壞死性凋亡在肝炎以及其他肝病發病中的作用研究進展*

宋金玥，任鋒綜述，張桓虎審校

壞死性凋亡在肝炎以及其他肝病發病中的作用研究進展*

宋金玥，任鋒綜述，張桓虎審校

傳統意義上，人們將細胞死亡分為凋亡和壞死兩類，而越來越多的研究結果表明壞死性凋亡是一種不同于壞死或凋亡的細胞死亡途徑，并在多種疾病發病中發揮著重要作用。壞死性凋亡是調節壞死的一種形式，可以被死亡受體的配體激活，或者在無凋亡狀態下被能夠誘導死亡受體表達的刺激激活。死亡受體配體對壞死性凋亡激活需要RIP1激酶活性，其進一步介導RIP3和MLKL的激活。RIP3和MLKL是壞死性凋亡下游重要的調節子。RIP1激酶是壞死性凋亡通路中的關鍵藥物靶點，通過壞死抑制素阻斷RIP1活性，可以抑制壞死性凋亡的激活，并且在死亡受體配體存在的情況下使得細胞生存和增殖。本文將對壞死性凋亡與凋亡和壞死的區別、壞死性凋亡產生機制及其在肝炎以及其他肝病發病中的作用作一介紹，以期對肝病治療藥物新靶點的發現提供新思路。

肝炎；壞死性凋亡；壞死；凋亡

程序性細胞死亡對多細胞生物生長發育和成年生活過程中單個細胞的命運調節起到重要作用。多種細胞程序性死亡機制已在不同領域被確定。細胞凋亡是由caspase家族介導的一種細胞死亡形式。壞死被認為是細胞死亡的另外一種形式：表現為早期的質膜通透性增加和細胞器腫脹。壞死性凋亡（necroptosis）的定義為：一種與壞死具有相似的形態學特征（早期包膜完整性被破壞，細胞體積及胞內細胞器腫脹），但其細胞死亡方式為可調控的非caspase依賴性的程序性細胞死亡，即在caspase抑制的條件下，死亡受體與配體的結合可觸發壞死性凋亡。研究發現，壞死性凋亡不僅參與機體的生理性調節過程，而且還參與疾病的發生、發展及預后，如神經變性性疾病、缺血性疾病、炎癥、病毒感染性疾病等。本文將對壞死性凋亡與凋亡和壞死的區別、壞死性凋亡產生機制及其在肝病發病中的作用作一綜述，以期對肝病治療藥物新靶點的發現提供新思路。

1　凋亡、壞死和壞死性凋亡

1.1細胞凋亡細胞凋亡是細胞受環境刺激后，在基因調控下所產生的一種自然死亡現象，失去作用或已經受損的細胞會在含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）誘導下啟動程序性的自我毀滅過程。凋亡發生時，細胞皺縮、密度增加、染色質濃縮，進而細胞核裂解、細胞膜內陷形成凋亡小體，從而避免炎癥反應的發生。細胞凋亡主要包括兩條信號通路，即外源性通路（由細胞膜上的死亡受體介導）和內源性途徑（由線粒體應激和內質網應激啟動）。這兩條途徑均需要caspase的活化及其級聯反應。凋亡則是一種調控性的細胞死亡機制，有的將其稱作“程序性細胞死亡”或“自殺性細胞死亡”［1，2］。

1.2細胞壞死細胞壞死是指在外界劇烈的物理、化學和生物損傷情況下，受損細胞和組織代謝完全停止而發生的細胞死亡。在正常生理情況下，由于生理性的創傷導致內環境滲透壓改變失去平衡，最終出現細胞偶然性死亡。但是，在外界嚴重壓力之下，呈現壞死狀的細胞可出現快速的細胞膜完整性喪失、細胞膜因攝取大量水分而腫脹破裂、線粒體功能異常等特征。由于膜的破裂導致細胞內大量成分外泄，進而可引起周圍組織的炎癥反應。細胞壞死是人們早期從病理形態學上的特點來認識和定義細胞的一種死亡方式，它是一種在外界巨大壓力下所導致的細胞被動死亡［3，4］。

