運動聯合碳酸鈣維生素D對絕經早期女性骨標志物的影響*

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·論著·

運動聯合碳酸鈣維生素D對絕經早期女性骨標志物的影響*

黎卓華，吳學詩，崔敏濤△

(廣東同江醫院檢驗科，廣東佛山528300)

摘要:目的探討運動聯合碳酸鈣維生素D在預防絕經早期女性骨質疏松的療效觀察。方法選擇100例絕經早期女性，分為試驗組和對照組各50例，分別進行X線骨密度(BMD)檢測和3種骨標志物檢測，作為基線。試驗組給予碳酸鈣維生素D3片口服，連續3、6、12、18個月后再次檢測BMD和骨標志物，觀察各指標的變化情況。結果絕經早期女性均存在較高的骨代謝轉換率。運動聯合碳酸鈣維生素D治療，可顯著影響3種骨標志物的水平，3種骨標志物與BMD呈負相關，而且骨轉換指標的改變優先于BMD。試驗組3種骨標志物3個月內已發生變化，分別下降25%、12%、10%。在監測碳酸鈣維生素D對骨標志物影響時，3種骨標志物各具有不同特點。Ⅰ型前膠原羧基端肽B特殊序列(β-CTX)在早期3個月內即可顯著下降，6個月后基本變化不明顯；Ⅰ型前膠原氨基端延長肽(P1NP)和N端骨鈣素 (N-MID)反應時間較長，在抗重吸收6個月后才有明顯變化，1年后基本維持在一定水平，而BMD的改變則至少需要12個月以上。結論堅持運動和持續補充碳酸鈣維生素D，能有效降低骨骼重吸收和改善維生素D水平，對絕經早期女性預防骨質疏松有重大意義。

關鍵詞:骨標志物；維生素D；骨密度；絕經后骨質疏松；療效觀察

骨質疏松癥是以骨量減少，骨微觀結構退化為特征，致使骨脆性增加，易發骨折的一種全身代謝性骨骼疾病。據報道，鈣攝入水平低以及體內維生素D不足是導致亞洲女性罹患骨質疏松的危險因子[1]。2003年的一項研究表明，隨著女性年齡增長，鈣質吸收率下降，加上鈣質攝入量過低，可導致骨折的風險增加[2]。維生素D能維持骨鹽的溶解和沉積的對立統一，有利于骨的更新與生長，缺乏維生素D導致缺鈣，引起骨質疏松癥。在我國，約有超過6 940萬人口患有骨質疏松疾病[3]，其中有5 400萬人是年齡高于50歲的女性[4-5]。由于骨質疏松癥早期無任何臨床癥狀，容易被忽略，大多數人在發生骨折后才發現。目前國內對女性骨質疏松癥的研究局限在絕經后期階段的骨密度(BMD)的研究,忽視了絕經早期和骨標志物的研究。Ⅰ型前膠原羧基端肽B特殊序列(β-CTX)、Ⅰ型前膠原氨基端延長肽(P1NP)和N端骨鈣素(N-MID)是目前臨床上檢測骨質疏松癥的敏感的、新的3種骨轉換標志物，越來越受到臨床的重視。本研究擬對絕經早期女性補充維生素D3和碳酸鈣，并囑予適當運動，同時檢測其BMD和骨標志物的變化，為防止早期骨質疏松癥提供科學數據。

1資料與方法

1.1一般資料選擇絕經早期女性約100例，年齡50～65歲，絕經時間約1～5年。隨機分為試驗組和對照組，每組各50例。兩組人員均詳細詢問既往病史，排除以下情況：(1)患有其他客觀存在影響骨代謝疾病者，如糖尿病、甲狀腺和甲狀旁腺功能異常，腎上腺疾病等內分泌系統疾病；(2)受檢前(半年內)使用骨代謝藥物如糖皮質激素，雙磷酸鹽、維生素D、含鈣藥物等；(3)嚴重肝、腎功能不全者；(4)近1年內無骨折史、無卵巢或子宮切除術史；(5)測量部位有明顯畸形者。

1.2方法所有參加人群均測量身高、體質量，并計算體質量指數，同時進行X線骨密度儀檢測BMD和空腹采血檢測β-CTX，P1NP，N-MID這3種骨標志物，作為基礎值。對照組不作任何處理，只叮囑3個月后再檢測BMD和骨標志物，觀察其變化率。試驗組予以碳酸鈣維生素D3片口服，連續服用3、6、12、18個月后再檢測其BMD和骨標志物，比較其變化率。變化率=(N月的指標數值-基礎數值)/基礎數值×100%。

