干燥綜合征與更年期性激素的關聯及中醫治療

張　瑞，金桂蘭，甘　可

(南京中醫藥大學，南京 210023)

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干燥綜合征與更年期性激素的關聯及中醫治療

張瑞，金桂蘭*，甘可

(南京中醫藥大學，南京 210023)

干燥綜合征的發病與更年期女性的性激素水平有強烈的關聯性，主要體現在雌激素水平的異常(下降為主)以及雄激素水平的降低或性激素雌雄比例失衡所致。其機制可能是雌激素能夠抑制淋巴細胞生成,上調結膜杯狀細胞、上皮細胞及腺樣層的水通道蛋白3的表達，具有活性的雄激素，如二氫睪酮可以防止腺體上皮細胞凋亡等方面。中醫藥對干燥綜合征的治法主要以滋陰潤燥，解毒化瘀為主，針藥并用，對患者癥狀的改善及紊亂的性激素水平的調節均具有獨特的療效。

干燥綜合征；性激素；更年期；中醫藥療法

干燥綜合征又被稱為自身免疫性外分泌腺體上皮細胞炎，主要病理特點是與唾液腺及淚腺導管周圍單核細胞浸潤以及免疫亢進相關的功能異常[1-2]。更年期又稱為圍絕經期，更年期至老年期女性的主要生理變化是性激素水平及生殖功能的逐漸衰退。由于干燥綜合征90%以上患者為女性。且發病年齡主要集中在自40歲以后的更年期至老年期階段，而這個階段女性主要生理變化是卵巢分泌性激素能力的衰竭及伴隨的生殖能力逐步衰退。因此有理由相信，干燥綜合征的發生與更年期密切相關，主要內分泌因素為從更年期開始女性的性激素變化。

1　干燥綜合征與更年期女性雌激素水平的關聯

人體雌激素有雌二醇(E2)、雌三醇和雌酮等形式，雌二醇是女性體內最主要的雌激素。雌二醇來源于卵巢、睪丸，腎上腺及妊娠胎盤也少量產生。對于絕經后的女性，由于卵巢功能退化，腎上腺所產生的弱雄激素樣激素脫氫表雄酮(DHEA)作為雌激素的前體,是此時期女性雌激素的主要來源。而干燥綜合征的發病與絕經期前后女性的雌激素水平有著密切的聯系。

1．1雌激素可導致干燥綜合征的形成早些年有少數學者研究認為，雌激素能夠誘發或加速干燥綜合征的發病。如Nagler R M等[3]報道了2例年輕女性的臨床案例，都是通過外源性提高雌激素水平的治療之后3年被診斷為干燥綜合征，并在停止此類療法后病情均得到緩解。由此認為，與系統性紅斑狼瘡的病因類似，雌激素與許多自身免疫綜合征的發病及進展相關，通過刺激唾液腺T細胞免疫應答和增加免疫球蛋白的分泌而導致干燥綜合征的發病。此種觀點認為更年期雌激素水平的下降可能有利于減少干燥綜合征的發生。王濤等[4]對去勢雌鼠給予雌激素治療，研究表明雌激素能加重淚腺萎縮，使淚液分泌減少，并認為其機制是雌激素的增加引起淚腺細胞因子及炎癥介質釋放，促進基質金屬蛋白酶(MMP)合成與活化所致。但目前持此觀點的學者以及臨床及實驗研究較少，且與更年期女性干燥綜合征的發病高峰相悖，仍有待進一步研究證實。

1．2雌激素可抑制干燥綜合征的形成目前國內外有較多的研究表明雌激素能夠抑制干燥綜合征的形成。如Forsblad-d' F等[5]研究表明干燥綜合征患者SSA及SSB抗體含量與雌二醇水平呈負相關，而SSA及SSB抗體含量又與唇腺炎性淋巴細胞灶的數目成正比，這表明干燥綜合征的形成與低雌二醇水平有關。Arakaki R等[6]認為雌激素缺乏可導致視網膜母細胞瘤相關蛋白(RbAP48)的表達增加，從而引起轉錄因子E2F1表達增加，最終導致p53基因激活而引起局部細胞凋亡。RbAP48也能誘導涎腺上皮細胞釋放干擾素-g(IFN-g)和白細胞介素18(IL-18)，使細胞表達人類白細胞抗原Ⅱ類分子(MHC Ⅱ)，從而使上皮細胞成為抗原提呈細胞，引起局部免疫反應，導致干燥綜合征進展。孫京華等[7]通過對結膜干燥綜合征小鼠予以雌激素治療。發現雌激素治療可以使小鼠水通道蛋白3(AQP3)表達量和結膜杯狀細胞數增加，結膜內淋巴細胞浸潤程度減輕,淚膜破裂時間延長,淚液分泌增加，表明雌激素對結膜干燥綜合征有較好的治療作用,其機制包括抑制淋巴細胞生成，上調結膜杯狀細胞、上皮細胞及腺樣層的AQP3表達。

