芳香開竅藥調控血腦屏障機制研究及腦病治療

劉　超，劉敬霞，劉抒雯，甘佳樂

(1.寧夏醫科大學，銀川 750004；2.寧夏醫科大學附屬回醫中醫醫院，寧夏 吳忠 751100)

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芳香開竅藥調控血腦屏障機制研究及腦病治療

劉超1，劉敬霞2*，劉抒雯1，甘佳樂1

(1.寧夏醫科大學，銀川 750004；2.寧夏醫科大學附屬回醫中醫醫院，寧夏 吳忠 751100)

芳香開竅藥具有辛香走竄之性、以開竅醒神為主要作用，是治療閉證神昏的藥物，臨床常用于治療腦部疾病。其大多具有良性雙向調節作用，既有增加血腦屏障通透性的作用，有利于相關藥物透過血腦屏障，又有降低血腦屏障通透性，起到保護血腦屏障結構的作用。

芳香開竅藥；血腦屏障；機制研究；腦病治療

血腦屏障(blood brain barrier,BBB)是一個擴散屏障，由腦的微血管系統即內皮細胞、基底膜、星形膠質細胞終足和周細胞等組成，它只允許水和脂溶性的小分子憑借濃度梯度自由擴散，對維持中樞神經系統內環境的穩態起著重要的作用[1-2]。BBB是一個雙刃劍，它既可以發揮屏障功能使腦組織少受甚至不受循環血液中有害物質的損害，又可在腦缺血再灌注時大量開放，大腦因受到有害物質的侵襲而損傷[3]。

1　芳香開竅藥對BBB通透性的影響

1．1芳香開竅藥增加BBB的通透性

1．1．1冰片張瑞濤等[4]給豚鼠滴鼻給藥后靜脈注射伊文思藍(Evans Blue,EB)，取鼻黏膜和腦組織，發現冰片組鼻黏膜和腦組織中EB含量更高，冰片滴鼻可明顯增加豚鼠鼻黏膜和腦血管的通透性。

1．1．2麝香陳文凱等[5]經大鼠尾靜脈注射麝香酮，結果發現麝香酮可透過正常大鼠的BBB迅速進入腦組織內。倪彩霞等[6]研究表明，麝香全藥與麝香石油醚提取部位能極顯著性地升高正常小鼠腦組織中EB含量，說明麝香對小鼠生理狀態下的BBB具有一定的開放效應。

1．1．3蘇合香劉萍等[7]觀察中藥蘇合香對聯用藥舒必利口服給藥后對血中與腦內舒必利濃度的影響，舒必利與蘇合香合用組的與單用舒必利組相比，舒必利腦濃度上升39%；說明蘇合香能夠增加BBB的通透性，促進舒必利透過BBB。

1．1．4石菖蒲石菖蒲在人體正常生理條件下，聯合冰片還可以影響大鼠BBB的超微結構，使內皮細胞之間的緊密連接松弛，增加BBB的通透性，具有醒腦開竅的藥理作用[8]。

1．1．5安息香安息香能夠迅速進入血液,并能通過BBB進入大腦[9]。倪彩霞等[6]通過實驗認為，安息香全藥組能顯著提高正常小鼠腦內EB含量(P<0．01) ，而對腦缺血再灌注損傷小鼠，安息香則有降低腦內EB含量的趨勢，說明安息香不僅能夠提高正常小鼠BBB的通透性、還能降低病理狀態下BBB的通透性、保護腦組織。

1．2芳香開竅藥降低BBB的通透性劉亞敏等[10]發現冰片可以顯著降低局灶性缺血再灌注大鼠腦內的伊文思藍(EB)含量。唐永鑫等[11]通過實驗研究發現蘇合香可以延長腦缺血缺氧小鼠的存活時間，降低腦缺血大鼠模型腦含水量和毛細血管通透性，并能顯著改善腦組織形態結構的改變。

