人類子宮移植的研究進展

來源：中華生殖與避孕雜志

人類子宮移植的研究進展

來源：中華生殖與避孕雜志

育齡期女性中,不孕癥的發病率約為3.5%～16.7%,而每500名育齡期女性中就有1名完全因子宮因素導致不孕(absoluteuterinefa ctorinfertility,AUFI),即全世界范圍內約有150萬名AUFI女性。對于AUFI女性來說,成為母親的傳統方法包括領養或者代孕。但由于受到法律、宗教、倫理的影響,以上2種選擇在大多數國家是被禁止的。因此,近年來有不同研究人員對AUFI女性實施子宮移植技術,再將通過體外受精(IVF)獲取來的胚胎植入到移植子宮內,以期模仿正常妊娠的情形,進而使AUFI女性獲得活產嬰兒,同時可避免一系列倫理問題的出現。目前,全球范圍內共報道了11例人類子宮移植手術,并有4例健康嬰兒出生。本文就近年來國外關于人類子宮移植的研究報道進行綜述。

子宮移植 ； 不孕癥

1 子宮移植的適應證

1.1 先天性子宮發育異常

胚胎發育早期,子宮由雙側的副發育正常,因此可先行促排卵、IVF-胚胎冷凍,再通過子宮移植-解凍胚胎移植以獲得妊娠。

1.1.2 先天性無子宮

系因雙側的副中腎管中段及尾段未發育,常合并無陰道。

1.1.3 始基子宮

系因雙側副中腎管會合后不久即停止發育,常合并無陰道。子宮極小,無宮腔,因此不具有正常妊娠功能。

1.1.4 子宮發育不良

又稱為幼稚子宮,系因副中腎管會合后短時期內停止發育。子宮較正常小,因此宮腔體積也相應變小。程度嚴重的患者,無法承受正常妊娠過程,常導致胚胎植入失敗,流產等不良結局。

1.2 平滑肌瘤和全子宮切除術患者

平滑肌瘤可能是導致AUFI主要的原因,因為在育齡期女性中平滑肌瘤的發生率高達10%,且大的子宮內膜下肌瘤會導致胚胎植入失敗。同時,平滑肌瘤也是最常見的導致子宮切除的根本病因。其他導致年輕女性切除子宮的病因還有子宮腺肌癥、宮頸癌、子宮內膜癌、子宮破裂/收縮乏力、侵入性胎盤疾病(invasivemalplacentation)導致的產科大出血緊急手術等。

1.3 無功能子宮

主要是指可導致子宮內膜嚴重破壞的其他病因,如Asherman綜合征(多因人工流產刮宮過度或產后、流產后出血刮宮損傷子宮內膜)。生殖器結核、輻射損傷、病原體感染導致的嚴重宮腔粘連等。據統計,約50%AUFI患者存在宮腔內粘連,而大多數是繼發于子宮內膜炎或人工流產后的宮腔粘連,因此依靠手術難以處理,是子宮移植的主要適應證之一。

2 子宮移植的供體來源

臨床領域的移植手術中,除活體供者外,用于移植的器官/組織主要來源于腦死亡(仍有心跳)供者,但由于近年來器官供體相對缺乏,已經逐漸開始使用心死亡供者的器官/組織進行移植。同樣,對于子宮移植手術,其供體來源主要包括已故和活體供者2種類型。

3 子宮移植手術步驟

3.1 供者子宮的切取

主要包括子宮及其相應血管的切取。根據移植子宮的來源(活體或已故供者)不同,其切取的手術方法也有所不同。

3.1.1 活體供者子宮的切取

供者取仰臥位,于恥骨和肚臍間正中線作一切口,打開腹腔后,首先分離出子宮及其長的血管蒂(包括雙側子宮動、靜脈及部分髂內血管),為使移植物能夠穩定固定在受者盆腔內,需將大部分的圓韌帶、宮骶韌帶以及廣泛的膀胱腹膜保留于移植物側。然后行雙側輸卵管切除術,但需保留子宮-卵巢靜脈的子宮分支血管。骨盆側壁的分離包括輸尿管及其連接組織的分離(輸尿管自髂血管分支上方越過,向下至膀胱入口),尤其是包含子宮動、靜脈走行區域組織,因輸尿管與其連接非常穩固,因此分離時要格外小心。待輸尿管與宮頸、子宮血管完全分開后,自髂內、外血管分支處開始向遠處分離,直至分離出髂內動、靜脈血管。在移除供者子宮前先鉗夾雙側的主要供血動、靜脈,然后離段各主要血管分支,血管鉗夾位置用6-0手術線連續縫合,在距陰道穹隆尾部10～15mm處橫切斷陰道壁。最后,分別帶有2條動脈和2條靜脈血管蒂的供者子宮被移植入受者體內。供者腹部采用標準的三層組織縫合方法閉合腹腔。由于廣泛切除膀胱周圍腹膜,為防止發生尿潴留,于恥骨弓上方行膀胱插管。待術后第4日或第5日剩余尿量＜150mL時移除導管。

