單絨毛膜性雙胎選擇性宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的研究進(jìn)展

王小蘭,張　寧，吳寶萍,張?jiān)弃Q 綜述，李廣太 審校

(煤炭總醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100028)

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單絨毛膜性雙胎選擇性宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的研究進(jìn)展

王小蘭,張寧，吳寶萍,張?jiān)弃Q 綜述，李廣太 審校

(煤炭總醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100028)

單絨毛膜；雙胎選擇性宮內(nèi)生長(zhǎng)受限；發(fā)病機(jī)制

隨著輔助生殖技術(shù)的不斷普及應(yīng)用，近年來雙胎妊娠的發(fā)生率不斷提高，其中30%為單卵雙胎。在單卵雙胎中，如果受精卵在受精72 h后發(fā)生卵裂，就會(huì)形成單絨毛膜性雙胎[1]。單絨毛膜性雙胎在所有妊娠中的發(fā)病率為1/400，其特點(diǎn)是兩個(gè)胎兒共用一個(gè)胎盤，屬于高危妊娠，易發(fā)生嚴(yán)重的母嬰并發(fā)癥，胎兒丟失率及圍產(chǎn)期病死率較高[2]。既往人們對(duì)單絨毛膜性雙胎并發(fā)癥的研究主要集中在雙胎輸血綜合征上，但近年來人們逐步把研究的焦點(diǎn)轉(zhuǎn)移到雙胎選擇性宮內(nèi)生長(zhǎng)受限(selective intrauterine growth restriction，sIUGR)上[3]。據(jù)報(bào)道，sIUGR的發(fā)病率在單絨毛膜性雙胎妊娠中占到25%，高于雙胎輸血綜合征的發(fā)病率[4]。本文參考了國(guó)內(nèi)外最新研究資料，從發(fā)病機(jī)制、診斷、鑒別診斷、分型及預(yù)后和治療等方面對(duì)此病進(jìn)行了詳細(xì)介紹。

1　發(fā)病機(jī)制

1.1胎盤份額不均等胎盤、臍帶是連接胎兒與母體的樞紐，是胎兒獲取營(yíng)養(yǎng)的主要途徑。單絨毛膜性雙胎兩個(gè)胎兒共用一個(gè)胎盤，如果胎盤份額分配不均等即大胎胎盤份額比小胎胎盤份額大于或等于1.5[5]，必然會(huì)導(dǎo)致兩個(gè)胎兒血供、營(yíng)養(yǎng)的差異，最終使兩胎兒生長(zhǎng)發(fā)育不一致，是造成sIUGR的最主要的原因，而且胎盤份額相差越大，兩胎兒體質(zhì)量之間差異也越大[6]。另外雙胎臍帶胎盤附著不一致即雙胎之一臍帶正常附著胎盤，而另一胎臍帶帆狀附著或邊緣附著，也是造成sIUGR的另一重要原因。雙胎臍帶胎盤附著不一致往往預(yù)示著胎盤結(jié)構(gòu)存在差異，是胎盤份額不均等的間接表現(xiàn)[7]。發(fā)生雙胎臍帶胎盤附著不一致的原因可能為在胚胎發(fā)育過程中，小胎所屬胎盤附著的子宮血供不足，致使葉狀絨毛膜偏心生長(zhǎng)，限制了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)，最終使臍帶帆狀附著或邊緣附著[8]。何淑瓊等[9]研究發(fā)現(xiàn)sIUGR臍帶帆狀附著胎兒死亡的患者所占比例較中央附著者明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。

