血清MicroRNA作為生物學標記物對肝硬化診斷及預后判斷研究進展

麻樹霖陳征綜述，劉曉峰審校

血清MicroRNA作為生物學標記物對肝硬化診斷及預后判斷研究進展

麻樹霖陳征綜述，劉曉峰審校

MicroRNA（miRNA）在生物體生長、發育及疾病發生發展等過程中都起著十分重要的作用。近期的實驗表明，部分血清miRNAs在肝硬化患者水平差異較大，對肝硬化的診斷具有高度敏感性和特異性，提示血清miRNAs可作為潛在的生物學標記物用于肝硬化的臨床診斷及預后判斷。

肝硬化；miRNA；診斷；預后判斷

肝硬化是肝臟在慢性炎癥刺激下，肝小葉重建、假小葉和纖維結節形成的組織學發展過程。在中國乙型肝炎病毒的攜帶率高達7.18%，同時，近年來酒精性肝硬化、非酒精性脂肪肝發病率也呈上升趨勢。其中，乙型病毒性肝炎被認為是導致肝硬化的主要原因，其帶來的公民健康損害和社會負擔是難以估量的。據保守估計我國現有9300萬乙型肝炎病毒感染者，是全球HBV感染人數最多的國家。目前的醫療水平尚不能清除人體內的HBV，致使該病遷延難愈。肝硬化并發癥包括：食管胃底靜脈曲張、腹水、脾機能亢進、自發性細菌性腹膜炎、肝性腦病等，同時肝硬化還是肝惡性腫瘤的高危因素之一。據統計，慢性HBV感染者約有15%～25%可能會因罹患HBV相關的肝硬化和原發性肝細胞癌而過早死亡［1］。近幾年來，越來越多的研究發現miRNAs作為一類保守的非編碼RNA在肝硬化患者血清中表達異常［2］。而血清和血漿中含有來源于不同組織和器官的穩定miRNAs，提示血清MiRNAs可能作為一種新的生物學標記物用于疾病的無創檢查［3］。本文就血清miRNAs在臨床肝硬化診斷及預后分析方面的研究進展進行綜述。

1　現有肝纖維化診斷方法的局限性

傳統肝硬化的診斷方法主要包括影像學、病理學和血清學三大類。（1）影像學檢查作為無創檢查普遍應用于臨床工作，對于早期肝硬化化，影像學（超聲、CT、MR）診斷往往較為困難，而實時組織彈性成像技術容易受肥胖、腹水、肝臟周圍大血管、肋間隙狹窄等因素的影響；（2）病理學（肝臟穿刺活檢）是肝硬化診斷的金標準，是明確診斷，衡量炎癥活動度，以及判定藥物療效的重要依據，為避免肝穿刺的盲目性、肝臟病變的不均一性而導致抽樣誤差，往往需要用粗針穿刺，標本長度要求在1cm以上，并至少在鏡下包括6個以上匯管區，這導致肝穿刺活檢創傷較大，難以重復活檢，且并發癥也較為常見（約1/3的患者有疼痛；0.3%的患者出現嚴重的并發癥，包括出血、氣胸、結腸和膽囊穿孔等）［4］；（3）血清學肝硬化指標主要包括細胞外基質成分、膠原酶類和細胞因子三大類，這其中以細胞外基質成分較為常用。國外提出綜合多項有價值的血清學指標建立診斷肝硬化的數學模型，如Fibrotest評分系統、AST/血小板指數（APRI）、FibrospectⅡ評分系統。但是，由于受到多方面結締組織代謝的影響，單項指標只能反映肝硬化的某個方面，對診斷肝硬化的準確性不高，導致其判斷作用是有限的，有時甚至是不可靠的。因此，進一步提高肝硬化血清學診斷的敏感度和特異度需要繼續尋找新的能反映肝硬化程度的血清學指標。