1.3壞死性凋亡及其信號分子2003年，Chan et al首次對“壞死性凋亡”作了解釋，即它是一種受體相互作用蛋白（RIP）介導的細胞死亡形態，其形態不同于細胞凋亡，依賴于腫瘤壞死因子受體，Fas和腫瘤壞死因子（TNF-α）相關的細胞凋亡引發配體（TRAIL）受體的激活［5］。RIP蛋白在壞死性凋亡執行過程中發揮著關鍵性作用，例如促壞死復合體的形成，RIP1和RIP3的激酶激活是壞死小體形成和調控過程中所必需的［6］。目前，壞死性凋亡的啟動子眾多，但只有TNF-α誘導的壞死性凋亡被廣泛研究并報道［7，8］。

凋亡和壞死性凋亡均可由細胞膜上的死亡受體（DR）所啟動，但是壞死性凋亡經歷了由RIP介導的中間過程，這是將壞死性凋亡與其他依賴DR的凋亡途徑相區別的重要特點。RIP是一類Fas相互作用蛋白，具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性。它包含3個結構域，分別為N-末端激酶結構域、中間結構域和C-末端的可與TRADD結合的結構域。目前，已發現3種與RIP同源的激酶，即RIP1、RIP3和RIP4，它們的N-末端激酶結構域極其相似，但具有不同的C-末端。

RIP1是決定細胞生存和死亡的關鍵激酶，它包括三個結構域：一個是壞死性凋亡所必須的絲氨酸/蘇氨酸激酶域；一個是與NF-κB相互作用的中間域；另一個是用于凋亡激活的死亡結構域［9］。RIP1泛素化促進細胞生存通路，而去泛素化則促進激酶依賴的細胞死亡途徑［10］。RIP1有多個結構域，其激活可以導致多個結果，例如NF-κB激活、增殖蛋白激酶（MAPK）激活、細胞凋亡或壞死等［11］。研究結果認為，RIP1是凋亡性壞死所必須的分子，而不是其他的信號通路［6］。壞死性凋亡特異性抑制劑（Necrostatin-1）是一個小分子，它可以阻斷RIP1激酶活性，從而抑制死亡受體誘導壞死性凋亡［12］。Cho［6］報道稱RIP3可以控制壞死性凋亡，并增強RIP1對壞死小體的募集。此外，除了RIP1和RIP3以外，其他激酶也被認為參與了RIP1和RIP3的磷酸化。

研究表明，激活的RIP3可以進一步激活許多下游的不同信號，通過壞死小體的形成、混合線性激酶樣結構域（MLKL）的激活、磷酸甘油酸脂變位酶5（PGAM5）、最后通過動力蛋白相關蛋白（Drp1）誘導活性氧的產生和膜透性［13］。通過JNK的活化，RIP1/RIP3激酶級聯調節線粒體氧化應激［14～16］。RIP3表達可增加促炎細胞因子表達［15～17］以及與炎癥小體激活［17］相關；RIP3參與了能量代謝并決定了細胞凋亡和死亡之間的轉換［18］；RIP3抑制增加了同種異體移植物在腎缺血再灌注損傷模型中的存活率［19，20］。

2　壞死性凋亡與炎癥反應

細胞死亡和炎癥在病理學中是相互關聯的生理現象。由壞死細胞釋放細胞內容物觸發炎癥反應，而炎癥因子進一步促進細胞死亡，構成一個循環回路。作為壞死性凋亡關鍵因子的RIP1和RIP3直接參與了炎癥反應的免疫調節。研究表明，在L929細胞中，RIP1激酶通過EDD和SpP1調節的轉錄機制促進zVAD誘導的TNF-α產生［21］。最新的研究證明，在原代細胞中，包括巨噬細胞和樹突狀細胞，RIP1激酶在調節炎癥反應作用方面表現出相似的作用：在巨噬細胞中，TNF-α/zVAD誘導的趨化因子CXCL-1的產生依賴于RIP1激酶的激活［22］；在樹突狀細胞中，caspase-8缺失導致細胞系統性自身免疫性增加，并且導致細胞對TLR配體的敏感性增強，產生大量的促炎細胞因子，包括TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-12。有趣的是，在RIP3不參與的情況下，RIP1激酶激活也有利于炎癥因子的產生［23］。在caspase-8失活的情況下，由RIP1激酶誘發的炎癥反應更加容易被引發，這說明了caspase-8是一個重要的炎癥反應抑制因子。因此，RIP1激酶是調節細胞死亡和炎癥的一個關鍵調節子，阻斷RIP1激酶可能抑制細胞死亡和炎癥反應，這些都有利于人類疾病病理損傷的改善。RIP3參與了不同的炎癥反應通路稱為NLRP3炎癥小體，既在細胞死亡前，TLR4參與導致炎癥小體的形成，抑制壞死性凋亡通過依賴RIP3活性而限制IL-1β炎癥因子的產生［24］。綜上所述，在人類疾病的動物模型中，給予壞死性凋亡特異性抑制劑Nec-1對動物病理損傷的改善作用至少部分是由于減輕炎癥反應而達到的，而不僅僅是通過促進細胞生存。

