坤泰膠囊在婦產科臨床中的應用

陳繼明，高麗虹，高紅艷，王 清，戴 莉，吳 潔*

（1.蘇州大學附屬第三醫院婦產科，江蘇 常州 213003；2.嘉興市婦幼保健院，浙江 嘉興 314000；3.南京醫科大學第一附屬醫院婦產科，江蘇省婦幼保健院，江蘇 南京 210029）

坤泰膠囊在婦產科臨床中的應用

陳繼明1，高麗虹2，高紅艷1，王 清1，戴 莉1，吳 潔3*

（1.蘇州大學附屬第三醫院婦產科，江蘇 常州 213003；2.嘉興市婦幼保健院，浙江 嘉興 314000；3.南京醫科大學第一附屬醫院婦產科，江蘇省婦幼保健院，江蘇 南京 210029）

坤泰膠囊是婦產科生殖內分泌門診的常用藥物。眾多的臨床研究已充分肯定了坤泰膠囊的療效與安全性。作為國藥準字號復方中成藥制劑，坤泰膠囊不僅在圍絕經期綜合征方面療效明顯，而且在其他婦科生殖內分泌疾病的治療方面，也取得了良好的效果。隨著基礎研究與臨床隨機對照研究（RCT）的不斷深入開展，坤泰膠囊在臨床中的應用范圍也日益廣泛。目前的研究已經充分肯定了坤泰膠囊在婦科生殖內分泌疾病治療中的作用，但是坤泰膠囊發揮臨床效應的確切機制目前仍未闡明，尚需進一步研究明確。

坤泰膠囊；圍絕經期綜合征；不孕癥；卵巢早衰；反向添加治療

坤泰膠囊在婦產科臨床中的應用由來已久，療效已得到了充分的肯定［1］。作為中成藥制劑，坤泰膠囊含6味中藥成分，如熟地黃、黃連、白芍、阿膠、黃芩、茯苓等，其具有滋陰降火、調節陰陽、安神除煩、交通心腎之作用，標本兼治，從而能有效改善因卵巢功能衰退（或抑制）而引起的諸類病證［2］。目前坤泰膠囊不僅在各種原因導致的圍絕經期綜合征的治療中發揮著獨特的作用，而且坤泰膠囊已逐步被應用于月經失調、不孕癥、卵巢早衰、子宮內膜異位癥應用GnRH-a后的反向添加治療、抑郁癥以及老年性陰道炎等諸多方面，并取得了十分顯著的療效。隨著基礎研究與臨床RCT研究的不斷深入開展，坤泰膠囊在臨床中的應用范圍也日益廣泛。本文將在文獻復習的基礎上，主要圍繞坤泰膠囊在婦產科臨床各類疾病中的應用進展進行概述。

1　圍絕經期綜合征

女性在圍絕經期與絕經后期由于激素水平的變化，會出現潮熱、出汗以及失眠等一系列癥狀。激素補充治療（MHT）可有效緩解這種圍絕經期綜合征，但是由于激素對乳腺與子宮內膜的不良影響，部分患者不愿接受這種以激素為基礎的MHT。近年來，許多學者運用坤泰膠囊治療圍絕經期綜合征，取得了明顯的臨床療效。陳大蓉等［3］的一項6中心，隨機、雙盲、雙模擬安慰劑對照的研究，納入圍絕經綜合征女性45～55歲405例，研究結果顯示坤泰膠囊可顯著改善更年期癥狀，且療效優于更年安片。王紹海等［4］將絕經后圍絕經期綜合征患者共136例隨機分為坤泰膠囊組與雌激素組，坤泰組治療方案為：坤泰膠囊4粒，3次/d，口服；雌激素組：戊酸雌二醇1 mg/d，口服，倍美力0.45 mg/d，口服，或利維愛1.25 mg/d，口服，療程總共為12個月。研究表明，坤泰膠囊治療圍絕經期癥狀的療效在第3、9月時間點與各激素組無明顯差異。陳蓉等的一項研究結果表明，坤泰膠囊能有效地緩解絕經過渡期及絕經后期患者的更年期癥狀，但對絕經過渡期患者更為有效。這提示坤泰膠囊治療更年期綜合征可能與患者的卵巢功能狀態有關，坤泰膠囊可能改善絕經過渡期患者的卵巢功能。楊蕓等采用隨機對照研究，證實了坤泰膠囊治療女性圍絕經期綜合征與結合雌激素倍美力療效相同，且對患者生命體征、肝腎功能、子宮內膜厚度無明顯影響。而陳蓉等［5］另一項研究則提示，坤泰膠囊對絕經過渡期患者的感覺異常、憂郁、頭暈、疲乏、肌肉關節痛、頭痛等癥狀比小劑量雌二醇更為有效，而對絕經后患者的陰道干澀則建議選擇雌二醇。此外，眾多的臨床研究均已證實［6-11］，坤泰膠囊對圍絕經期婦女臨床癥狀及性生活質量的改善程度與雌激素相當，對患者體內激素水平的影響低于雌激素，但在總體不良反應發生率、乳房脹痛及陰道出血的發生率等方面存在明顯優勢，坤泰膠囊尤其適用于激素禁忌、慎用或對激素使用有顧慮的圍絕經期患者。