2　干燥綜合征與更年期女性雄激素水平的關聯

雄激素在更年期女性干燥綜合征發病機制中的保護性作用比較肯定且在近年來被較多的證實過。雄激素對于干燥綜合征發病的保護性作用主要體現在以下兩方面[8]:1)具有活性的雄激素，如局部產生的二氫睪酮(DHT)是防止唾液腺上皮細胞凋亡的關鍵因素，這一點在更年期女性身上體現的尤其明顯。此時雌激素分泌明顯減少，因而原本主要由雌激素發揮的抗唾液腺上皮細胞凋亡功能將完全由雄激素代替，但是由于卵巢功能退化，硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)的分泌也大大降低，而硫酸脫氫表雄酮是二氫睪酮的主要來源，從而導致體內二氫睪酮含量減少，引起發病。而對于男性來說，二氫睪酮可以直接由睪丸產生的睪酮轉換而來，這也解釋了干燥綜合征的患者女性占90%的原因。2)局部雄激素缺乏引起的細胞外基質與閏管儲備細胞間相互作用的改變，從而導致唾液腺導管細胞重構，發生腺泡萎縮及導管細胞增生。

干燥綜合征患者存在低雄激素水平，無論是對于全身性內分泌水平還是唾液腺局部胞內分泌水平而言均是如此。一項對23例絕經的女性干燥綜合征患者以脫氫表雄酮及安慰劑每天50 mg口服治療，進行為期9個月的隨機雙盲對照研究[5]，結果表明紅細胞沉降率(ESR)與體內性激素濃度成負相關；口干癥狀與低睪酮及雄烯二酮水平有關，口服脫氫表雄酮能夠明顯改善干燥綜合征患者的唾液分泌,并減輕口干癥狀。Porola P等[9]的研究證實了干燥綜合征患者唾液腺局部雄激素的缺乏并不僅僅是由于低血清脫氫表雄酮引起的,還與腺體局部對脫氫表雄酮的胞內分泌缺陷，以致無法在局部將脫氫表雄酮轉化為具有活性的雄激素(如二氫睪酮)有關。

局部使用雄激素對干燥綜合征癥狀的改善也有幫助。邵毅等[10]對切除卵巢的干眼癥兔使用鬼針草滴眼液滴眼。結果表明，鬼針草作為一種天然植物雄激素，可以與雄激素受體結合，發揮弱雄激素效應，促進眼瞼腺體分泌，從而使淚流量增加，還發現鬼針草能減少雄激素缺乏干眼癥兔的炎癥細胞浸潤和角膜上皮基底細胞萎縮。

3　干燥綜合征與更年期女性性激素比例失衡的關聯

部分學者的研究揭示了性激素比例的失衡才是干燥綜合征發病的關鍵因素，而不是單純的雌激素或者雄激素水平的改變。Taiym S等[11]以17例未接受過性激素替代治療的絕經后女性干燥綜合征患者為實驗組,與19名性別、年齡及種族均相匹配的健康對照組相比較,分別收集其血清樣本，進行性激素測定。結果發現,實驗組有較高的催乳素/孕激素比值以及雌激素/孕酮比值。而觀察組與對照組之間的雌激素和孕酮水平沒有顯著差異。該研究表明了性激素水平的異常，尤其是性激素的相對比例失衡在干燥綜合征的發病機制中起著十分重要的作用。

4　干燥綜合征的中醫治療

對于干燥綜合征的病因病機及辨證論治，中醫各家均有不同見解。1)以燥毒為基本病機論治:朱良春認為干燥綜合征的病機主要為“燥甚化毒”。證屬肺胃津傷者，治以清養肺胃,生津潤燥為主，方用一貫煎、清燥救肺湯加減；脾胃陰傷者，治以益脾養胃,生津潤燥，以淡養脾陰為主，方用石斛、沙參、玄參、山藥、天花粉、黃精、蒲公英、玉蝴蝶、生何首烏、谷芽、麥芽、決明子、枸杞子等為主；肝腎陰虛內生者，治以滋補肝腎,清熱潤燥,兼以通絡止痛，藥以生地黃、墨旱蓮、女貞子、桑寄生、枸杞子、白芍、威靈仙、雞血藤等為主[12]。周翠英亦認為干燥綜合征之燥邪為邪毒范疇，病機總屬燥毒侵犯，當治以解毒清燥為主，兼以滋陰潤燥、活血化瘀，清燥潤燥當以甘寒涼潤之品為主，藥用金銀花、蒲公英、白花蛇舌草、生甘草、生地黃、玄參、沙參、石斛、玉竹為主[13]。2)分臟腑論治:路志正認為干燥綜合征病因病機主要在于外感燥邪、過食辛燥之品或稟賦不足，肝腎陰虛所致。治療上，肺脾陰虛，陰津虧損者，治法為清熱養陰、生津潤燥。方以麥門冬湯、沙參麥冬湯、竹葉石膏湯等甘寒滋潤之品加減；證屬心肝血虛，筋脈失榮者，治法為滋陰通絡，益氣養血，遣方用藥以四物湯、補肝湯、四逆散等加減；屬肝腎不足，痰瘀痹阻者，治法總以滋補肝腎、祛瘀化痰潤燥為主，方以一貫煎、桃紅四物湯、杞菊地黃丸化裁[14]。3)以養陰補氣，活血化瘀立論治療:金實認為，本病病因在于肺腎虧虛、稟賦不足，兼以七情內傷、后天失調，病位在于肺胃肝腎，以肺為主，病機主要為陰虛氣郁滯絡，病久必至血瘀。肺陰虛內燥者，治以益氣養陰清熱、宣肺布津，方用自擬之增液布津湯加減，藥以天麥冬、沙參、石斛、石膏、烏梅、白芍、連翹、黃芩、金銀花等為主；氣郁絡滯者，治以宣肺通絡布津，方用紫菀、桔梗以宣肺布津，赤芍、牡丹皮、桃仁以通絡化滯[15]。

