多中心藥物臨床試驗(yàn)中牽頭單位的職責(zé)

柳正植，崔英子，齊彩繽，劉　柳，楊海淼

(長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，長(zhǎng)春 130021)

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多中心藥物臨床試驗(yàn)中牽頭單位的職責(zé)

柳正植，崔英子，齊彩繽，劉柳，楊海淼*

(長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，長(zhǎng)春 130021)

在我國(guó)開(kāi)展的多中心臨床試驗(yàn)中要求必須有牽頭單位牽頭開(kāi)展臨床試驗(yàn)，可見(jiàn)牽頭單位在臨床試驗(yàn)中扮演著非常重要的地位，但“牽頭單位”這一概念的形成卻在國(guó)家出臺(tái)的相關(guān)法規(guī)中無(wú)從查詢(xún)，這就導(dǎo)致?tīng)款^單位的職責(zé)模糊不清，在實(shí)際實(shí)施過(guò)程中無(wú)法落實(shí)具體責(zé)任。研究認(rèn)為，牽頭單位作為臨床試驗(yàn)的總負(fù)責(zé)單位，應(yīng)全面掌握并監(jiān)督臨床試驗(yàn)的開(kāi)展及試驗(yàn)的全部過(guò)程。而牽頭單位中每個(gè)主體，即主要研究者、倫理委員會(huì)和機(jī)構(gòu)辦公室應(yīng)認(rèn)真履行好自己在各個(gè)環(huán)節(jié)中的職責(zé)。

中藥新藥；多中心藥物臨床試驗(yàn)；牽頭單位；職責(zé)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究在高速發(fā)展過(guò)程中發(fā)現(xiàn)單中心研究的局限性和多中心研究的高效性及科學(xué)性[1],使得多中心臨床試驗(yàn)越來(lái)越受到重視。中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部頒發(fā)的《新藥審批辦法》(衛(wèi)藥字(85)第43號(hào),1985)第4章第11條規(guī)定“每一種新藥的臨床研究醫(yī)院不得少于三個(gè)。”這就明確了我國(guó)的新藥臨床試驗(yàn)必須是多中心臨床試驗(yàn)。而在《藥品臨床研究的若干規(guī)定》中規(guī)定進(jìn)行藥品臨床研究，須由申辦者在國(guó)家藥品臨床研究基地中選擇臨床研究單位(負(fù)責(zé)單位和協(xié)作單位)，這也就規(guī)定我國(guó)開(kāi)展多中心臨床試驗(yàn)要求必須有臨床試驗(yàn)的牽頭單位牽頭開(kāi)展臨床試驗(yàn)。“牽頭單位”為我國(guó)特有的一種臨床試驗(yàn)管理模式，而此概念的形成卻在各項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)法規(guī)中無(wú)從查找[2-3]。

筆者通過(guò)翻閱相關(guān)文獻(xiàn)，共找到2種描述，一為“牽頭單位是指在多中心臨床試驗(yàn)中臨床試驗(yàn)的總負(fù)責(zé)單位，在我國(guó)俗稱(chēng)為牽頭單位或組長(zhǎng)單位”；二為“主要研究者所在的單位在我國(guó)俗稱(chēng)牽頭單位或組長(zhǎng)單位”[4]。筆者認(rèn)為,牽頭單位應(yīng)由3部分組成，即主要研究者(PI)、倫理委員會(huì)及機(jī)構(gòu)辦公室。其概念應(yīng)進(jìn)一步解釋為：牽頭單位是在一項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)中，由主要研究者、倫理委員會(huì)及機(jī)構(gòu)辦公室共同牽頭的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。現(xiàn)探討如下。

1　主要研究者

主要研究者(Principal lnvestigator,PI)，即藥物臨床試驗(yàn)的主要負(fù)責(zé)人，牽頭單位的主要研究者作為臨床試驗(yàn)的總負(fù)責(zé)人，從臨床試驗(yàn)初期的策劃和倫理申請(qǐng)，到試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中的質(zhì)量監(jiān)督，以及試驗(yàn)結(jié)束后對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)以及到最后新藥審評(píng)等每個(gè)環(huán)節(jié)中均起到至關(guān)重要的作用。

試驗(yàn)策劃階段需要凝練研究問(wèn)題或開(kāi)展預(yù)實(shí)驗(yàn)，關(guān)系到研究的成敗，因此與研究者和研究團(tuán)隊(duì)的學(xué)術(shù)水平密切相關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)及協(xié)作單位的選擇是大樣本多中心臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程質(zhì)量控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，此過(guò)程中牽頭單位的主要研究者與申辦方必須對(duì)協(xié)作單位的選擇進(jìn)行嚴(yán)格把關(guān)，必須考慮到受試者來(lái)源、地區(qū)性甚至種族差異，有關(guān)的臨床流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，所需協(xié)作單位的數(shù)量，協(xié)作單位的入選條件，協(xié)作單位對(duì)課題研究的重視程度等[1]。

