼠學習記憶功能恢復，而且氧化應激水平和膽堿酯酶的活性均出現降低[18]。

2AGM能改善帕金森病的癥狀

帕金森病(Parkinson′s disease, PD)是常見的運動功能障礙性神經退行性疾病和老年性神經退行性疾病，其病理學特點之一是黑質致密部多巴胺能神經元的缺失。臨床癥狀為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態的異常。興奮性離子型氨基酸的神經毒性可阻礙多巴胺神經元的信號傳遞，從而導致PD加重。金剛烷胺作為NMDA受體的阻斷劑能緩解PD的癥狀[19]。酪氨酸羥化酶是多巴胺合成過程中重要的限速酶，AGM能通過增強酪氨酸羥化酶的活性來促進多巴胺的分泌，改善PD的癥狀。

在魚藤酮所致的PD模型中，AGM同樣產生緩解PD癥狀的效果。在給予PD模型AGM后，魚藤酮引起的氧化應激明顯降低。AGM能防止魚藤酮導致的核因子-κB(NF-κB)易位與線粒體膜電位的損耗，阻止魚藤酮引起的NF-κB的運輸和線粒體酶的消耗。另外，AGM能降低魚藤酮引起的凋亡因子(半胱氨酸蛋白酶-3、Bax基因和細胞色素c)的增加反應[20]。近期研究[21]發現，通過傅里葉變換頻譜分析法分析后，AGM也能明顯阻止魚藤酮引起的氧化還原反應和蛋白質結構水平的細胞損傷。以上實驗結果支持AGM在治療PD中的作用。

3結語

總之，AGM作為一種哺乳動物體內發揮諸多生理作用的神經遞質和/或調質，對神經退行性疾病具有保護作用。其主要作用機制包括：1)AGM能發揮抗神經炎癥的作用，降低氧化應激損傷，同時還能增強腦內抗氧化能力。2)AGM能夠調節胰島素信號通路，增加胰島素的敏感性，改善腦神經的供能，并且能抑制Aβ的蓄積和降低Tau蛋白的磷酸化。3)AGM能作為NMDA受體的拮抗劑抑制興奮性離子型氨基酸的神經興奮毒性，避免NMDA受體誘導的神經元細胞死亡。除此以外，AGM還能通過降低NOS活性、保護膽堿能神經元等多種途徑來提高AD的學習與記憶功能。4)AGM能通過增強酪氨酸羥化酶的活性來促進多巴胺的分泌，改善PD的癥狀。

綜上所述，AGM在預防和治療神經退行性疾病中具有重要價值，可能會成為藥物治療多種中樞神經系統紊亂的重要靶點，對于神經退行性疾病的治療具有深遠的意義。但關于AGM對神經退行性疾病保護作用的研究因其機制復雜，仍停留在動物實驗階段。將AGM用于臨床治療神經退行性疾病還需更多的實驗依據與臨床研究。

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doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.02.032

*基金項目：四川省教育廳科研基金資助項目(No:12ZB204；15ZA0251); 成都醫學院自然科學基金 (No:CYZ14-010)

通信作者：△楊永錄， E-mail:ylyang9@sohu.com

【中圖分類號】R741

【文獻標志碼】A

網絡出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160406.1552.020.html

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