1.3觀察項目與指標

1.3.1BMD檢測使用美國通用公司Lunar iDXA型雙能X線骨密度儀，測量部位為腰椎L1～4正位和股骨近端，由兩位工作經驗豐富的放射科醫師進行檢測(每天測量前均用腰椎模型進行儀器精密度質控測試)，共同確診。參照世界衛生組織(WHO)診斷標準[6]記錄結果。

1.3.2骨標志物檢測當天空腹抽血5 mL，離心留取血清-80 ℃保存待測，收集完標本后一次性完成檢測，以消除批間差異。骨標志物的測定采用羅氏COBAS E601全自動電化學發光免疫分析儀檢測，配套檢測試劑。

2結果

2．1入選對象描述參加研究的兩組人員基本資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。兩組人員各檢測指標在基線時相差不明顯，見表2。

表1　　兩組受試人員在基線時的特征±s)

表2　　兩組人員各檢測實驗室指標在基線時比較±s)

2.2兩組人員3個月后檢測指標變化情況對照組3種標志物分別增加了11%、8%、13%。表明絕經女性骨轉換率較高，骨量流失較大，存在較高的骨質疏松風險。而試驗組3種標志物平均變化率分別下降了25%、10%、12%，表明骨轉換在逐步減慢。見表3(見《國際檢驗醫學雜志》網站主頁“論文附件”)。

2.3試驗組治療期骨轉換標志物與BMD變化情況試驗組經過治療后，3種骨標志物均出現下降的趨勢。β-CTX在治療3個月后即可以看到顯著下降，6個月后較基礎值下降了47%，此后直至18個月基本保持在相近的水平；N-MID和P1NP反應時間相似，在治療前期濃度下降較慢，6個月后較基礎值下降了33%和31%，18個月后平均變化率為57%和52%；而BMD在治療前6個月基本無變化，直至12個月后才有明顯改變。見表4。

表4　　試驗組治療期骨轉換標志物與BMD變化情況±s)

2.43種骨標志物在試驗階段不同時期水平變化情況圖1顯示(見《國際檢驗醫學雜志》網站主頁“論文附件”)β-CTX的變化情況。β-CTX在基線時平均值約為0.82 ng/mL，補充碳酸鈣維生素D3后，在3個月內平均下降了25%，6個月后平均下降了47%，此后直至18個月基本保持在相近的水平。圖2顯示(見《國際檢驗醫學雜志》網站主頁“論文附件”)，N-MID和P1NP具有相似的特征。在觀察初期濃度下降較慢，直至第6個月開始才有明顯的下降，1年后基本保持在相近的水平。

3討論

骨質疏松的發生是一個緩慢、漸進的過程。健康人隨著年齡的增長，BMD都會呈現降低的趨勢。絕經后女性由于卵巢功能出現生理性衰退，雌激素合成和分泌減少，致溶骨作用加強，同時，骨對甲狀旁腺素敏感性增加，容易促進骨吸收[7]，導致骨吸收超過骨形成[8]，因此，絕經后的女性會經歷一個突發的大量的骨量流失。在絕經當年，會流失全部骨量的10%，隨后每年約流失2%～5%，一生可丟峰值骨量的30%～40%[9]。

目前WHO制定的骨質疏松診斷標準是雙能X射線BMD測量的診斷標準，BMD測定小于2.5個標準差，臨床確診為骨質疏松癥[5]。但在臨床實際應用中，由于不同的儀器檢測的BMD值相差較大，而且費用相對較高，變化相對滯后，不能發現早期骨質疏松，應用受到限制。

骨標志物是近年來檢測骨質疏松癥敏感的新指標，β-CTX反映骨吸收，它是Ⅰ型膠原蛋白的羧基端降解產物，骨吸收增強時，Ⅰ型膠原降解，形成的C-末端肽降解為β-CTX入血；P1NP是骨形成標志物，它在Ⅰ型膠原合成過程釋放出來，當造骨細胞合成減少時，P1NP水平就下降，反映了新合成的Ⅰ型膠原蛋白的變化,受晝夜節律和飲食的影響較少[10-11]，且不受激素的影響[12]，是反映骨形成更特異和敏感的指標。N-MID是穩定性較強的骨鈣素羧基片端,是成熟成骨細胞分泌的一種特異性非膠原蛋白,可直接反映骨形成狀況[13]。

雖然骨標志物不能作為骨質疏松的金標準，但通過檢測血中骨標志物的水平，可以了解內組織新陳代謝情況。在試驗組的50例絕經女性中。前3個月BMD比較，無明顯變化，但3種骨標志物β-CTX，P1NP，N-MID已發生明顯改變，變化率分別為111%、113%、108%。結果表明，在絕經女性中，骨骼代謝轉換率很高。骨轉換加快，高度提示骨量流失，并進一步預測骨質疏松的風險。這與以往的研究相符[14]。在絕經女性當中，血清標志物與BMD呈反向相關，長期來看和骨量流失以及脊椎骨折風險有關聯[15]。國外近期多項研究顯示，骨代謝標志物能獨立預測骨折風險[16]，骨標記物的增高，甚至能獨立預測骨質疏松女性的髖部骨折發生率[17]，以及幫助鑒別絕經后骨折風險女性[18]。動態監測骨標志物，有助于判斷骨轉換類型，骨丟失速率和骨折風險的評估。