我國(guó)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[2]中規(guī)定試驗(yàn)方案由研究者與申辦者共同討論認(rèn)定，倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后執(zhí)行。而在實(shí)際執(zhí)行過(guò)程中，方案討論會(huì)上各中心研究者雖積極提出修改意見(jiàn)，但往往交到倫理委員會(huì)的方案內(nèi)容并未充分采納各中心研究者的意見(jiàn)，嚴(yán)重影響了試驗(yàn)方案的質(zhì)量。而作為牽頭單位的主要研究者應(yīng)充分采納各中心主要研究者的合理建議，保障臨床試驗(yàn)方案的先進(jìn)性、合理性與可行性。

試驗(yàn)實(shí)施階段中試驗(yàn)過(guò)程質(zhì)量的監(jiān)督是臨床試驗(yàn)?zāi)芊癯晒Φ年P(guān)鍵 。在《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[3]中第11章第64條規(guī)定“藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)對(duì)研究者與申辦者在實(shí)施試驗(yàn)中各自的任務(wù)與執(zhí)行狀況進(jìn)行視察。參加臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和實(shí)驗(yàn)室的有關(guān)資料及文件(包括病歷)均應(yīng)接受藥品監(jiān)督管理部門(mén)的視察。”而并未明確規(guī)定各部門(mén)應(yīng)在試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中如何有效監(jiān)管試驗(yàn)質(zhì)量,但是在多中心試驗(yàn)中，由于對(duì)法規(guī)的理解不同，對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制要素的掌握尺度不一，使得各中心臨床試驗(yàn)的質(zhì)量難以保持一致。這不僅需要牽頭單位的主要研究者需要時(shí)刻監(jiān)督臨床試驗(yàn)的進(jìn)展情況，機(jī)構(gòu)辦公室也應(yīng)起到各中心機(jī)構(gòu)辦公室之間的溝通橋梁作用，保障臨床試驗(yàn)的順利進(jìn)行[4]。

2　倫理委員會(huì)

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(簡(jiǎn)稱(chēng)CFDA)于2010年頒布的《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》(簡(jiǎn)稱(chēng)《指導(dǎo)原則》)對(duì)于多中心臨床試驗(yàn)倫理審查的規(guī)定是“多中心臨床試驗(yàn)的倫理審查應(yīng)以審查的一致性與及時(shí)性為基本原則”“多中心臨床試驗(yàn)可建立協(xié)作審查的工作程序”。《指導(dǎo)原則》雖然規(guī)定了協(xié)作審查的模式，但是并沒(méi)有明確規(guī)定如何保障牽頭單位的倫理審查質(zhì)量，也缺乏相應(yīng)的機(jī)制劃分牽頭單位與參加單位倫理審查職責(zé)。在我國(guó)多中心倫理審查所面臨的問(wèn)題很多[5-7]，牽頭單位與各參加單位之間并沒(méi)有達(dá)成相應(yīng)的協(xié)議和工作程序來(lái)明確初始審查與跟蹤審查在牽頭單位與參加單位倫理委員會(huì)之間的職責(zé)劃分，因而不能確保對(duì)各中心開(kāi)展的試驗(yàn)項(xiàng)目的系統(tǒng)全面的初始審查以及全過(guò)程的跟蹤審查。

目前對(duì)試驗(yàn)的倫理審查中,比較薄弱的環(huán)節(jié)是跟蹤審查和不良事件審查[8]。跟蹤審查的缺失或不完善將使倫理委員會(huì)無(wú)法清楚地了解知情同意和受試者保護(hù)方面的真實(shí)情況，無(wú)法或不能及時(shí)得到研究項(xiàng)目的進(jìn)展或調(diào)整信息，使得倫理委員會(huì)對(duì)研究項(xiàng)目的倫理監(jiān)管難以真正實(shí)現(xiàn)。這就需要牽頭單位倫理委員會(huì)在保證及時(shí)跟蹤審核的同時(shí)應(yīng)起到監(jiān)督并督促各分中心倫理委員會(huì)的職責(zé)。

3　臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室

機(jī)構(gòu)辦公室的主要職能可概括為組織對(duì)人員的培訓(xùn)、資料及藥物的管理、臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制、嚴(yán)重不良事件的處理及與各相關(guān)單位之間的溝通與協(xié)調(diào)[9]。而作為牽頭單位的機(jī)構(gòu)辦公室應(yīng)積極動(dòng)態(tài)的掌握各分中心臨床試驗(yàn)的進(jìn)展情況，并督促各中心的試驗(yàn)進(jìn)度，且積極配合申辦方或CRO公司對(duì)項(xiàng)目的監(jiān)查及稽查工作，積極配合CFDA對(duì)試驗(yàn)項(xiàng)目的核查工作，還應(yīng)起到各分中心之間、機(jī)構(gòu)與申辦方及CRO之間、機(jī)構(gòu)與國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局之間的橋梁作用，為更加規(guī)范、順利的開(kāi)展臨床試驗(yàn)給予各中心提供更多的幫助。