3.1.2 已故供者子宮的切取

已故供者器官捐贈時,往往涉及到心、肝、腎臟、胰腺、子宮等多個器官的捐贈,而子宮作為非救命(life-saving)器官,因此需要先將心、肝、腎等重要器官摘除后才能進行子宮切取手術,這無疑增加了子宮熱缺血時間,但其優點是能夠獲得足夠長度的血管蒂,且手術風險為零。供者手術取仰臥位,手術第一步就是先切開兩側腹股溝,然后行雙側股動脈插管,以便進行腹腔器官與子宮的沖洗。接著,在恥骨至胸骨間作一中線切口,以允許多個器官的獲取。先分離出腔靜脈與一側股靜脈,為稍后做插管準備,以利于靜脈流出。待所有外科團隊準備就緒后,先于股動脈插管遠側端對其結扎,再行腔靜脈與一側股靜脈插管。鉗夾胸、腹主動脈后,打開上述2個靜脈插管,自雙側股動脈插管持續流入4℃Celsior液(Celsiorsolution,常用于器官移植、保存的一種液體)沖洗腹腔、盆腔區域,直至靜脈流出液變為清色。重要器官獲取順序為心、肝、腎,而子宮最后被移除。

3.1.3 供者子宮的灌洗

供者子宮移除體外后,快速置于操作臺冰塊上,先用冷凍保存液沖洗10～20min直至靜脈流出液變澄清,然后用肝素生理鹽水沖洗供血動脈(每條動脈/10mL)。此后,沖洗后的供者子宮在移植入受者盆腔前,一直放置于冰塊上。

3.2 受者手術步驟

同時進行供、受者的手術,有利于避免供者子宮冷缺血時間的延長。在鄰近的另一手術室,由第二外科團隊為受者進行術前準備。手術方式同樣采用臍下正中切口,首先切開陰道穹隆使其與膀胱和直腸分開,對于MRKH患者,需從其子宮雛形切開直至陰道頂端。對于移植物的固定,需與圓韌帶、宮骶韌帶、子宮雛形(MRKH患者)、陰道旁結締組織(宮頸癌患者)等進行縫合連接。為便于進行后面的血管吻合,隨后轉向髂外血管的手術準備操作,即分別將雙側髂外血管從鄰近組織中分離出來以獲得長約60mm的血管蒂。需要注意的是,供者子宮在被切取后,直到原位植入受者盆腔前,一直放置于預先準備好的冰塊上。在供-受者間移植物的血管吻合時,供者子宮血管與受者髂外血管采用端-側吻合(動脈采用7-0線連續縫合,靜脈采用8-0線連續縫合),待全部靜脈血管吻合后,打開髂外靜脈血管夾,觀察有無出血點。若存在出血點,采用單次縫合方法止血。打開動脈夾前,先以甘露醇靜脈輸注,同時密切觀察心臟收縮壓[維持＞100mmHg(13.3kPa)。待所有血管吻合后,子宮動脈周圍置一血管超聲探針,即能驗證是否有足夠的血流量通過并能對其進行定量。接著,采用2-0可吸收線連續縫合供者陰道與受者陰道上端。最后,供者子宮韌帶與受者盆腔預置的對應部分縫合。至此,移植物原位固定在受者盆腔內。

3.3 子宮移植的免疫抑制方法

子宮移植的免疫抑制分為誘導免疫和維持免疫抑制,目前方案為:術前給予口服1g麥考酚酯,術中開始再灌注前給予500mg甲基潑尼松龍和抗胸腺細胞抗體,以減少T淋巴細胞,或者球蛋白(2.5mg/kg靜脈注射)/抗胸腺細胞球蛋白(5mg/kg靜脈注射),12h后以相同劑量重復給藥。維持免疫抑制用藥為他克莫司,bid,調整劑量使第1～5周血藥濃度維持在10～15ng/mL,第6～10周濃度為5～10ng/mL;同時嗎替麥考酚酯(MMF),bid,濃度維持在每小時40～60mg/L。術日第1～4日口服適量糖皮質激素(＜15mg/d)。術后的預防性治療,若受者3個月時巨細胞病毒檢測陽性,則給予更昔洛韋450mg口服3～6個月。另外,術后的免疫監測采用宮頸活檢組織檢查,根據先前分級標準診斷有無免疫排斥。

4 子宮移植技術實施前需要考慮和面對的問題

4.1 受者移植手術的入選和排除標準

入選標準:由于受者在子宮移植前需要行促排卵、體外受精等準備工作,因此要求其卵巢儲備功能良好[測定卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、抗苗勒管激素(AMH)、竇卵泡數(AFC)],且需行2次IVF周期以獲得較多的胚胎進行凍存、移植。另外,不僅要求受者的整體健康狀況合格(雙側腎臟解剖位置正常、肝腎功能良好、體質量指數≤25kg/m2),還需要對其進行心理健康評估。即對受者接受子宮移植的動機、期望等進行評估(不良移植期望容易產生不良情緒,容易發生不良事件),讓患者充分了解手術風險及可能存在的問題。排除標準:以上身體和心理健康要求不能滿足者的無子宮女性。