1.2胎盤血管吻合sIUGR的胎盤常存在一條以上的吻合血管，可分為動(dòng)-動(dòng)脈吻合支、靜-靜脈吻合支及絨毛小葉深部毛細(xì)血管水平的動(dòng)-靜脈吻合支[10]。胎盤間的血管吻合一方面對(duì)灌注不良小胎胎盤起到保護(hù)和補(bǔ)償作用，使得兩胎兒出生體質(zhì)量差異度比胎盤份額不均程度小，即出生體質(zhì)量比胎盤份額小于1。另一方面，當(dāng)小胎兒發(fā)生宮內(nèi)死亡或發(fā)生持續(xù)的心率減慢時(shí)，可能引起急性胎兒間血液輸注，造成大胎兒發(fā)生宮內(nèi)死亡或腦損傷，新生兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥和心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[11]。胎盤吻合血管的類型不同，兩胎兒間的血流動(dòng)力學(xué)也不盡相同，最終使得sIUGR自然病程及轉(zhuǎn)歸呈現(xiàn)多樣性。

1.3分子生物學(xué)水平的研究目前更多學(xué)者致力于在分子生物學(xué)水平對(duì)sIUGR的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究。Shi等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在sIUGR小胎兒胎盤中，PHLDA2蛋白質(zhì)水平和mRNA水平都顯著增加，表明上調(diào)PHLDA2在胎盤中的表達(dá)可能與sIUGR的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。Chang等[13]發(fā)現(xiàn)，LC3-Ⅱ在sIUGR小胎胎盤中明顯升高，表明sIUGR的發(fā)病可能與小胎胎盤自嗜性異常增加有關(guān)。此外還可能與IGF-2基因的表達(dá)降低[14]，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)下降[8]及N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)的表達(dá)升高有關(guān)[15]。

2　診斷及分型

sIUGR一般在孕20周時(shí)即可診斷，所屬類型也可同時(shí)確定，且其類型一經(jīng)確定，很少發(fā)生改變。目前sIUGR的診斷主要依據(jù)B超做出。sIUGR的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)B超提示為單絨毛膜性雙胎。(2)雙胎中一胎估重小于同孕周的第10百分位數(shù)，另一胎兒估重大于同孕周的第10百分位數(shù)；或兩胎兒體質(zhì)量相差25%以上，即(大胎兒估計(jì)體質(zhì)量-小胎兒估計(jì)體質(zhì)量)/大胎兒估計(jì)體質(zhì)量×100%>25%；(3)一胎羊水量正常，另一胎羊水量異常，包括羊水過少(最大羊水池深度小于2 cm)、羊水過多(最大羊水池深度大于8 cm)或無羊水(最大羊水池深度小于1 cm)[16]。根據(jù)臍動(dòng)脈血流多普勒波形可將sIUGR分為3型。Ⅰ型：生長(zhǎng)受限胎兒臍動(dòng)脈血流多普勒波形正常；Ⅱ型：生長(zhǎng)受限胎兒臍動(dòng)脈舒張末期血流持續(xù)性消失或返流；Ⅲ型：生長(zhǎng)受限胎兒臍動(dòng)脈舒張末期血流間斷性消失或返流[5]。

3　鑒別診斷

sIUGR主要與雙絨毛膜雙胎宮內(nèi)生長(zhǎng)受限和雙胎輸血綜合征相鑒別。

3.1雙絨毛膜雙胎宮內(nèi)生長(zhǎng)受限雙絨毛膜雙胎合并宮內(nèi)生長(zhǎng)受限和單絨毛膜性sIUGR的預(yù)后完全不同。Oldenburg等[17]觀察發(fā)現(xiàn)單絨毛膜雙胎的宮內(nèi)病死率明顯高于雙絨毛膜雙胎。單絨毛膜性是診斷sIUGR的前提。因此絨毛膜性的判斷對(duì)于雙胎妊娠的鑒定非常重要。在妊娠6～10周，可通過B超檢查宮腔孕囊數(shù)目進(jìn)行絨毛膜性判斷，如宮腔內(nèi)有2個(gè)孕囊，為雙絨毛膜雙胎，如僅見一個(gè)孕囊，則單絨毛膜雙胎的可能性大。到了妊娠11～13周，則可通過B超觀察胎盤與胎膜的交界點(diǎn)來進(jìn)行絨毛膜性判斷，如呈“雙胎峰”為雙絨毛膜雙胎，如為“T”字征則為單絨毛膜性雙胎[18]。