2　芳香開竅藥調節BBB通透性的機制

2．1芳香開竅藥開放BBB的機制

2．1．1神經遞質及其受體冰片可以通過影響5-羥色胺(5-HT)等神經遞質而調節BBB通透性。奚卉[12]實驗研究發現冰片能通過升高大鼠下丘腦5-HT的含量介導BBB的開放。石菖蒲能夠增加小鼠大腦的5-HT的含量，提示其醒腦開竅的作用機制可能是上調5-HT的含量以增加微血管上5-HT受體的應答，暫時性增加BBB的通透能力[13]。

2．1．2抑制P-糖蛋白研究表明，冰片、蘇合香、安息香和石菖蒲均可通過影響P-gp的功能來調節BBB通透性[14]。楊洋等[15]發現蘇合香、安息香和石菖蒲可明顯降低細胞培養液中P-gp底物Rho-123的質量濃度，促進Caco-2細胞對Rho-123的攝取，對P-gp外排功能具有明顯的抑制作用，從而提高BBB通透性。陳艷明等[16]制備含冰片的家兔血清，以維拉帕米作為陽性對照藥，用MTT法觀察發現在MD-CK(犬腎)和Hela(人子宮癌)細胞系上，冰片均能明顯地增強長春新堿所致的細胞毒性，作用與維拉帕米相似，從而說明了冰片對P-糖蛋白的表達有明顯的抑制作用。呂旭瀟等[17]認為冰片促進BBB生理性開放是因為冰片進入BBB后與P-糖蛋白親和力大，結果冰片被泵出細胞外，這樣就使與P-糖蛋白親和力小的血管活性物質5-HT在細胞內蓄積，從而促進BBB開放。LAN K等[18]認為冰片能對P- gp產生抑制作用。蘇合香的海馬區域開放效應與抑制P-糖蛋白(P-gp)功能有關[19]。石菖蒲可以增加BBB的通透性，其機制可能與Hela細胞膜上P-糖蛋白受到抑制有關[20]。

2．1．3改變BBB的超微結構石菖蒲可以使大鼠腦毛細血管內皮細胞之間的緊密連接松弛，提高BBB的通透性[21]。

2．2芳香開竅藥降低BBB通透性的機制

2．2．1調節一氧化氮水平NO可調節微血管的通透性，是影響BBB通透性的一個物質因素[22]。趙保勝[23]通過實驗研究發現大鼠服用冰片后可能通過降低一氧化氮合成酶的表達而降低BBB的通透性。

2．2．2抗炎[24]倪彩霞等[25]發現冰片可降低缺血側腦組織中VEGF含量，麝香則有降VEGF與基質金屬蛋白酶MMP-9含量的趨勢。研究[26]表明，MMP-9的表達僅與炎癥細胞相關。徐秋英等[27]研究發現人工麝香可能通過抑制缺血再灌注后大鼠腦組織MMP-9的表達，降低腦組織BBB基底膜細胞外基質的降解和BBB的通透性，減輕腦缺血后腦水腫。麝香配伍冰片可減輕缺血再灌注后BBB超微結構損傷，抑制腦組織AQP-4mRNA和蛋白的表達而起到腦保護作用[28]。2．2．3抗自由基損傷冰片注射液能通過降低MCAO模型大鼠腦組丙二醛(MDA)含量、提高超氧化物歧化酶(SOD)及乳酸脫氫酶(LDH)活力，表現出對實驗性腦缺血的保護作用[29]。麝香酮可明顯增加完全缺血再灌流大鼠腦組織SOD含量，降低MDA含量，降低缺血、缺氧造成的組織興奮性氨基酸(EAA)含量，抑制EAA所導致的興奮性神經毒性[30]。

3　芳香開竅藥在腦及神經系統方面的應用

3．1腦瘤賈鈺銘等[31]發現，給大白鼠灌服10%冰片石蠟油液及腹腔注射 DDP后，其腦組織勻漿中DDP的濃度明顯高于未用冰片組，提示冰片具有促進DDP進入腦組織的作用，為臨床利用冰片作為誘導劑輔助抗癌藥物治療腫瘤提供了新方法。