2　卵巢早衰（POF）與原發性卵巢功能不全（POI）

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指發生在年齡＜40歲的高促性腺激素性卵巢功能衰竭，診斷標準為40歲以前出現至少4～6月的閉經，有2次或2次以上（間隔1月以上）血清檢查FSH＞40 U/L，伴或不伴雌二醇水平＜73.2 pmo1/L［12］。最近，美國生殖醫學學會以生育能力、FSH水平和月經改變為參數，將此類疾病進程分為4個階段，即正常期、隱匿期、生化異常期和臨床異常期。隱匿期是指患者生育力降低，但FSH水平及月經正常；生化異常期是指患者FSH水平開始升高，伴有生育能力的下降，但月經尚規律；臨床異常階段是在生育能力下降、生化異常的基礎上，患者出現月經紊亂甚至閉經。因此，他們提出了這種原發性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency，POI）的概念，從而更加科學、準確的詮釋了該類疾病的進程，進一步揭示了此類疾病的本質特征［13］。

中醫認為，大部分PO女性存在嚴重的腎陰虛，并常伴有脾氣和肝血的不足。采用中醫治療POF十分有效、有益，運用中醫藥手段進行個體化治療才能獲得最佳療效［14］。目前，坤泰膠囊已被不少學者嘗試用于治療POF患者，取得了滿意的療效。馬新想等［15］采用坤泰膠囊治療無生育要求的POF患者，治療6月后，患者的臨床癥狀和體征得到明顯改善，且部分患者月經恢復。另有一些學者將坤泰膠囊與激素聯合使用治療POF，相對于單用激素人工周期，聯合使用坤泰膠囊+激素人工周期，對患者腰膝酸軟、心煩易怒、潮熱汗出、性欲減退等癥狀的改善明顯優于單用激素［16］；且控制早衰癥狀的效果更加顯著，更為持久［17］；3個周期的聯合治療后采用坤泰膠囊進行維持治療，患者閉經的復發率更低［18］。而陳冬麗等研究表明，坤泰膠囊治療POI/POF，患者自覺癥狀能顯著改善，取得了與MHT相似的總體療效，但副作用小，安全性高，這為不愿用或不適用MHT的患者提供了新的治療選擇。坤泰膠囊對POI患者改善其內分泌和卵巢血流狀態方面的作用與MHT類似，在FSH及LH上升初期時進行治療，可取得更加理想的療效。因此，對POI的病例應予以高度重視，在卵巢儲備功能開始減退時及時診斷，盡早干預，以取得更好的臨床療效，防止卵巢功能的進一步惡化。

3　月經失調

月經受下丘腦-垂體-卵巢軸（HPOA）以及子宮等不同環節的影響，任一環節的功能障礙，都可能引起月經的異常。坤泰膠囊可能作用于下丘腦、垂體、卵巢、子宮等多個環節發揮其臨床效應［19］。目前坤泰膠囊主要應用于卵巢功能異常引起的閉經、月經周期不規律、月經稀發、月經量少、無排卵性功血等方面。柴麗娜［20］采用坤泰膠囊治療POF所致的閉經，患者用藥2周后潮熱出汗、心悸失眠及后背痛等癥狀漸消失。用藥40天后患者月經來潮，經期4天，量中等，基礎體溫回復雙向。隨訪患者3個月，堅持服藥，患者月經周期能基本規律。馬新想等研究顯示，使用坤泰治療POF引起的閉經，用藥6個月后，患者月經恢復率高達88.37%。