3　壞死性凋亡與肝病

肝細胞死亡存在于幾乎所有類型的人類肝臟疾病中，可作為由于病毒、毒物、代謝或者自身免疫性損傷引起各種急性和慢性肝臟疾病的敏感檢測指標。臨床和動物模型的研究表明，肝細胞死亡是肝臟疾病進展的關鍵啟動子，表現為隨后的炎癥、肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌。在不同的疾病中，肝細胞死亡方式表現出不同的形式，例如凋亡、壞死和壞死性凋亡，其中壞死性凋亡在不同肝臟疾病的發病機制中承擔著重要的作用。

3.1急性肝炎急性肝損傷可以通過不同的刺激誘發，例如由競爭性anti-Fas抗體或LPS誘導、由對乙酰氨基酚刺激、或者在刀豆蛋白（ConA）誘導下均能引起細胞凋亡而引發細胞死亡。研究表明，給予Nec-1可以通過減少肝細胞壞死性死亡引起的LDH和HMGB1的釋放而減輕ConA誘導的急性肝炎，同時增加RIPK3的表達［25］。另一項研究表明，肝細胞的特異性刪除caspase-8表達可增加ConA誘導條件下壞死性損傷，主要通過抑制caspase-8介導的RIPK1的裂解而促進壞死小體的形成［26］。

對乙酰氨基酚（APAP）毒性誘導RIP3表達，增加谷丙轉氨酶（ALT）水平，并導致廣泛壞死。針對RIP3為靶點的反義morpholinos干預和使用RIP3缺陷小鼠不僅降低了ALT水平和氧化應激，也改變了線粒體的功能。體外實驗表明，RIP3減少降低了JNK和Drp1的激活，隨后進一步抑制了線粒體氧化應激、裂解，最后抑制了細胞壞死。體內實驗也證實，RIP3缺陷小鼠和RIP3反義morpholinos通過減少JNK和Drp1的激活和異位，使體內壞死性細胞死亡減少［16］。類似的結果也在另外兩個研究中報道，nec-1干預可以減輕APAP誘導肝細胞毒性，并且RIP1/RIP3通過調控JNK激活而發揮作用［14，27］，或者通過Dabrofenib干預RIPK3激酶活性也可以減輕對乙酰氨基酚誘導的急性肝炎［28］。

3.2酒精性肝病酒精性肝病是由于長期攝入過多的乙醇而引發的肝病。前期研究表明，通過泛硫胱胺酸蛋白酶抑制劑（Pan-caspase inhibitor）抑制細胞凋亡并不能充分的預防酒精性肝損傷［29］。最近兩項研究表明，給予乙醇長期喂養的小鼠肝臟中能檢測到RIPK3的表達增加，與酒精性肝病患者的肝臟組織活檢結果一致［30］。此外，Ripk3缺失的小鼠緩解了酒精性肝損傷和炎癥的損害［26］。然而，Nec-1預處理并沒有對酒精性肝損傷產生影響。以上不同結果表明，可能RIPK以獨立形式參與酒精性肝病，或者是Nec-1藥物代謝動力學存在問題［31，32］。

3.3非酒精性脂肪肝疾病非酒精性脂肪肝主要是由于脂肪積累或胰島素抵抗而引起的一類肝臟疾病［33］。特別是對于非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其與炎癥和細胞凋亡造成的肝損傷增加有關。然而，最近研究表明聚酯的刺激能夠誘導肝細胞壞死，這一特性可以增加血清HMGB1水平并提高RIPK3的表達水平［34］。此外，RIPK3的上調已經在人NASH和飲食性小鼠脂肪型肝炎模型中被檢測到［35］。因此，壞死性凋亡機制有助于促進了NASH肝損傷。