4　總結(jié)

牽頭單位作為臨床試驗(yàn)的總負(fù)責(zé)單位，應(yīng)全面掌握并監(jiān)督臨床試驗(yàn)的開(kāi)展及試驗(yàn)的全部過(guò)程。而牽頭單位中每個(gè)主體，即主要研究者、倫理委員會(huì)和機(jī)構(gòu)辦公室應(yīng)認(rèn)真履行好自己在各個(gè)環(huán)節(jié)中的職責(zé)[10]。

隨著《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》(2015年第117號(hào))的發(fā)布，CFDA出臺(tái)了若干法規(guī)文件，但沒(méi)有關(guān)于牽頭單位職責(zé)定義的法規(guī)文件，筆者希望有關(guān)部門(mén)出臺(tái)相應(yīng)法規(guī)明確牽頭單位與協(xié)作單位的責(zé)任劃分，以便能更規(guī)范的與協(xié)作單位共同完成臨床試驗(yàn)，提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，為保障更多受試者的權(quán)益起到積極的作用。

[1]戴國(guó)華,張伯禮,郭治昕,等.大樣本多中心臨床試驗(yàn)協(xié)作單位的選擇[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2006,11(6):717-720.

[2]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于征求《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》修訂稿意見(jiàn)的通知[EB/OL].[2015-02-06].http//www.sda.gov.cn/WS01/CL0778/113991.html.

[3]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范[EB/OL][2016-05-09].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0053/24473.html.

[4]高晨燕,丁德云,王紀(jì)佐,等.多中心臨床試驗(yàn)(一)——組織與方案[J].中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì),1998,15(6):58-61.

[5]王嵐,王學(xué)義,史少霞.丙戊酸鈉對(duì)慢性酒中毒模型大鼠學(xué)習(xí)記憶損害的影響[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2010,36(5):257-260.

[6]MORGADO-BERNAL I.Learning and memory consolidation:linking molecular and behavioral data[J].Neuroscience,2011(176):12-19.

[7]BOURCIER S,MONGARDON N,DAVIAUD F,et al.Disulfiram ethanol reaction mimicking anaphylactic,cardiogenic,and septic shock[J].The American Journal of Emergency Medicine,2013,31(1):270.e1-270.e3.

[8]汪秀琴,羅曉瓊.多中心臨床試驗(yàn)的中心倫理審查[J].中國(guó)新藥雜志,2013,22(21):2516-2518,2528.

[9]柳梅,寇瑩瑩,李玫,等.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室管理職能[J].臨床合理用藥雜志,2014,7(35):181-182.

[10]中國(guó)藥理學(xué)會(huì)藥物臨床試驗(yàn)專(zhuān)業(yè)委員會(huì).藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)服務(wù)合同專(zhuān)家共識(shí)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2015,20(4):361-365.

Leading unit duty of multicentre clinical drug trial

LIU Zhengzhi,CUI Yingzi,QI Caibin,LIU Liu,YANG Haimiao*

(The Affiliated Hospital to Changchun University of Chinese Medicinel,Changchun 130021,China)

In our country to carry out multicenter clinical trial requirements must have led units,led to conduct clinical trials,visible led unit plays a very important position in clinical trials,but “focal” the formation of this concept is in search for the relevant laws and regulations issued by the state,resulting in the responsibility of the lead unit fuzzy,in the process of actual implementation cannot implement the specific responsibility.Studies suggest that led units as a clinical trial is responsible for the total units,should be a comprehensive grasp and supervise the development of clinical trials and the all process of the test.The main body,and led by each unit of the main researchers,the ethics committee and agency office should earnestly perform their responsibilities in each link.

new Chinese medicine;multicenter drug clinical trial;leading unit;duty

10.13463/j.cnki.cczyy.2016.04.068

國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”中藥新藥臨床評(píng)價(jià)研究技術(shù)平臺(tái)建設(shè)(2012JX09303017-002)；吉林省中醫(yī)藥重點(diǎn)研究室“中醫(yī)藥臨床評(píng)價(jià)重點(diǎn)研究室”項(xiàng)目(2012)。

柳正植(1985-)，男，碩士，醫(yī)師，主要從事藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量相關(guān)研究。

楊海淼，女，碩士，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，電話(huà)-(0431)86177876，電子信箱-gcp7876@163.com

R288

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2095-6258(2016)04-0844-03

(本欄責(zé)任編輯：張海洋2015-03-01)