乳酸脫氫酶與前列腺癌預后關系的Meta分析*

田躍軍 劉星辰 胥蕓蕓 孟瑞霞胡微薇 盧建中 洪梅 王羽含 王志平**

1. 蘭州大學第二醫院泌尿外科研究所，甘肅省泌尿系疾病研究重點實驗室，甘肅省泌尿系統疾病臨床醫學中心（蘭州 730000）；2. 蘭州大學第二醫院腫瘤科

乳酸脫氫酶與前列腺癌預后關系的Meta分析*

田躍軍1△劉星辰1△胥蕓蕓2孟瑞霞1胡微薇1盧建中1洪梅1王羽含1王志平1**

1. 蘭州大學第二醫院泌尿外科研究所，甘肅省泌尿系疾病研究重點實驗室，甘肅省泌尿系統疾病臨床醫學中心（蘭州 730000）；2. 蘭州大學第二醫院腫瘤科

目的系統評價乳酸脫氫酶（LDH）對前列腺癌患者預后作用的價值。方法通過計算機檢索PubMed、EMbase、中國知網（CNKI）、萬方（WanFang Data），搜集國內外2016年3月1日前發表的關于乳酸脫氫酶對前列腺癌患者預后影響的文獻；由2位評價者根據納入和排除標準獨立進行篩選文獻、提取資料、評價納入文獻的質量后，運用RevMan5.3軟件進行統計分析（Meta分析），合并值為風險比（HR）及其對應的95%可信區間（95% CI）。結果共入選17篇文獻，累計前列腺癌患者4390例。當納入研究采用單因素分析時，Meta分析結果顯示高水平乳酸脫氫酶的前列腺癌患者的總生存率（OS）短于低水平患者［HR = 2.93, 95% CI （2.41，3.56），P＜0.00001］，差異有統計學意義。亞組分析結果顯示亞洲人群［HR = 3.33, 95% CI（2.16，5.16），P＜0.00001］和歐美人群［HR = 2.86, 95% CI（2.29，3.57），P＜0.00001］高水平乳酸脫氫酶患者OS均短于低水平乳酸脫氫酶患者。當納入研究采用多因素分析時，Meta分析結果顯示高水平乳酸脫氫酶的前列腺癌患者的OS 短于低水平患者 ［HR = 2.37, 95% CI（2.12，2.65），P＜0.00001］，亞組分析結果顯示亞洲人群［HR = 2.50, 95% CI（1.85，3.38），P＜0.00001］和歐美人群［HR = 2.37, 95% CI （2.12，2.65），P＜0.00001］高水平乳酸脫氫酶患者OS均短于低水平乳酸脫氫酶患者。結論LDH是前列腺癌的不良預后因素，檢測LDH有助于進行合理的預后評估，并制定個體化治療方案。

前列腺腫瘤；乳酸脫氫酶；預后；Meta分析

前列腺癌（prostate cancer, PCa）在全球男性惡性腫瘤中發病率居于第2位，每年全球新發病例數近110萬，死亡人數超過30萬［1］。在我國，近幾年PCa的發病率呈明顯增長趨勢，嚴重影響著老年男性的健康和生存質量［2,3］。前列腺特異性抗原（prostate-specif i c antigen, PSA）作為公認的前列腺癌腫瘤標志物廣泛應用于臨床，但其只對前列腺組織存在較高特異性，而對前列腺癌缺乏特異性，尤其當總PSA（total PSA, tPSA）在（4～10 ng/mL）時，其診斷價值顯著降低，因而尋找一些新的生物指標對于前列腺癌的診斷和治療意義重大［4］。

乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）作為糖酵解途徑的關鍵酶，LDH酶促反應產生氧化狀態的輔酶Ⅰ（nicotinamide adenine dinucleotide trihydrate, NAD）維持癌細胞的氧化還原平衡，使癌細胞的有氧糖酵解得以持續［5］。它是一類NAD+依賴的四聚體同工酶家族，主要催化丙酮酸和乳酸之間的相互轉換，同時伴隨NAD+再生，從而維持糖酵解ATP的持續生成［6,7］。已有研究證實，LDH的表達在腫瘤的代謝、增殖、維持與侵襲轉移中發揮著積極作用，并與多種惡性腫瘤的預后密切相關，其在前列腺癌中的過表達影響著前列腺癌的發生發展，其可能成為前列腺癌臨床治療的一個生物指標［8-10］。目前已有較多研究報道乳酸脫氫酶與前列腺癌關系的研究，但其樣本量偏小，而且結論不盡相同。為此，我們通過Meta分析（meta-analysis）的方法對已有的相關研究結果進行綜合分析，以期進一步明確乳酸脫氫酶在前列腺癌中的作用。

資料與方法

一、檢索策略

檢索PubMed、EMbase、中國知網（CNKI）、萬方（WanFang Data），并追溯所有初步納入文獻的參考文獻。搜索年限從建庫到2016年3月1日。英文檢索式為（prostate OR prostate cancer）AND（prognosis OR prognose OR prognostic OR multivariate analysis）AND（LDH OR l-lactate dehydrogenase OR l-lactate OR dehydrogenase OR lactate OR dehydrogenase OR lactate dehydrogenase）。中文檢索式為（前列腺癌 or 前列腺腫瘤）and（預后 or 多因素分析）and（脫氫酶 or 乳酸脫氫酶）。

二、文獻納入和排除標準

1．納入標準：（1）研究類型為隊列研究且必須以全文形式發表。（2）提供詳細信息來提取危險度比值（HR）和95%CI區間的文獻符合納入標準。（3）納入文獻必須是關于LDH與前列腺癌患者預后關系。

2．排除的標準：（1）病例報告、綜述、會議記錄、講座、述評等；（2）未提供病例及對照來源，病例診斷標準不明確；（3）動物或者細胞實驗；（4）重復報告、質量較差等無法利用的文獻，且對重復發表或資料雷同的研究僅納入方法學質量較好者。

三、數據提取

由2位研究員獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第3位研究者協助裁定或討論解決。數據提取的主要內容包括：（1）納入研究的基本信息，包括第一作者姓名、發表時間、招募年限、研究地區、樣本量大小等；（2）研究對象的基本特征，包括患者年齡、隨訪時間等；（3）研究的結局指標為生存資料，包括總生存期（OS），無進展生存期（PFS），血清中高濃度LDH的前列腺癌患者為陽性實驗組，血清中低濃度LDH的前列腺癌患者為陰性對照組。納入研究采用NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale）進行質量評價，總分為9分，得分≥6分被認為質量較好，可納入研究。

四、統計學分析

采用RevMan5.3進行Meta分析，各研究的異質性由Q檢驗和I2值評價。當P＜0.05且I2＞50%時，選用隨機效應模型進行Meta分析；否則，則采用固定效應模型進行分析。Meta分析的檢驗水準為α = 0.05。Stata 14.0軟件通過Egger's test和Begg's test方法檢測發表偏倚。

結 果

一、文獻檢索的結果

初檢共獲得相關文獻98篇，經逐層篩選后，最終納入17篇文獻［11-27］，其中中文文獻1篇［22］，英文文獻16篇［11-21,23-27］。累計樣本量為4390例，10項來自于歐美人群，其余7項來自于亞洲人群。16項納入文獻總體質量較高，除1項研究質量評分為6分之外，其余研究質量評價均≥6分（篩選流程見圖1，納入文獻基本資料見表1）。

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入Meta分析的文獻基本特征

二、Meta分析結果

1．總生存期：當提取數據來源于單因素校正分析研究時，我們發現各研究間存在異質性（I2＞50%, P＜0.05），故采用隨機效應模型分析，Meta分析結果顯示：較高表達乳酸脫氫酶的PCa患者的總生存期顯著短于乳酸脫氫酶低表達患者，差異有統計學意義［HR = 2.93, 95% CI（2.41，3.56），P＜0.00001］（圖2和表2）。當提取數據來源于多因素校正分析研究時，我們發現各研究間不存在異質性（I2＜50%，P＞0.05），故采用固定效應模型分析，Meta分析結果顯示：高表達乳酸脫氫酶的PCa患者的總生存期明顯短于低表達乳酸脫氫酶患者，差異有統計學意義［HR= 2.37, 95% CI（2.12，2.65），P＜0.00001］（圖3和表2）。