3.4菌血癥盡管菌血癥是危重癥患者死亡的主要原因，其病理生理學特點仍然難以捉摸。菌血癥是由急性、系統免疫反應引起的多重損傷，最常見的是細菌感染，導致一連串的炎癥反應事件和多器官功能衰竭［36］。大量的細胞死亡參與了多器官功能衰竭［33］。此外，膿毒癥與廣泛產生的反應氧（ROS）和促炎性細胞因子TNF-α具有顯著的相關性。因此，由脂多糖或TNF-α誘導的動物模型常被用于模擬高度炎癥反應［37］。

RIPK1/RIPK3依賴的壞死性凋亡與由TNF-α誘導的全身炎癥反應綜合癥（SIRS）有著密切的關聯［31，38］。Nec-1和Nec-1s的預處理以及RIPK3缺失均能減少強烈的細胞因子反應，降低致死率。多項研究證實，RIPK3缺失的小鼠對mTNF或mTNF/z-VAD誘導的SIRS起保護作用［39-41］。此外，RIPK1激酶的失活形式可以保護TNF-α誘導的SIRS，降低致死率，這一結果在RIPK1激酶失活的基因敲除小鼠中得到證實［39，40］。但是，在由盲腸結扎和穿刺（CLP）引起的菌血癥模型中，Ripk3缺失對動物模型的保護作用存在一定的爭議。有研究表明Ripk3缺失對CLP誘導的菌血癥小鼠有保護作用［38］，而另一項研究顯示不管是Ripk3缺失還是Mlkl缺失都可以降低CLP誘導的菌血癥的死亡率［42］。

4　以壞死性凋亡為靶點的藥物治療

壞死性凋亡的關鍵分子RIP1、RIP3和MLKL在肝臟相關疾病中的功能和確切機制還不是很清楚。壞死性凋亡特異性抑制劑小分子Nec-1在許多肝臟相關疾病條件下的保護作用已經被報道。Nec-1是一個有效的壞死性凋亡特異性抑制劑，具體表現如下：①Nec-1可特異性抑制壞死性凋亡而不影響凋亡和細胞自噬；②Nec-l不影響正常細胞的普通生理學功能；③Nec-l抑制壞死性凋亡的特異性也經過廣泛的構效關系分析而得到很好的確證；④Nec-l通過與T-環相互作用并不影響其他功能性結構域的特異性變構，而能抑制RIPl的激酶活性［12，43］。

綜上所述，壞死性凋亡是一種不依賴于caspase的新型細胞死亡途徑，進一步深入研究壞死性凋亡通路在不同肝臟疾病中的確切作用，不僅有利于加深對肝臟疾病發病機制的理解和認識，而且對相關肝臟疾病治療靶點的確證以及治療藥物的研究也具有重要意義。

［1］Ziegler U，Groscurth P.Morphological features of cell death. News Physiol Sci，2004，19（3）：124-128.

［2］Taylor RC，Cullen SP，Martin SJ.Apoptosis：controlled demolitionat the cellular level.Nat Rev Mol Cell Biol，2008，9（3）：231-241.

［3］ProskuryakovSY，KonoplyannikovAG，GabaiVL.Necrosis：a

specific form of programmed cell death.Exp Cell Res，2003，283（1）：1-16.

［4］Vanlangenakker N，VandenBerghe T，Krysko DV，et al.Molecular mechanisms and pathophysiologyof necrotic cell death.Curr Mol Med，2008，8（3）：207-220.

［5］Chan FK，Shisler J，Bixby JG，et al.A role for tumor necrosis factor receptor-2 and receptor-interacting protein in programmed necrosis and antiviral responses.J Chem Biol Phys Sci，2003，278（51）：51613-51621.

［6］Cho YS，Challa S，Moquin D，et al.Phosphorylation-driven assembly of the RIP1-RIP3complex regulates programmed necrosis and virus-inducedinflammation.Cell，2009，137（6）：1112-1123.

［7］Fulda S.The mechanism of necroptosis in normal and cancer cells.Cancer Biol Ther，2013，14（11）：999-1004.

［8］Wu W，Liu P，Li J.Necroptosis：an emerging form of programmed cell death.Crit Rev Oncol Hematol，2012，82（3）：249-258.

［9］Holler N，Zaru R，Micheau O，et al.Fas triggers an alternative，caspase-8-independentcelldeathpathwayusingthekinase RIP as effector molecule.Nat Immunol，2000，1（6）：489-495.

［10］Wu W，Liu P，Li J.Necroptosis：an emerging form of programmed cell death.Crit Rev Oncol Hematol，2012，82（3）：249-258.