3.2雙胎輸血綜合征(TTTS)TTTS和sIUGR都是單絨毛膜性雙胎特有的嚴(yán)重并發(fā)癥，都會(huì)出現(xiàn)兩胎兒體質(zhì)量的顯著差異，但其發(fā)病機(jī)制、臨床處理及預(yù)后完全不同。TTTS是由于兩胎兒間存在動(dòng)-靜脈吻合支，血液從動(dòng)脈向靜脈單向分流，使得供血胎兒血容量減少，羊水減少，生長(zhǎng)受限，甚至死亡，而受血胎兒血容量增多，體質(zhì)量增加，羊水過多[19]。TTTS和sIUGR診斷的鑒別要點(diǎn)在于：TTTS會(huì)出現(xiàn)羊水過多-羊水過少序列征，即兩胎兒羊水深度分別為大于8 cm和小于2 cm，胎兒膀胱大小差別很大或小胎兒膀胱未見[20]；而sIUGR胎兒出現(xiàn)羊水量異常時(shí)，多為一胎發(fā)生羊水過多或過少，另一胎羊水量正常，很少同時(shí)出現(xiàn)一胎羊水過多，一胎羊水過少[21]。

4　治療與預(yù)后

sIUGR易發(fā)生早產(chǎn)、胎死宮內(nèi)及圍產(chǎn)兒死亡，不良圍產(chǎn)結(jié)局發(fā)生率高[22]，但類型不同其治療方法及預(yù)后也不盡相同。

4.1Ⅰ型此型兩胎兒胎盤份額差異較小，胎盤間的血管吻合以動(dòng)-動(dòng)脈為主，且吻合支直徑較粗，大胎兒的血液在壓力差的推動(dòng)下可輸送給較小的胎兒，彌補(bǔ)及代償了由胎盤份額不足引起的生長(zhǎng)差異。此型多預(yù)后良好，圍產(chǎn)兒死亡和并發(fā)癥最少，兩胎兒存活且無嚴(yán)重后遺癥者達(dá)90%。治療多采用嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下期待治療，確診后每2周復(fù)查超聲，主要觀察兩胎兒體質(zhì)量差異的變化，及小胎兒臍動(dòng)脈血流多普勒波形是否正常，一般可期待至34～36周終止妊娠。

4.2Ⅱ型此型兩胎兒胎盤份額差異較大，胎盤間的血管吻合以動(dòng)-靜脈吻合為主。如果發(fā)生小胎兒胎死宮內(nèi)，由于胎盤間的動(dòng)-靜脈吻合僅允許單向血流，大胎兒的血液會(huì)流向已死亡的小胎兒，造成大胎兒急劇血容量減少、低血壓休克及組織低灌注，最終也會(huì)胎死宮內(nèi)。此型預(yù)后最差，大部分患者在孕30周前出現(xiàn)病情惡化，發(fā)生胎死宮內(nèi)的機(jī)會(huì)最高，新生兒病死率最高。此型常被認(rèn)為是預(yù)示圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的指標(biāo)。在確診后至少每周復(fù)查超聲，主要觀察小胎兒的臍動(dòng)脈血流多普勒波形，如正常則可繼續(xù)期待治療，一但出現(xiàn)臍動(dòng)脈舒張末期血流持續(xù)性消失或返流，提示胎兒宮內(nèi)可能發(fā)生危險(xiǎn)，要根據(jù)孕周和孕婦選擇進(jìn)行處理。對(duì)于孕周適于分娩的孕婦立即終止妊娠，而對(duì)于孕周過小者，則應(yīng)進(jìn)行宮內(nèi)治療。宮內(nèi)治療的目的是切斷兩個(gè)胎兒間的血液循環(huán)以保護(hù)大胎，以避免小胎死亡后因雙胎間急性輸血所致大胎兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)，常用的方法有臍帶阻斷術(shù)和胎兒鏡下激光凝固胎盤吻合血管術(shù)。宮內(nèi)治療方法首選臍帶阻斷術(shù)，在胎兒鏡下可行臍帶結(jié)扎、臍帶激光凝固或雙極電凝術(shù)，直接阻斷胎兒間的血流輸注，保全生長(zhǎng)正常的大胎兒，選擇性減去生長(zhǎng)受限的小胎兒。為了給小胎兒一個(gè)生存的機(jī)會(huì)，目前專家們還在積極嘗試行胎兒鏡下激光凝固胎盤吻合血管術(shù)，但此方法手術(shù)難度大，治療效果也有待進(jìn)一步驗(yàn)證。劉新秀等[23]對(duì)5例Ⅱ型sIUGR患者進(jìn)行了胎兒鏡下激光凝固胎盤吻合血管術(shù)，術(shù)后小胎兒均于2周內(nèi)死亡，但大胎兒生長(zhǎng)發(fā)育各項(xiàng)指標(biāo)、羊水量、大腦中動(dòng)脈收縮期峰值流速均在正常范圍。

