抗凝治療肝硬化患者并發門靜脈血栓的循證醫學證據*

陸申新綜述，陳世耀審校

抗凝治療肝硬化患者并發門靜脈血栓的循證醫學證據*

陸申新綜述，陳世耀審校

門靜脈血栓（PVT）對肝硬化患者的預后有著不良的影響，因此需要給予恰當的處理。臨床上常用的治療策略為抗凝治療，但是考慮到肝硬化伴有PVT患者食管胃底靜脈曲張破裂出血的風險比無肝病的原發性PVT患者要高很多，抗凝治療的選擇十分困難。大多指南對于肝硬化并發PVT患者應當如何治療并未作出明確的推薦。我們通過檢索相關臨床研究發現，在肝硬化PVT患者應用抗凝藥物能獲得較高的再通率，而不會顯著增加出血的風險，但研究的證據級別普遍較低，需要更多的前瞻性、大樣本研究以進一步論證，同時臨床應用抗凝治療時仍需根據患者的具體情況進行個體化的治療。

肝硬化；門靜脈血栓；抗凝治療

門靜脈血栓形成（portal vein thrombosis，PVT）是指門靜脈管腔及其分支中由于血栓的存在造成的完全或部分的血流阻塞。PVT常見于肝硬化患者，由于肝硬化患者獨特的促凝和抗凝血功能的失衡，患者不僅容易發生門脈高壓相關的出血，也同樣容易形成PVT。在所有PVT中，肝硬化病因占22%～28%［1］，而PVT在肝硬化患者中的發病率約為10%～25%［2］，且其發生率隨著肝硬化的程度增加而增加［1］。

臨床上最常用的治療策略主要為抗凝藥物的使用［3］。除門脈高壓相關的胃十二指腸潰瘍、門脈高壓性胃病出血概率增高之外，肝硬化伴有PVT的患者其食管胃靜脈曲張破裂出血的可能性遠高于沒有肝病的原發性PVT患者。

1　抗凝治療的有效性

有30%～50%患者在不接受抗凝治療的情況下會獲得自發性再通［4］，因此關于是否有必要對于所有的患者都進行抗凝治療仍有爭議。在42例部分栓塞的肝硬化PVT患者進行了平均27個月隨訪，其中有19人（45%）在沒有對血栓進行干預的情況下發生了再通［5］。在42名肝硬化PVT患者中有20人（47.6%）發生了自發性再通，然而在那些發生自發性再通的患者中，有9人（21.4%）在后續的隨訪中再次發現了血栓［6］。

無論是急性還是慢性PVT，使用抗凝治療后都能使60%以上患者的血栓獲得再通或阻止其進展［7～13］（表1）。

2009年AASLD肝臟血管病指南對于合并肝硬化的PVT治療并未作出推薦［3］，因為PVT的存在對手術構成了巨大的挑戰，它增加了手術的復雜性和手術時間［14，15］，而有PVT的患者術后并發癥及圍手術期死亡率也較高［16～18］。但是，Baveno VI指南對于不準備肝移植的患者并未作出推薦［19］。

2015年報告了一項關于肝硬化PVT患者進行抗凝治療的觀察性研究的meta分析，結果顯示抗凝的患者再通情況明顯高于不抗凝的患者（OR=4.16，P=0.0004），而血栓進展明顯減少（OR=0.061，P＜0.0001）［20］。

2　抗凝治療的安全性

研究認為在肝硬化患者使用低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）和/或華法林進行抗凝治療的并不會發生嚴重的出血，尤其是不會增加食道靜脈曲張破裂的風險［7～13］。β受體阻滯劑能使門脈流速變得緩慢，而門脈血流緩慢是PVT產生的一個高危因素；內鏡下套扎可能會導致內鏡治療相關的醫源性出血并發癥發生，且內鏡治療本身是否有促進PVT的風險也尚有爭議；但是在有證據證明單獨使用抗凝藥物的安全性之前仍應當遵照2009AASLD肝臟血管病指南的建議在應用抗凝藥物之前使用非選擇性β受體阻滯劑或/和內鏡下治療對于靜脈曲張出血做出預防［3］。