2　MiRNA與肝硬化的關系

MiRNA是一類廣泛存在于真核生物中，長度為20～25nt的非編碼調控單鏈小分子RNA，它通過與目標mRNA分子的3'端非編碼區域完全或不完全互補結合，降解靶標基因mRNA或抑制其翻譯［5］。MiRNAs在形成肝纖維化并向肝硬化發展中扮演著重要的角色，它通過作用于信號轉導通路調節肝星狀細胞（HSC）的增殖與轉化影響肝纖維化向肝硬化發展的進程［6］。MiRNAs還可以促進核轉錄因子kappa B（NF-κB）的表達，從而抑制人HSC的凋亡［7，8］。研究發現，肝纖維化的發生與發展受基因甲基化的調控［9］。甲基化CpG結合蛋白2（MeCP2）是甲基化結合蛋白家族中的主要成員，它通過與甲基化DNA的特異性結合，抑制其下游靶基因的轉錄，起到轉錄調節的作用，而某些miRNAs，如mir-132的下調表達可阻礙MeCP2的轉錄，進而抑制MeCP2與過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARγ）的結合，同時削弱MeCP2對EZH2基因激活效應，從而抑制HSC的活化，減緩肝纖維化發展為肝硬化的進程［10］。

3　血清miRNAs作為生物學標記物的潛力

越來越多的研究發現，血清中存在大量來源于不同組織和器官的穩定miRNAs，它們由細胞主動且可控地分泌釋放入血液，同時這些miRNAs在不同個體間的識別還具備可重復性和一致性［11～14］。此外，血清miRNAs還具有非常強的穩定性、可再生性、對RNA酶的耐受性［13～16］。大量實驗已證明，在經過長期的室溫放置、多次凍融、高溫及強酸、強堿處理的情況下，血清miRNAs仍能保持其穩定性，而在同樣的惡劣條件下，蛋白質類生物標記物則會出現不同程度的降解［12，17］。MiRNAs在血清中之所以能夠穩定存在可能主要受兩方面條件保護：（1）血清中miRNAs通過與RNA結合蛋白或脂蛋白復合物結合而提高其穩定性；（2）血清及血漿中的miRNAs被包裹在細胞膜微粒（外泌體、微泡、凋亡小體等）中，進而避免被RNA酶降解［11，18～21］。此外，MiRNAs在病毒性肝炎、肝臟損害、肝硬化、肝癌及其他肝臟疾病患者的血清中均呈現差異性表達［18，22～25］。越來越多的miRNAs被證明在肝硬化患者血清中表達異常，血清中miRNAs的這些特點提示其可以作為生物學標記物用于肝硬化的臨床診斷及預后分析［26］。

4　肝硬化患者血清MiRNA的差異

4.1肝硬化患者血清mir-101水平差異研究者通過對miRNAs表達譜進行分析發現mir-101在肝細胞癌（HCC）組織中表達上調，Wei等人則發現在乙型病毒性肝炎（CHB）患者中mir-101在HBV-X蛋白的影響下表達下調，并且在乙肝相關性肝細胞癌（HBV-HCC）組織中引發表觀遺傳學改變［27，28］。此后，Xie等人通過對CHB、乙型病毒性肝炎相關性肝硬化（HBV-LC）及HBV-HCC三類患者及健康人的血清中miR-101進行分析發現：CHB組與對照組血清miR-101濃度沒有顯著差異；HBV-LC組miR-101水平明顯高于CHB組和對照組；HBV-HCC患者血清中miR-101相比于HBC-LC、CHB和對照組則出現明顯下調。通過對實驗數據的ORC曲線分析，他們發現血清mir-101在鑒別診斷肝硬化和肝細胞癌時的靈敏度和特異度分別為95.5%和90.2%，提示血清mir-101可作為區分HBV-HCC和HBV-LC的潛在無創性生物學標記物。為了研究HBV-LC發展為HBC-HCC的風險與miR-101之間的關系，Xie利用二元邏輯回歸將性別、年齡、飲酒情況和血清ALT水平控制在同一水平，然后對實驗數據進行分析，發現血清miR-101的表達下調與高HBV-HCC的風險密切相關。在之后的研究中，他們還發現在診斷由HBV-LC進展而來的HBV-HCC時，血清miR-101優于血清甲胎蛋白（AFP），而二者聯合用于HBV-HCC的診斷相比于血清miR-101單獨用于HBV-HCC的診斷則沒有明顯優勢。因此他們認為，miR-101可作為一種新的無創生物學指標用于HBV-LC的臨床診斷，對CHB向HBV-LC進展的情況進行有效監控并及時發現由HBV-LC發展而來的HBV-HCC［29］。