［11］Festjens N，Vanden Berghe T，Cornelis S，et al.RIP1，a kinase on the crossroads of a cell's decision to live or die.Cell Death Differ，2007，14（3）：400-410.

［12］Degterev A，Huang Z，Boyce M，et al.Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury.Nat Chem Biol，2005，1（2）：112-119.

［13］Moriwaki K，Chan FK.RIP3：a molecular switch for necrosis and inflammation.Genes Dev，2013，27（15）：1640-1649.

［14］An J，Mehrhof F，Harms C，et al.ARC is a novel therapeutic approach against acetaminophen-induced hepatocellular necrosis. J Hepatol，2013，58（2）：297-305.

［15］Roychowdhury S，McMullen MR，Pisano SG，et al.Absence of receptor interactingproteinkinase3preventsethanol-induced liver injury.Hepatology，2013，57（5）：1773-1783.

［16］Ramachandran A，McGill MR，Xie Y，et al.Receptor interacting protein kinase 3 is a criticalearly mediator of acetaminopheninduced hepatocyte necrosis in mice.Hepatology，2013，58（6）：2099-2108.

［17］Moriwaki K，Chan FK.RIP3：a molecular switch for necrosis and inflammation.Genes Dev，2013，27（15）：1640-1649.

［18］Zhang DW，Shao J，Lin J，et al.RIP3，an energy metabolism regulator that switches TNF-induced cell death from apoptosis to necrosis.Science，2009，325（5938）：332-336.

［19］Mannon RB.Necroptosis in solid organ transplantation：a missing linktoimmuneactivation.AmJTransplant，2013，13（11）：2785-2786.

［20］Lau A，Wang S，Jiang J，et al.RIPK3-mediated necroptosis promotes donor kidney inflammatory injury and reduces allograft survival.Am J Transplant，2013，13（11）：2805-2818.

［21］Christofferson DE，Li Y，Hitomi J，et al.A novel role for RIP1 kinaseinmediatingTNFalphaproduction.CellDeathDis，2012，3（6）：e320-410.

［22］Berger SB，Kasparcova V，Hoffman S，et al.Cutting edge：RIP1 kinase activity is dispensable for normal development but is a key regulator of inflammation in SHARPIN-deficient mice.J Immunol，2014，192（12）：5476-5480.

［23］Cuda CM，Misharin AV，Gierut AK，et al.Caspase-8 acts as a molecularrheostattolimitRIPK1-andMyD88-mediated dendritic cell activation.J Immunol，2014，192（12）：5548-5560.

［24］Vince JE，Wong WWL，Gentle I，et al.Inhibitor of apoptosis proteins limit RIP3 kinase-dependent interleukin-1 activation. Immunity，2012，36（2）：215-227.

［25］Jouan-Lanhouet S，Arshad MI，Piquet-Pellorce C，et al.TRAIL induces necroptosis involving RIPK1/RIPK3-dependent PARP-1 activation.Cell Death Differ，2012，19（12）：2003-2014.

［26］Liedtke C，Bangen JM，Freimuth J，et al.Loss of caspase-8 protects mice against inflammation-related hepatocarcinogenesis but induces non-apoptotic liver injury.Gastroenterology，2011，141（6）：2176-2187.

［27］Sharma M，Gadang V，Jaeschke A.Critical role for mixed lineage kinase 3inacetaminophen-inducedhepatotoxicity.Mol Pharmacol，2012，82（5）：1001-1007.

［28］Li JX，Feng JM，Wang Y，et al.The B-Raf（V600E）inhibitordabrafenibselectivelyinhibitsRIP3andalleviates acetaminophen-inducedliverinjury.Cell DeathDis，2014，5（6）：e1278.

［29］RoychowdhuryS，ChiangDJ，MandalP，etal.Inhibitionof apoptosis protects mice from ethanol-mediated acceleration of early markers of CCl4-induced fibrosis but not steatosis or inflammation.Alcohol Clin Exp Res，2012，36（7）：1139-1147.

［30］Roychowdhury S，McMullen MR，Pisano SG，et al.Absence of receptor interacting protein kinase 3 prevents ethanol-induced liver injury.Hepatology，2013，57（5）：1773-1783.

［31］TakahashiN，Duprez L，Grootjans S，et al.Necrostatin-1 analogues：criticalissuesonthespecificity，activityandinvivo use in experimental disease models.Cell Death Dis，2012，3（11）：e437.