3　抗凝治療的方案選擇

3.1起始抗凝治療的時機關于起始抗凝是否越早越好尚有爭議。Delgado MG et al認為抗凝治療開始于血栓診斷后14天內進行是與獲得再通顯著相關的唯一因素［8］。另一項前瞻性研究中，PVT確診后6個月內開始抗凝與部分（P＜0.001，RR=3.5）或完全（P=0.004，RR=3.3）再通有關，而那些從血栓確診到開始抗凝治療的時間間隔超過10個月的患者中沒有人發生再通。抗凝前有門脈高壓導致的靜脈曲張破裂出血史（P=0.01，RR=3.1）不利于再通，而抗凝前血栓是否完全栓塞以及有無肝性腦病均與再通無關［7］。

3.2抗凝治療的療程對于再通后是否需要持續抗凝尚沒有定論。在13名獲得再通后停藥的患者在停藥后復查影像學檢查，其中5人（38.5%）再次發現了血栓，其停止抗凝后血栓再發的中位時間為1.3個月，且所有這些復發的血栓都發展到門靜脈主干，其中3人蔓延到了脾靜脈和腸系膜上靜脈［8］。在完全再通后即停用抗凝治療的11例患者中有3例分別在停藥后1、4和24個月時隨訪發現再次出現了血栓［9］，而4名于再通后長期口服維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）者，均未再次發生血栓［11］。

3.3LMWH和華法林的劑量及監測大多數研究中使用的抗凝方案為LMWH或/和華法林（表2），對于這兩種藥物應當如何使用尚無建議。

使用華法林的研究都控制凝血酶原時間國際標準化比值（International Normalized Ratio，INR）在2～3之間，以此調整華法林的劑量。雖然INR一直用于檢測使用VKA患者的抗凝有效性及出血傾向，但是其在肝硬化患者中用于衡量抗凝狀態是有缺陷的。與肝功能正常的患者不同，肝硬化患者的INR本身可能就高于正常值，而且不能產生獨立于凝血活酶的凝血酶原時間（prothrombintime，PT），增加INR不會對靜脈血栓栓塞或其他靜脈血栓事件起到保護作用（包括PVT）。而且研究已經證明，INR在不同實驗室，因為不同的方法，試劑和測量儀器有顯著差異［16，21，22］。

而使用LMWH的研究中，大多數研究為每天一次、皮下注射使用標準治療劑量的LMWH（根據不同的LMWH種類和患者體質量使用標準治療劑量）。在9名患者，皮下給予低劑量的依諾肝素（100U·kg-1·d-1）和使用標準劑量（200U·kg-1· d-1）治療同樣有效［23］。另一個前瞻性研究納入了65名急性PVT患者，將其隨機分為每12 h皮下注射依諾肝素1mg· kg-1和每24 h注射1.5mg·kg-1兩組，2組患者在6個月的抗凝治療后均獲得了良好的再通且均無靜脈曲張出血，但是非靜脈曲張的出血事件在1.5mg·kg-1每24 h（23.5%）的患者中明顯高于1mg·kg-1每12 h（6.4%）的患者［24］。考慮到抗凝治療可能存在的風險，是否能夠在達到同樣的效果的同時減少LMWH的劑量或者尋找出更為安全的用法值得進一步研究。而對于LMWH的監測，目前最常用的為抗Xa活性檢測，但是抗Xa因子活性雖然可較好反映LMWH的有效血藥濃度，其預測抗栓作用和出血風險的效果并不好［25］。有研究證實肝硬化患者在使用LMWH后抗Xa因子活性與普通人群不同，因此用抗Xa因子活性監測肝硬化患者LMWH的使用是有缺陷的［26～29］。