4.2肝硬化患者血清中miR-375的差異研究顯示miR-375基因在活化期肝星狀細胞中下調表達，并證實miR-375通過DNA甲基化作用參與了肝星狀細胞轉化為肌成纖維母細胞的過程，而這一過程是肝硬化形成的中心環節［30-32］。DNA甲基化主要發生在CpG二核苷酸中胞嘧啶的5位碳原子上，70%-90%的CpG分散于DNA序列中，呈低甲基化狀態，另一種集簇存在，稱為CpG島，位于轉錄調控區附近，處于非甲基化狀態，DNA復制后啟動子CpG島序列內的5′胞嘧啶被甲基修飾，導致DNA結合蛋白與DNA主螺旋溝的結合能力降低，從而抑制基因的轉錄活性。Mir-375啟動子區存在CpG島，miR-375通過甲基化作用沉默特定基因的表達，控制蛋白轉錄翻譯、細胞生長、遷移和抗凋亡等生物效應，從而影響肝硬化的發生與發展［31］。在另一研究中，研究者通過基因芯片技術對肝硬化患者血清中miRNAs進行高通量分析，篩選出明顯差異表達的miRNAs并進行PRC分析發現，包括miR-375在內的一系列miRNAs與正常人相比呈明顯的差異性表達［2］。在不久的將來，我們或許可以通過分析血清miR-375的表達水平對肝硬化的進展情況進行有效檢測。

4.3肝硬化患者血清中miR-181b的差異研究發現miR-181b通過作用于p27基因促進HSC的增殖分化，而轉化生長因子β1（transforming growth factor-beta 1，TGF-β1）則可以誘導miR-181b表達上調［33］。Wang分析了22位肝硬化患者和17位健康人的血清miR-18a和miR-18b水平，發現肝硬化患者血清miR-18b水平明顯高于健康人，表明血清miR-18b或許可以作為肝硬化的潛在生物學診斷標記物［34］。

4.4肝硬化患者血清mir-122的差異Zhang研究發現，血漿Mir-122比血清轉氨酶更早的反應了肝臟的損害，而Trebicka等人對小白鼠的研究表明miR-122的血清水平在對乙酰氨基酚誘導的肝臟損傷中升高，并且比其他指標更早的反應了肝細胞的破壞［23，35］。Waidmann et al從107位肝硬化實驗組患者和143位對照組患者血清中提取Total RNA，并對miR-122進行qPCR分析，發現肝功能失代償期肝硬化患者血清中miR-122水平低于代償期的肝硬化患者血清中miR-122水平，合并腹水，自發性腹膜炎和肝腎綜合征的肝硬化患者血清中miR-122水平明顯低于未合并有上述并發癥的患者血清中mir-122水平。對實驗數據進行多變量Cox回歸分析可以發現miR-122的血清水平是獨立于MELD評分，性別和年齡的肝硬化生存率相關因素。因此血清miR-122水平被認為是一種用于評價肝硬化患者的預后的新的潛在指標參數［36］。

4.5肝硬化患者血清miR-571和miR-652的差異Christoph Roderburg的研究團隊通過對大樣本量的肝硬化病人隊列進行miRNAs高通量分析及qRT-PCR分析，發現了一系列miRNAs在肝硬化患者血清中表達異常。其中在以往研究中并未引起重視的miR-571和miR-652在肝硬化患者血清中呈顯著的差異性表達。肝硬化患者肝細胞中miR-571在促纖維化因子TGF-β的作用下表達上調，而其在血清中的表達水平出現了同步的上調。同時，血清miR-571水平變化還與肝硬化等級密切相關。此外，Mir-571在肝硬化患者循環單核細胞和血清中的濃度水平出現了一致的的下調表達。提示血清miRNAs不僅可以反應肝硬化的發展進程，還通過固有免疫細胞的炎癥信號通路調節包括肝纖維化在內的各種慢性炎癥反應。miR-571和miR-652的這些特點定義了一種新的調節網絡，并為今后慢性肝病及肝硬化的miRNA診斷及治療提供了一定的理論基礎［5］。