［32］Vandenabeele P，Grootjans S，Callewaert N，et al.Necrostatin-1 blocks both RIPK1 and IDO：consequences for the study of cell death in experimental disease models.Cell Death Differ，2013，20（2）：185-187.

［33］Nagata K，Suzuki H，Sakaguchi S.Common pathogenic mechanism indevelopmentprogressionofliverinjurycausedby non-alcoholic or alcoholic steatohepatitis.J Toxicol Sci，2007，32（5）：453-468.

［34］CsakT，DolganiucA，Kodys K，et al.Mitochondrialantiviral signaling protein defect links impaired antiviral response and liver injury in steatohepatitis in mice.Hepatology，2011，53（6）：1917-1931.

［35］Gautheron J，Vucur M，Reisinger F，et al.A positive feedback loopbetweenRIP3andJNKcontrolsnon-alcoholic steatohepatitis.EMBO Mol Med，2014，6（8）：1062-1074.

［36］Hotchkiss RS，Karl IE.The pathophysiology and treatment of sepsis.N Engl J Med，2003，348（2）：138-150.

［37］Bantel H，Schulze-Osthoff K.Cell death in sepsis：a matter of how，when，and where.Crit Care，2009，13（4）：173.

［38］Duprez L，Takahashi N，Van Hauwermeiren F，et al.RIP kinase-dependent necrosis drives lethal systemic inflammatory response syndrome.Immunity，2011，35（6）：908-918.

［39］Polykratis A，Hermance N，Zelic M，et al.Cutting edge：RIPK1 kinase inactive mice are viable and protected from TNF-induced necroptosis in vivo.J Immunol，2014，193（4）：1539-1543.

［40］Newton K，Dugger DL，Wickliffe KE，et al.Activity of protein kinase RIPK3 determines whether cells die by necroptosis or apoptosis.Science，2014，343（6177）：1357-1360.

［41］Linkermann A，Brasen JH，De Zen F，et al.Dichotomy between RIP1-and RIP3-mediated necroptosis in tumor necrosis factor-alpha-induced shock.Mol Med，2012，9（18）：577-586.

［42］Wu J，Huang Z，Ren J，et al.Mlkl knockout mice demonstrate the indispensable role of Mlkl in necroptosis.Cell Res，2013，23（8）：994-1006.

［43］陳柏年，杜冠華.壞死性凋亡：一種新的細胞死亡方式.生理學進展，2010，41（02）：95-102.

（收稿：2015-12-17）

（本文編輯：陳從新）

Necroptosis and its role in hepatitis and other liver diseases

Song Jinyue，Ren Feng，Zhang Huanhu.
Department of Chinese Traditional Medicine，Second Hospital，Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，Shanxi Province，China Corresponding author:Zhang Huanhu，E-mail:zhhh31@163.com

Traditionally cell death is divided into two categories，e.g.apoptosis and necrosis.But a growing body of research results show that the necrotic apoptosis is a kind of cell death different from necrosis and apoptosis，and plays an important role in a variety of diseases.Activation of necroptosis by ligands of death receptors requires the kinase activity of RIP1，which mediates the activation of RIP3 and MLKL，two critical downstream mediators of necroptosis.Blocking the kinase activity of RIP1，a key druggable target in the necroptosis pathway，by necrostatins inhibits the activation of necroptosis and allows cell survival and proliferation in the presence of death receptor ligands.In this review，we will discuss the difference between apoptosis，necrosis and necrotizing apoptosis，and we will summarizes the mechanism by which the necrotizing apoptosis occur in liver diseases.

Hepatitis；Necroptosis；Necrosis；Apoptosis

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.030

國家125科技重大專項（編號：2012ZX10002004-00 6/2012ZX10004904-003-001/2013ZX10002002-006-001）；國家自然科學基金項目（編號：81270532）；北京市自然科學基金項目（編號：7162085）；首都臨床特色應用研究項目（編號：Z161100000516113）；王寶恩肝纖維化研究基金項目（編號：CFHPC20131031）；北京市衛生系統高層次衛生技術人才培養計劃（編號：2013-3-075）

030001太原市山西醫科大學第二醫院中醫科（宋金玥，張桓虎）；首都醫科大學附屬北京佑安醫院（任鋒）

宋金玥，女，27歲，碩士研究生。主要從事中西醫結合治療肝臟疾病研究。E-mail：863477249@qq.com

張桓虎，E-mail：zhhh31@163.com