3．2腦水腫冰片對腦及血腦屏障有一定的保護作用，其促BBB開放不會引起腦的病理性損害，并且抑制細胞間黏附因子-1(ICAM-1)的表達，影響P-糖蛋白與5-羥色胺的含量，減少缺血性腦水腫、腦炎性腦水腫及外傷性腦水腫[32]。張國華等[33]通過臨床資料發現麝香注射液有助于控制和減輕腦出血后腦水腫，可提高臨床療效。

3．3癲癇楊立彬等[34]實驗研究發現石菖蒲的有效成分細辛醚類具有抗癲癇作用：α-細辛醚可能通過降低海馬神經元內谷氨酸的親離子型受體(NMDAR1)的表達水平，使細胞表面NMDAR1密度降低，和(或)NMDAR1的活性受到抑制，繼而降低動物大腦皮層的興奮性，提高動作電位閾值，減少癲癇的發作，同時抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體引起的神經毒性引發的癲癇病程發生、發展。龔磊等[35]通過實驗對腦組織中IGF-1和S100B 含量的測定和水迷宮實驗的觀察，得出石菖蒲揮發油對癇性發作后大鼠腦組織具有神經元保護作用，為臨床治療癲癇提供了新證。

4　結語

芳香開竅藥既具有增加BBB通透性的作用，有利于相關藥物透過BBB，又具有降低BBB的通透性，起到保護BBB結構的作用。

雖然芳香開竅藥在調控BBB方面已有大量研究報道，但仍存在以下問題：1)大多都是單一研究芳香開竅藥對BBB的開放或關閉作用，對芳香開竅藥和組方動態雙向調控BBB的研究較少；2)大量報道僅對藥物傳統功效驗證的藥理研究，局限于藥物有效部位或成分的作用機制，而對物質基礎、整體藥性結合研究較少；3)藥物之間的研究不平衡，麝香、石菖蒲、冰片研究范圍廣，資料豐富，而蘇合香、安息香的資料則較少，更是缺乏本類藥物的分類對比研究，不利于對該類藥物的全面認識；4)傳統記載芳香開竅藥不可久服，少數有毒，但大部分藥物在規定劑量內短時間應用可視為無毒，然而究其安全性評價中所涉及的急性毒性和靶器官毒性試驗報道少見。

總之，筆者認為，從芳香開竅藥的傳統功效中進行合理挖掘，運用現代藥理學方法進行科學認知，以藥理活性為導向鎖定藥效物質基礎，科學地進行有關芳香開竅藥的創新藥物篩選、評價和研發，會更有助于芳香開竅藥調控BBB機制研究及臨床用藥。

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Aromatic resuscitation drug control blood brain barrier mechanism research and treatment of encephalopathy

LIU Chao1,LIU Jingxia2*,LIU Shuwen1,GAN Jiale1

(1.Ningxia Medical University,Yinchuan 750004,China;2.Hui Medical Hospital of TCM Affiliated to Ningxia Medical University,Wuzhong 751100,Ningxia Province,China)

Aromatic resuscitation drug has the characteristic of spice walking and main effect of stasis resuscitation,the drug treats disease of close the card god faint,which is usually used to treat brain disease in clinic.Aromatic resuscitation drugs does not only increase the permeability of the blood brain barrier,beneficial for the drugs through the blood brain barrier,but also reduce the blood brain barrier permeability,in order to protect the blood brain barrier structure.

aromatic resuscitation drug;blood brain barrier;mechanism research;treatment of encephalopathy

10.13463/j.cnki.cczyy.2016.04.078

國家“十二五”科技支撐項目(20022402)。

劉超(1991-)，男，碩士研究生，主要從事中醫藥防治老年病研究。

劉敬霞，電話-13519216687，電子信箱-ljx199566@163.com

R289.1

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2095-6258(2016)04-0874-04

2015-11-03)