4.6硬化患者血清中miR-106b的差異性MiR-106b在轉錄后水平負調節多個基因（如TGF-β、p21/CDKN1A和ULK1基因）的表達，其中TGF-β可以通過調節結締組織生長因子（CTGF）的表達促進肝纖維化的形成，暗示miR-106b參與了肝硬化的發生與發展［37］。Chen通過對肝硬化患者血清miRNAs進行基因芯片分析發現miR-106b、miR-122及miR-144在肝硬化患者血清中下調表達，而miR-181d，miR-181b則呈明顯上調表達。其中，血清miR-106b在檢測早期CHB-LC病人方面取得令人滿意的效果。此外，研究發現血清miR-106b可作為潛在的生物學標記物用于監控肝硬化由代償期向失代償期的轉變，為肝硬化的臨床治療提供重要參考［33］。

4.7肝硬化患者血清中miR-33a的差異Mir-33a最近已成為一個研究熱點。Mir-33a作為一種新的生物學標記物被證明其血清濃度水平與肝硬化的進展情況有密切的聯系，研究表明，mir-33a不僅可以調節體內的脂質和膽固醇的代謝平衡，還與HSC的激活及肝臟細胞外基質的產生有關。通過研究纖維蛋白酶原基因的表達和mir-33a在肝纖維化中的相關機制，Li等人發現，伴隨著CHB患者肝纖維化的發展，血清mir-33a水平呈現升高趨勢，并且與I型膠原蛋白和α平滑肌肌動蛋白翻譯水平顯著相關。另外，實驗表明，mir-33a在人類肝星狀細胞和LX-2細胞中的表達水平高于肝癌細胞。暗示mir-33a在肝纖維化的發病機制中具有重要的作用，除了其他常見的診斷方法（如肝臟瞬時彈性成像技術，傳統血清指標）外，mir-33a可以作為一種新的工具用于早期肝硬化的診斷［38］。

4.8肝硬化患者血清中miR-29的差異肝硬化患者血清、肝星狀細胞中miR-33a的表達水平明顯下降，提示miR-29不只是可以用于治療，或許還具有作為生物學標記物檢測人類肝纖維化的潛力。MiR-29在慢性病毒性肝炎和肝纖維化病人中異常表達，而在原發性膽汁性肝硬化樣本中無明顯的表達異常，表明miR-29在不同病因的肝臟疾病之間的表達水平存在差異，提示血清miRNAs可用于鑒別診斷不同類型的肝硬化［39］。

5　總結與展望

隨著不斷的研究，越來越多的miRNAs被發現在肝硬化患者血清中呈差異表達。對慢性肝病及肝纖維化病人的分組研究表明，包括miR-29a，miR-197-3p，miR-505-3p，miR-652，miR-20a，miR-21，miR-34a，miR-122，miR-133a，miR-223，miR-571，let7等一系列標志物在血清中異常表達，其中幾個標志物與肝纖維化的程度相關。盡管血清中miRNAs水平的調控與他們在肝纖維化相關的特定細胞中的功能之間的聯系尚不明確，但是血清miRNAs作為生物學指標具有良好的穩定性、可重復性等優點，血清miRNAs測定或許可以作為一種新的檢驗方法用于肝硬化的臨床診斷及預后分析。更值得我們期待的是，下一代的深度測序（next generation sequencing，NGS）已經能夠勝任生物體液中miRNAs的檢測工作，NGS或許可以成為miRNAs生物學標記物檢測的可行方法［40，41］。通過確立規范化的樣本采集、處理、提純及數據分析標準，血清miRNAs測定將有望成為肝硬化臨床診斷及預后判斷的重要參考指標。

［1］Wang FS，Fan JG，Zhang Z，et al.The global burden of liver disease：themajorimpactofChina.Hepatology，2014，60（6）：2099-2108.

［2］Gui J，Tian Y，Wen X，et al.Serum microRNA characterization identifies miR-885-5p as a potential marker for detecting liver pathologies.Clin Sci，2011，12（1）：183-193.

［3］Farina NH，Wood ME，Perrapato SD，et al.Standardizing analysis of circulating microRNA：clinical and biological relevance.J Cell Biochem，2014，115（5）：805-811.

［4］Ziol M，Handra-Luca A，Kettaneh A，et al.Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C.Hepatology，2005，41（1）：48-54.

［5］Roderburg C，Mollnow T，Bongaerts B，et al.Micro-RNA profiling in human serum reveals compartment-specific roles of miR-571 and miR-652 in liver cirrhosis.PloS One，2012，7（3）：e32999.

［6］Zhao G，Zhang ZQ，Zhang B，et al.Down-regulationoftTG expression by RNAi inhibits HSC proliferation and attenuates liver fibrosis.Int J Clin Exp Pathol，2011，4（5）：513-520.