林楠等［21］的研究表明，對于人工流產后經量減少的患者，使用坤泰膠囊聯合生物反饋電刺激治療，可取得良好的臨床療效，而且操作簡便、無副作用。趙衛萍等［22］的研究亦得出相似的結論。另有學者認為，人流術后立即服用坤泰膠囊，術后出血、月經恢復天數、內膜厚度和經量等指標均明顯改善，經量減少者比例將顯著降低。因而推薦人流術后早期應用坤泰膠囊，可有效預防月經過少及閉經。馬春芬等也認為［23］，對于陰虛內熱所致的月經量少、崩漏、經行衄血等疾病，坤泰膠囊治療效果良好。呂伯中等研究則提示［24］，對于月經周期縮短的患者如在人工周期治療時加用坤泰膠囊，月經周期天數增加將更明顯，這項研究體現了坤泰膠囊與性激素的配伍用藥比單用激素的優越性。

4　不孕癥

大量的研究表明，坤泰膠囊可從多方面，多環節上對不孕癥發揮獨特的治療作用。陳蓉等研究認為，對卵巢功能未完全衰竭的患者，可激發其殘存的卵巢儲備，促進內源性雌二醇水平的升高。張紹芬等的研究證實［25］，坤泰膠囊可使大鼠卵巢體積增大，黃體數增加，促進不同發育階段的卵泡生長。現在的研究支持坤泰用于卵巢儲備低下排卵障礙時，可以同時兼顧促進卵泡發育及促進內膜同步兩個方面。朱桂杰等研究證實［26］，超排卵及控制性超排卵可子宮內膜容受性的降低。相比控制性超排卵，超排卵對子宮內膜容受性的不良影響更大。坤泰膠囊主要通過提高控制性超排卵小鼠著床期子宮內膜白血病抑制因子（LIF）、整合素β3、同源框基因A10（HOXA10）蛋白的表達，從而改善小鼠子宮內膜容受性。南燕等［27］的研究也表明，坤泰膠囊治療后患者子宮內膜厚度明顯增加，血供改善，子宮內膜A型率明顯增加；坤泰膠囊可有效改善不孕患者子宮內膜的容受性。宋暉等研究則提示［28］，坤泰膠囊有助于促進PCOS患者的卵泡生長發育，提高卵泡質量，并誘導排卵。坤泰膠囊與克羅米芬合用能降低克羅米芬對子宮內膜及宮頸黏液的不良影響。李巍巍等研究證實［29］，采用克齡蒙聯合坤泰膠囊的方案治療卵巢儲備功能下降（DOR），能有效改善患者卵巢儲備，聯合促排卵治療，可進一步提高DOR患者受孕成功率。經克齡蒙聯合坤泰膠囊的方案進行預處理后，DOR患者的卵巢功能會進一步改善。此后給予來曲唑+HMG進行促排卵治療，會明顯提高患者促排卵的有效率及妊娠率。連方等［30］研究顯示，超促排卵前準備周期（ART預處理）月經第3天開始，治療組連續3個周期口服坤泰膠囊（4粒，3次/d）+優思明；患者HCG日單卵E2水平、獲卵數、優質卵率、受精率、優質胚胎率均較對照組（口服安慰劑+優思明）明顯增加，坤泰膠囊可有效改善卵巢低反應患者的獲卵率。

綜上所述，坤泰膠囊可通過多個方面，多個環節治療不孕，促進生育。坤泰膠囊可有效激發患者殘存的卵巢儲備，促進卵泡的發育成長；改善不孕患者子宮內膜容受性；降低促排卵藥克羅米芬對子宮內膜和宮頸黏液的不利影響；改善DOR患者的卵巢儲備并改善卵巢低反應患者的獲卵率，從而提高DOR患者的受孕成功率。

5　GnRH-a的反向添加治療

子宮內膜異位癥（endometriosis， EMS）術后容易復發［31］。促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin releasing hormone analogue， GnRH-a）在術后的藥物治療具有十分重要的地位［32］。但用藥后因低雌激素而產生的圍絕經癥狀（潮熱、陰道干燥、性欲減退和骨質丟失等），嚴重影響患者的生活質量及繼續治療的依從性，往往限制GnRH-a的長期與廣泛應用。以激素為基礎的反向添加治療，雖能較好解決這種圍絕經癥狀，但是激素的長期使用可能會導致肝功能受損、靜脈栓塞、血管疾病，增加子宮內膜癌、卵巢癌、乳腺癌等疾病的患病風險［33］。鑒于此，目前許多學者不斷調整反向添加方案，并把目光轉向安全有效的植物藥或中成藥。目前已有研究表明［34］，EMS患者術后單用GnRH-a治療，使用1月后即可出現低雌激素相關癥狀，加用坤泰膠囊可有效減輕這種圍絕經期癥狀，同時不影響患者血清E2水平，反向添加治療的適應癥更寬。坤泰膠囊與雌激素一樣能有效改善EMS患者術后GnRH-a治療所致的類圍絕經期癥狀，無明顯雌激素樣作用，且坤泰膠囊不良事件的發生率更低，可能更為安全，是雌激素禁用或慎用的EMS患者GnRH-a反向添加治療的另一安全有效的選擇。