針灸方面，徐大可等[16]取干燥綜合征患者雙側肺俞、脾俞、肝俞、腎俞為針刺點，并以口服白芍總苷為對照組，發現針刺組治療有效率為93．3%，高于對照組的53．3%，差異有統計學意義。劉維等[17]以清燥解毒通絡為基本針灸選穴原則，取曲澤、血海、太沖瀉法，三陰交、太溪補法，燥毒盛者以少澤穴點刺放血，腮腺腫大者加翳風、頰車瀉法，眼干加睛明、四白雀啄法，口干加廉泉、外金津玉液瀉法，結果表明運用針刺法癥狀改善更明顯。

5　中醫藥療法對干燥綜合征患者性激素水平的調節作用

中醫藥療法不僅能改善干燥綜合征患者的癥狀，而且能夠調節其紊亂的性激素水平。王新昌等[18]對干燥綜合征患者以益氣養陰祛瘀中藥口服:麥冬、生地黃、太子參、黃芪、丹參、水牛角片；對照組口服羥氯喹0．1 g，2次/d，共服藥2個月。結果治療組雌二醇、睪酮水平明顯高于對照組，促黃體生成素明顯低于對照組(P<0．01),提示治療組療效優于對照組。治療組治療前后雌二醇、促黃體生成素及睪酮水平均存在差異(P<0．01)。白樺等[19]對治療組患者采取電針針刺腎俞、合谷、太溪、百會、廉泉、血海、三陰交。對照組口服羥氯奎、匹魯卡品、轉移因子口服液及維生素B1、維生素B2、維生素C。2組均治療8周,結果治療組雌二醇、睪酮明顯高于對照組，促黃體生成素明顯低于對照組，提示治療組療效明顯高于對照組。治療組治療前后3種性激素變化均有統計學意義，癥狀也隨性激素水平的變化而緩解。而對照組僅促黃體生成素有變化。研究表明:電針較西藥能更好的改善干燥綜合征癥狀，改善患者性激素水平。

6　小結

干燥綜合征的病因病機目前仍不十分清楚，就目前的研究結果來看，性激素水平的紊亂是更年期女性發病的重要因素，主要為雌激素水平的異常(下降或升高)以及雄激素水平的降低或性激素雌雄比例失衡所致。目前針對本病依然沒有較好的治療手段,而中醫藥對于干燥綜合征的治療存在優勢，能夠比較明顯的改善干燥綜合征的各種以干燥為主的癥狀，且能夠通過改善患者紊亂的性激素水平而發揮作用。今后應進一步收集整理干燥綜合征的中醫藥療法，使之規范化、程序化，并對其作用機理加以研究，對于干燥綜合征的治療方法的進展將大有裨益。

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Relationship between sjogren syndrome and menopause hormone level and its TCM therapy

ZHANG Rui,JIN Guilan*,GAN Ke

(Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210023,China)

The close relatedness between pathogeny of sjogren syndrome and sex hormone level of menopausal female are mainly reflected in the abnormal level of estrogen (especially decreased),the reduction of androgen or the imbalance between estrogen and androgen.That is because estrogen can inhibit the formation of lymphocytes,and up-regulate the expression of aquaporin-3 (AQP3) in conjunctival goblet cells,epithelial cells and glandular cells.The active androgen,such as dihydrotestosterone (DHT),can prevent the apoptosis of glandular epithelium.In traditional Chinese medicine,the main treatment of SS is nourishing yin,removing toxicity and blood stasis with acupuncture and medicine.This treatment can uniquely regulate the disorder of sex hormone levels of patients with SS.

sjogren's syndrome;sex hormone;menopause;TCM therapy

10.13463/j.cnki.cczyy.2016.04.030

國家自然科學基金“雷公藤紅素抑制強直性脊柱炎易感基因HLA-B27表達的作用機制研究”(81403240)。

張瑞(1991-)，男，碩士研究生，主要從事中醫內科老年病臨床研究。

金桂蘭，女，教授，碩士研究生導師，電話-13951653006，電子信箱-fox3lan@vip.sina.com

R254.4

A

2095-6258(2016)04-0744-04

(本欄責任編輯：張海洋2015-11-02)