［7］Marquez RT，Wendlandt E，Galle CS，et al.MicroRNA-21 is upregulated during the proliferative phase of liver regeneration，targets Pellino-1，and inhibits NF-κB signaling.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2010，298（4）：G535-G541.

［8］Chen G，Wang Y，Li M，et al.Curcumol inducesHSC-T6 cell death through suppression of Bcl-2：involvement of PI3K and NF-kappaB pathways.Eur J Pharm Sci，2014，6（5）：21-28.

［9］Zhang DS，Li YY，Chen XJ，et al.BCL2 promotor methylation and miR-15a/16-1 upregulation is associated with sanguinarine-induced apoptotic death in rat HSC-T6 cells.J Pharmacol Sci，2015，127（1）：135-144.

［10］Wang J，Eagle SH，Chu Y，et al.microRNA-29b prevents liverfibrosis by attenuating hepatic stellate cell activation and inducing apoptosis through targeting PI3KAKT pathway.Oncotarget，2014，pii：2621.（［Epub ahead of print］.

［11］Arroyo JD，Chevillet JR，Kroh EM，et al.Argonaute2 complexes carry a population of circulating microRNAs independent of vesiclesinhumanplasma.ProcNatlAcadSciUSA，2011，108（12）：5003-5008.

［12］Chen X，Ba Y，Ma L，et al.Characterization of microRNAs in serum：a novel class of biomarkers for diagnosis of cancer and other diseases.Cell Res，2008，18（10）：997-1006.

［13］Laterza OF，Lim L，Garrett-Engele PW，et al.Plasma MicroRNAs as sensitive and specific biomarkers of tissue injury.Clin Chem，2009，55（11）：1977-1983.

［14］Mundalil Vasu M，Anitha A，Thanseem I，et al.Serum microRNA profiles in children with autism.Mol Autism，2014，5（6）：40.

［15］Mitchell PS，Parkin RK，Kroh EM，et al.Circulating microRNAs as stable blood-based markers for cancer detection.Proc Natl Acad Sci U S A，2008，105（30）：10513-10518.

［16］Bianchi F，Nicassio F，Marzi M，et al.A serum circulating miRNA diagnostictesttoidentifyasymptomatichigh-risk individuals with early stage lung cancer.EMBO Mol Med，2011，3（8）：495-503.

［17］Farid WR，Pan Q，van der Meer AJ，et al.Hepatocyte-derived microRNAs as serum biomarkers of hepatic injury and rejection after liver transplantation.Liver Transpl，2012，18（3）：290-297.

［18］Bala S，Petrasek J，Mundkur S，et al.Circulating microRNAs in exosomesindicatehepatocyteinjuryandinflammationin alcoholic，drug-induced，andinflammatoryliverdiseases. Hepatology，2012，56（5）：1946-1957.

［19］Creemers EE，Tijsen AJPinto YM，et al.Circulating microRNAs novel biomarkers and extracellular communicators in cardiovascular disease Circ Res，2012，110（3）：483-495.

［20］Farid WR，Verhoeven CJ，Jonge J，et al.The ins and outs of microRNAs as biomarkers in liver disease and transplantation. Transplant Int，2014，27（12）：1222-1232.

［21］Cortez MA，Bueso-Ramos C，Ferdin J，et al.MicroRNAs in body fluids-themixofhormonesandbiomarkers.NatRevClin Oncol，2011，8（8）：467-477.

［22］Starkey Lewis PJ，Dear J，Platt V，et al.Circulating microRNAs aspotentialmarkersofhumandrug-inducedliverinjury. Hepatology，2011，54（5）：1767-1776.

［23］XuJ，WuC，CheX，etal.CirculatingMicroRNAs，miR-21，miR-122，and miR-223，in patients with hepatocellular carcinoma or chronic hepatitis.Mol Carcinog，2011，50（2）：136-142.

［24］Zhang Y，Jia Y，Zheng R，et al.Plasma microRNA-122 as a biomarkerforviral-，alcohol-，andchemical-relatedhepatic diseases.Clin Chem，2010，56（12）：1830-1838.

［25］Li LM，Hu ZB，Zhou ZX，et al.Serum microRNA profiles serve asnovelbiomarkersforHBVinfectionanddiagnosisof HBV-positivehepatocarcinoma.CancerRes，2010，70（23）：9798-9807.