3.4藥物的選擇目前尚無直接比較兩者優劣的研究，但是仍然考慮皮下注射LMWH在出血的風險上可能低于口服VKA。在55名抗凝患者中26個患者在整個隨訪期間使用LMWH，8人在整個隨訪期間使用VKA，而21人初始用LMWH后續改為VKA。這55名患者中有發生了5例可能與抗凝治療相關的出血事件，而這5名患者都是起始即使用VKA的患者，出血事件均發生于抗凝治療起始的第一年，但是VKA的使用與是否發生抗凝治療相關出血相關并無統計學意義，抗凝治療前血小板計數＜50×109/L是唯一與是否發生抗凝治療相關出血相關的有統計學意義的因素［8］。

利伐沙班（Rivaroxaban）是一種Xa因子拮抗劑，目前已有3個關于其在肝硬化PVT患者中使用的病例報道。這3個病例均為急性的PVT，其中2個病例使用了20mg qd的劑量獲得了完全再通，一個病例使用了10mg的劑量也同樣獲得了良好的療效，并且這3人均未發生出血并發癥［30-32］。由于利伐沙班禁用于肝功能受損患者（Child B以上），且由于其大部分經肝臟代謝，已有實驗室研究發現其在肝硬化患者中有血藥濃度偏高的趨勢［33］，對于肝硬化患者使用新型抗凝藥物仍需慎重。

4　其它方式

經頸靜脈肝內門體分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）可使肝硬化PVT患者獲得80%的再通［34］，但是失敗的風險較無PVT的患者高［35］。肝硬化伴PVT患者在TIPS后肝性腦病的發生率高達27%［36］。全身性的溶栓、外科手術取栓、經皮肝穿刺進行血栓切除術等，往往伴隨著極高的并發癥發生風險［37～40］。

表1　抗凝治療的再通情況及出血事件

表2　抗凝治療的方案

研究藥物用法抗凝距診斷的時間抗凝持續時間Maruyama H et al［11］LMWHLMWH75U·kg-1d-（1皮下注射）未提及5人中4人后續長期口服VKA，具體未提及那屈肝素5700U·d-1（皮下注LMWH（那屈射），后續使用醋硝香豆素（兩Francoz C et al［13］肝素）后續醋者重疊不少于5天），目標INR未提及未提及硝香豆素2.0～3.0，調整幅度為每天1～2mg。18/33人（54%）＜6月，再通的患者再以預防劑量抗凝6個月（每天3800抗Senzolo M et al［7］LMWH（那屈那屈肝素95抗Xa U·kg-（1皮下6/33人（18%）在6～12Xa U）。而如果一年的抗凝治療后沒有發生再通或/肝素）注射）月之間，9/33人（27%）和伴有血栓性的遺傳缺陷，以及肝內血栓沒有再通的＞12月門脈海綿樣變患者，也繼續使用預防性劑量抗凝。

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（收稿：2016-02-20）

（本文編輯：李磊）

Anticoagulanttherapyinpatientswithlivercirrhosiscomplicatedbyportalveinthrombosis:evidence-basedmedicine

Lu Shenxin，Chen Shiyao.
Department of Gastroenterology and Hepatology，Zhongshan Hospital，Fudan University，Shanghai 200032，China

Portal vein thrombosis（PVT）should be treated properly because it has an objective effect on the prognosis of patients with cirrhosis.Anticoagulant therapy is commonly used in clinic，but how to make the correct choice of it for patients with risk of variceal bleeding is very hard.The current worldwide guidelines for the management of cirrhosis patients with PVT do not provide a definite recommendation.We retrieved the relevant clinical trials in literatures and found that the application of anticoagulation in cirrhosis patients with PVT was associated with a high rates of recanalization and didn't increase the risk of gastrointestinal bleeding.The evidences of current research，however，are generally at a very low levels，and more prospective studies with relatively large samples are needed to give a confirmed conclusion.We think the use of anticoagulant therapy should be individualized based on the specific circumstances at present.

Liver cirrhosis；Portal vein thrombosis；Anticoagulant therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.032

上海市科學技術委員會科技創新項目基金（編號：15411950507）

200032上海市復旦大學附屬中山醫院消化內科

陸申新，女，26歲，臨床醫學八年制學生，住院醫師。E-mail：lushenxin02@163.com

陳世耀，E-mail：chen.shiyao@zs-hospital.sh.cn