4.3Ⅲ型此型胎盤間的血管吻合以動(dòng)-動(dòng)脈吻合為主，一方面它對(duì)小胎兒起保護(hù)作用，可以代償由于胎盤份額不足引起的生長(zhǎng)差異；另一方面，小胎兒哪怕出現(xiàn)十分短暫的心率過緩或低血壓，都會(huì)引起大胎兒向小胎兒的急性宮內(nèi)輸血，最終導(dǎo)致大胎兒神經(jīng)系統(tǒng)受損及小胎兒心力衰竭，甚至胎死宮內(nèi)。此型臨床進(jìn)展過程不典型，多數(shù)胎兒在孕32～34周前保持穩(wěn)定，但仍有14.2%的小胎兒可能在沒有任何臨床征兆的情況下出現(xiàn)胎死宮內(nèi)，大胎兒即使存活其腦損傷發(fā)生率也高達(dá)20%[24]。此種不典型的臨床經(jīng)過可能源于胎盤間動(dòng)-動(dòng)脈吻合所致的不穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)變化。因此，此型病例很難處理，無法預(yù)測(cè)的胎兒病情惡化甚至胎死宮內(nèi)使得臨床醫(yī)生很難做出抉擇是否應(yīng)該繼續(xù)妊娠讓胎兒更加成熟。一般確診后每周應(yīng)復(fù)查B超，如果臍動(dòng)脈血流多普勒波形變化是輕微的，可繼續(xù)期待治療至32～34周；如果臍動(dòng)脈舒張末期血流消失或返流或兩個(gè)胎兒生長(zhǎng)不一致嚴(yán)重，可考慮宮內(nèi)治療，包括臍帶阻斷術(shù)和胎兒鏡下激光凝固胎盤吻合血管術(shù)。

雖然近年來各國(guó)專家致力于sIUGR的研究，特別是在分子生物學(xué)水平上對(duì)發(fā)病機(jī)制的研究取得了很大的進(jìn)展，但是對(duì)這個(gè)疾病的認(rèn)識(shí)還是極其有限的。特別是在治療方面，目前還沒有找到完美的治療方案，能同時(shí)保證兩個(gè)胎兒的安全。雖然胎兒鏡下激光凝固胎盤吻合血管術(shù)在這方面做了大膽的嘗試，但其手術(shù)方法、技巧還有待進(jìn)一步完善，療效還有待進(jìn)一步提高。隨著科學(xué)研究的不斷深入及大量臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，一定能夠攻克這一難題，找到更好的治療方案，提高雙胎的存活率。

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王小蘭(1975-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事婦產(chǎn)科臨床研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.25.040

R246.3

A

1671-8348(2016)25-3574-02

2016-04-15

2016-06-15)