［26］Yan JW，Lin J，She XX，et al.The emerging role of miR-375 in cancer.Int J Cancer，2014，135（5）：1011-1018.

［27］Hou J，Lin L，Zhou W，et al.Identification of miRNomes in human liver and hepatocellular carcinoma reveals miR-199a/b-3p as therapeutic target for hepatocellular carcinoma.Cancer cell，2011，19（2）：232-243.

［28］Wei X，Xiang T，Ren G，et al.miR-101 is down-regulated by the hepatitis B virus x protein andinduces aberrant DNA methylation by targeting DNA methyltransferase 3A.Cell signal，2013，25（2）：439-446.

［29］Xie Y，Yao Q，Butt AM，et al.Expression profiling of serum microRNA-101inHBV-associatedchronichepatitis，liver cirrhosis，andhepatocellularcarcinoma.CancerBiolTher，2014，15（9）：1248-1255.

［30］HeY，HuangC，SunX，etal.MicroRNA-146amodulates TGF-beta1-induced hepatic stellate cell proliferation by targeting SMAD4.Cell Signal，2012，24（10）：1923-1930.

［31］El Ouaamari A，Baroukh N，Martens GA，et al.miR-375 targets 3'-phosphoinositide-dependent proteinkinase-1andregulates glucose-induced biological responses in pancreatic beta-cells. Diabetes，2008，57（10）：2708-2717.

［32］Ogawa T，Iizuka M，Sekiya Y，et al.Suppression of type I collagen production by microRNA-29b in cultured human stellate cells. Biochem Biophys Res Commun，2010，391（1）：316-321.

［33］Chen YJ，Zhu JM，Wu H，et al.Circulating microRNAs as a fingerprint for liver cirrhosis.PloS One，2013，8（6）：e66577.

［34］WangB，LiW，GuoK，etal.miR-181bpromoteshepatic stellate cells proliferation by targeting p27 and is elevated in the serum of cirrhosis patients.Biochem Biophys Res Commun，2012，421（1）：4-8.

［35］Trebicka J，Anadol E，Elfimova N，et al.Hepatic andserum levelsofmiR-122afterchronicHCV-inducedfibrosis.J Hepatol，2013，58（2）：234-239.

［36］Waidmann O，Koberle V，Brunner F，et al.Serum microRNA-122 predicts survival in patients with liver cirrhosis.PloS One，2012，7（9）：e45652.

［37］Wu H，Wang F，Hu S，et al.MiR-20a and miR-106b negatively regulate autophagy induced by leucine deprivation via suppressionof ULK1 expression in C2C12 myoblasts.Cell signal，2012，24（11）：2179-2186.

［38］Huang CF，Sun CC，Zhao F，et al.miR-33a levels in hepatic and serum after chronic HBV-induced fibrosis.J Gastroenterol，2014，12（8）：20-25.

［39］Roderburg C，Urban GW，Bettermann K，et al.Micro-RNA profiling reveals a role for miR-29 in human and murine liver fibrosis.Hepatology，2011，53（1）：209-218.

［40］Roderburg CLuedde T.Circulating microRNAs as markers of liver inflammation，fibrosis and cancer.J Hepatol，2014，61（6）：1434-1437.

［41］Wojcicka A，Swierniak M，Kornasiewicz O，et al.Next generation sequencing reveals microRNA isoforms in liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma.Int J Biochem Cell Biol，2014，53（9）：208-217.

（收稿：2015-09-09）

（本文編輯：朱傳龍）

Serum MicroRNA in diagonsis of patients with liver cirrhosis

Ma Shulin，Liu Xiaofeng.
Department of Gastroenterology，Military General Hospital，Jinan 25000，Shandong Province，China

MicroRNAs（miRNAs）have emerged as master regulators in several biological processes.More and more studies have shown that serum miRNAs levels differ in liver cirrhosis.Serum miRNAs may serve as a potential biomarker for dignosis and prognosis of patients with liver cirrhosis

Liver cirrhosis；miRNA；Diagnosis；Prognosis

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.033

250000濟南市濟南軍區總醫院消化內科

麻樹霖，男，26歲，碩士研究生。主要從事肝纖維化發病機制的基礎及臨床研究

劉曉峰，E-mail：liuxf0531@126.com