維生素D不足和缺乏是發生脆性骨折的重要危險因素。女性群體中骨骼代謝轉換率已經很高，且維生素D水平低下，加上膳食中鈣質的攝取量不足，長期下去就會導致骨量丟失。有研究表明，鈣維生素D復合物能調節甲狀旁腺和細胞因子，減少骨吸收和皮質骨多孔性，刺激骨生長因子和骨基質蛋白(Ⅰ型膠原、骨鈣素、骨橋蛋白)生成，修復骨微細的損傷，促進骨礦化，調節骨重建，提高骨質量[19]。為此，本研究對試驗組50例絕經女性予以碳酸鈣維生素D3片服，同時囑予合理運動，并進行了長達18個月骨標志物和BMD的跟蹤，以分析BMD與骨標志物的關系，作為預防骨質疏松的一種研究手段。本研究顯示，運動聯合維生素治療，可以顯著影響3個骨標志物的水平。在治療前后3個月的比較中，3種骨標志物β-CTX、P1NP、N-MID已充分發生變化，分別下降了25%、12%、10%，而BMD基本無變化。這表明，骨轉換指標的改變優先于BMD。在監測患者抗重吸收治療時，3種骨標志物與BMD呈反比關系，但3種骨標志物具有不同的特點。β-CTX在治療早期3個月內即可以看到濃度顯著下降，在治療6個月后基本變化不明顯，而P1NP和N-MID反應時間較長，濃度下降較慢。在藥物吸收后最長6個月才有較明顯變化，1年后基本維持在一定的水平。而BMD的檢測，雖然也用于抗骨質疏松治療療效的判斷，但由于BMD只反映骨礦物水平多少，不能反映骨基質[20]，以及骨轉移和骨強度的變化。因此不適合短期的隨訪檢測。本研究也證實了BMD監控藥物療效至少需要12個月以上。

總之，堅持運動和持續補充維生素，能有效地幫助絕經后女性明顯降低骨骼吸收和改善維生素D水平。對早期預防骨質疏松和提高絕經女性生活質量有重大的意義。

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Effect of exercise combined with calcium carbonate vitamin D on bone markers in early postmenopausal women*

LiZhuohua,WuXueshi,CuiMintao△

(DepartmentofClinicalLaboratory,TongjiangHospitalofGuangdong,Foshan,Guangdong528300,China)

Abstract:ObjectiveTo discuss efficacy of movement combined with calcium vitamin D in preventing osteoporosis in early postmenopausal women.MethodsThere were 100 cases,which were divided into treatment group(50 cases) and control group(50 cases),to detect x-ray bone density and three kinds of absorptiometry bone markers as a baseline.The treatment group were given calcium carbonate,vitamin D3 tablets,continuous 3,6,12,18 months after the detection of bone mineral density and bone markers again,observe the change of various index.ResultsEarly menopause women are very high in bone metabolic conversion rate.Combined therapy with calcium carbonate and vitamin D,could significantly affect the level of the three types of bone markers,there were negative phase,and the changes in bone turnover markers were preference to BMD Treatment group three kinds of bone markers had changed within three months,fell by 25%,12% and 10% respectively.Vitamin D and calcium carbonate effects on bone markers in monitoring,and so,three kinds of bone markers with different characteristics.Type Ⅰ collage carboxy-terminal peptide (β-CTX) in the early days could be a significant reduction in 3 months,6 months after basic hadn′t changed much;Type Ⅰ procollagen amino-terminal peptide (P1NP) and N-terminal osteocalcin (N-MID) reaction time was longer,the heavy absorption resistance was remarkable changes after 6 months,1 years maintained at a certain level,and the change of bone mineral density(BMD) at least need more than 12 months.ConclusionExercise and calcium carbonate and vitamin D supplement,which could effectively reduce the bone absorption and improve vitamin D levels,prevent bone loose women in early menopause has great significance

Key words:bone turnover markers；vitamin D；bone mineral density；postmenopausal osteoporosis;clinical observation

(收稿日期：2015-10-22)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.04.008

文獻標識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)04-0452-03

基金項目：廣東省佛山市科技局醫學科研項目(2014AB001593)。

作者簡介：黎卓華，男，副主任醫師，主要從事生化免疫學研究。△通訊作者，E-mail:lucky4560@126.com。