6　其他方面

隨著臨床研究的不斷深入，坤泰膠囊在臨床的應用范圍被進一步拓寬。劉雪峰等［35］探討了中醫五行音樂及坤泰膠囊對更年期患者抑郁狀態的作用與影響，其將60例更年期患者隨機分為實驗組與對照組。實驗組聆聽中醫五行音樂，對照組口服坤泰膠囊（4粒，3次/d）。研究結果表明，采用不同方案治療后，兩組患者的抑郁狀態均較治療前有了明顯改善，這提示坤泰膠囊及中醫五行音樂均可有效改善更年期患者的抑郁狀態。史黨民等［36］研究亦表明，坤泰膠囊可有效改善更年期女性的睡眠質量，對患者的焦慮、抑郁狀態均具有較好的臨床療效。南燕等［37］將坤泰膠囊聯合奧硝唑治療老年性陰道炎，結果顯示聯合用藥比單用奧硝唑治愈率更高，聯合用藥可有效避免傳統單純MHT的毒副作用，且在緩解節患者臨床癥狀方面優勢明顯，效果滿意。丘小霞等研究則提示［38］，坤泰膠囊可有效治療高泌乳血癥。坤泰膠囊治療高泌乳素血癥的遠期療效優于溴隱亭，治療后的復發率以及副作用發生率均明顯低于溴隱亭。此外還有更多的研究提示［39-40］，坤泰膠囊不僅在自然絕經過程中出現的圍絕經期綜合征的治療中安全有效，而且對醫源性因素（如全子宮切除術，卵巢手術等）導致的卵巢功能損傷所引起的圍絕經期綜合征一樣療效顯著。

綜上所述，眾多的臨床RCT已經充分證實坤泰膠囊的臨床療效及安全性。隨著基礎與臨床研究的不斷深入開展，坤泰膠囊在臨床中的應用范圍也將日益廣泛。目前，坤泰膠囊在臨床中應用并不局限于圍絕經期綜合征的治療，其在臨床中的應用已逐步廣泛地擴展到婦科生殖內分泌的諸多領域。目前大量的研究已經充分肯定坤泰膠囊的臨床療效與安全性，然而坤泰膠囊的臨床藥理作用機制尚未完全闡明，其對妊娠婦女的安全性以及對妊娠結局的影響目前亦無定論，這些問題均需要進一步的研究予以明確。有關坤泰膠囊藥理作用機制的不斷深入的研究也必將有助于進一步指導和規范坤泰膠囊在臨床中的應用。

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本文編輯：孫春宇

The application of kuntai capsule in obstetrics and gynecology clinic

CHEN Ji-ming1，GAO Li-hong2，GAO Hong-yan1，WANG Qing1，DAI Li，WU Jie3*
（1.The third hospital affiliated to suzhou university department of obstetrics and gynecology，Jiangsu Changzhou 213003，China；2.Jiaxing maternity and child care，Zhejiang Jiaxing 314000，China；
3.Nanjing medical university first affiliated hospital of obstetrics and gynecology，Jiangsu province maternity and child care，Jiangsu Nanjing 210029，China）

Kuntai capsule is a drug commonly used in the reproductive endocrine clinic of obstetrics & gynecology department.Many clinical studies have fully affirmed the safety and efficacy of Kuntai capsule.As a compound traditional Chinese medicine preparation， Kuntai Capsule had obvious clinical curative effect on perimenopausal syndrome， but also in the treatment of other gynecological reproductive endocrine diseases.With the progress of the basic research and clinical randomized control study （RCT）， the application of Kuntai capsule in clinical practice has been expanded.The present study has fully affirmed the role of Kuntai Capsule in the treatment of gynecological reproductive endocrine diseases， however， the exact mechanism of Kuntai capsule to play clinical effect has not yet been elucidated， further research is needed to make it clear.

Kuntai capsule；Peri-menopausal syndrome；Infertility；Premature ovarian failure；Add-back therapy

R71

A

ISSN.2095-8803.2016.14.012.04

吳 潔

常州青年醫學創新人才工程項目（常衛科教（2010）368號）常州市青年科技人才項目（QN 201406 KY201445）