4.2 活體或已故供體子宮的選擇問題

傾向于使用活體子宮的觀點:①目前動物實驗全部為活體子宮移植模型,活體子宮移植的經驗更多、更實用;②活體子宮移植后成功率更高、存活時間更長(活體供者一般為親人,血型和組織配型較好);③根據活體肝腎移植的經驗來看,活體子宮移植后可減少大劑量免疫抑制藥物的使用;④腦死亡供者會發生一系列系統性炎癥,進而對其器官的質量產生損害;⑤對于已故供者來說,往往涉及到多個器官的捐贈,而子宮常常在心臟、肝、腎、胰腺等切取后才能獲得,這必定增加了其熱缺血時間,進而降低了供者子宮的質量和功能。傾向于使用已故供者子宮的觀點:①活體子宮手術時,很難獲得足夠長度的血管蒂(往往需要其它血管行延長吻合),移植后易造成血管扭轉、緊張,且吻合部位的增加更容易形成血栓;②活體者面臨較大的手術風險;③雖然活體子宮移植后傾向于存活時間更長,但總體來說對供體子宮移植后5年的存活率影響較小;④已故供者子宮的獲取零風險、手術更簡單。總體來說,活體和已故供者子宮移植各有其優缺點,究竟選用前者還是后者移植,目前尚未形成統一標準。

4.3 子宮移植的特殊性

子宮移植的目的是延續生育能力,當受者得到期望的子女數后即被摘除。因此,移植物將會被限時保留在受者體內,術后服用免疫抑制藥物只是一個暫時階段,不是終生的生活狀態,這將會使免疫抑制藥物治療的長期副作用降到最低。所以,子宮移植是迄今為止第一種類型的短暫性同種異體移植。另外,由于移植手術不連接盆腔神經,且需使用免疫抑制藥物,所以受者妊娠的感覺不同于正常妊娠過程。因此,妊娠后母體和胎兒必將承擔一定的潛在風險——移植子宮妊娠時母親需承擔的風險:①子宮肌層收縮異常,甚至發生血管栓塞、子宮缺血壞死等;②急性排異反應;③免疫抑制藥物的使用可增加妊娠期高血壓、子癇前期發生率;④生殖道感染、宮頸上皮內瘤變、腫瘤發生。胎兒需承擔的風險:①胎膜早破、早產、低體質量出生兒;②胎兒生長受限;③胎兒畸形。同時,對于以上可能出現的問題,可能的處理方法有:①待移植手術1年后,低劑量免疫抑制劑可維持移植物處于功能穩定狀態,未發生可能影響胎兒的急性感染后再考慮妊娠;②定期行宮頸活檢評估免疫排斥反應,排斥反應出現時可考慮改用其他免疫抑制藥物或增加藥物劑量;③定期對胎兒生長和血流動力學狀態進行評估,1次/2周;④妊娠20周時對胎兒形態、生長狀況進行評估;⑤出現無法逆轉、嚴重危害母-胎健的不利影響時,切除移植子宮終止妊娠。所以,術前應該對受者進行充分的孕前咨詢,告知子宮移植后可能會出現哪些對母體、胎兒的不利影響并簽署知情同意書。

4.4 子宮移植手術難度和術后并發癥風險大

子宮移植手術需由外科移植醫生、婦科醫生、外科整形醫生、內科移植醫生、感染病學家、移植精神病醫生等組成的醫療團隊來完成,充分說明了其手術的復雜性和挑戰性。目前報道的11例子宮移植手術,有3例被摘除(2例血管栓塞壞死和1例宮腔內感染),也證實了術后并發癥的高風險。另外,手術均耗時為8～10h以上,全麻時間的延長也大大增加了器官損傷、出血、感染壞死和其它的風險。

4.5 術后隨訪很重要

移植后第1年內應時常檢測受者的心理和身體情況。有研究指出,手術成功與否和受者心理狀態密切相關。如果由于受者的原因導致移植失敗,受者可能會出現焦慮、失望等不良反應。因此,術后需對受者夫婦進行心理評估,發現潛在的危險時提供必要的支持和幫助,以防不良事件的發生。另外,術后隨訪也有助于記錄移植結局,做好隨訪記錄與最終獲得活產同樣重要。

5 展望

目前,臨床上進行器官/組織移植的主要目的是維持重癥患者的生命,而子宮移植是一種繁殖生命的移植手術,其主要目的是為了改善受者的生活質量。據估計,目前美國共約700萬名育齡期女性接受了子宮切除術,無疑地,這將對其中未生育女性的生活質量造成了極大的影響。因此,子宮移植技術作為一種可行的AUFI治療措施,在臨床上顯示出了很大的需求潛能。但從目前來看,臨床上也同時面臨著缺乏嚴格的移植納入和排除標準,手術耗時長、風險大,術后血栓形成、手術失敗等許多亟待解決的問題。總之,目前子宮移植技術的成功率較低,還基本處于探索研究階段;但可以相信,不久的將來,隨著醫學技術的發展和進步,子宮移植技術的手術步驟和過程會更安全、更有效,進而在世界上更多國家的醫療中心開展,最終給廣大的AUFI不孕家庭帶來希望。