2．無進展生存期：在無進展生存期中乳酸脫氫酶的高表達與低表達存在明顯的差異［HR = 2.37, 95% CI（2.12，2.65），P＜0.00001］（表2）。

圖2 納入研究為單因素分析LDH高表達與低表達的前列腺癌患者總生存期的比較

圖3 納入研究為多因素分析LDH高表達與低表達的前列腺癌患者總生存期的比較

3．亞組分析：當提取數據來源于單因素校正分析研究時，根據種群不同進行亞組分析發現，亞洲人群［HR = 3.33, 95% CI（2.16，5.16），P＜0.00001］和歐美人群［HR = 2.86, 95% CI（2.29，3.57），P＜0.00001］乳酸脫氫酶表達較高的患者總生存期均短于乳酸脫氫酶表達較低的患者，差異有統計學意義（圖2和表2）。當提取數據來源于多因素校正分析研究時，根據種群不同進行亞組分析發現，亞洲人群［HR = 2.50, 95% CI（1.85，3.38），P＜0.00001］和歐美人群［HR = 2.35，95% CI（2.08，2.65），P＜0.00001］乳酸脫氫酶表達較高的患者總生存期均短于乳酸脫氫酶表達較低的患者，差異有統計學意義（圖3和表2）。

表2 LDH在前列腺癌中預后作用的亞組分析

三、發表偏倚評估

當納入研究為多變量分析研究時，采用Egger's檢驗和Begg's檢驗方法分別評價乳酸脫氫酶與前列腺癌總生存期關系的發表偏倚。Begger漏斗圖圖形對稱，提示無明顯發表偏倚（P = 0.913＞0.05）（圖4）。Egger線性回歸模型也證實納入研究無顯著發表偏倚（P = 0.971＞0.05）（圖5）。說明我們的結果是穩定可靠的。

圖4 納入研究為多因素分析LDH表達水平與前列腺癌患者總生存期關聯性的 Begger漏斗圖

圖5 納入研究為多因素分析LDH表達水平與前列腺癌患者總生存期關聯性的Egger漏斗圖

討 論

異常活躍的糖酵解代謝是腫瘤細胞顯著的生物學特征，惡性腫瘤細胞的生存則通過Warburg效應產生自身增殖所需的生物能量基礎。LDH位于糖酵解過程的最后一步，催化丙酮酸轉化為乳酸這一可逆過程，在癌細胞的有氧糖酵解代謝途徑中發揮著不可替代的作用［5］。研究顯示無氧細胞產生乳酸后被有氧細胞所利用，作為能量供應的主要來源。乳酸的大量產生導致腫瘤微環境局部酸性增高，這對正常細胞是有害的，而對腫瘤細胞則是有益的。從代謝組學角度分析，腫瘤細胞最主要的特點就是糖酵解增強，進而使乳酸含量增加，而氧化磷酸化水平減弱。在糖酵解過程中發揮重要作用的是LDH-5，LDH-5含有A亞基，在LDH同工酶中催化能力最強，主要參與細胞質的糖代謝。也有文獻報道LDH乙酰化能夠降低其催化活性，繼而被溶酶體水解，研究報道在腫瘤中發生乙酰化的LDH含量會降低，這也為我們在腫瘤治療中提供了一個新的思路［28］。

我們的Meta分析通過從納入研究為單因素和多因素分析兩方面進行評估，LDH的過表達預示著前列腺癌患者有一個更加低的總生存期，在種族和人群中沒有差異性，敏感性分析也顯示我們研究的穩定性和可靠性。其中一個研究也證明了乳酸脫氫酶的過表達伴隨了前列腺癌患者更低的無進展生存期。這也預示LDH在前列腺癌中可能會是一種新的生物標記。

然而本研究也存在一定的局限性：首先，納入文獻過少可能影響本Meta分析結果的統計效能，故仍需大樣本量進一步證實。其次，作為回顧性研究，Meta分析可能存在選擇性偏移，從而影響本研究結果的可信度。再次，由于無法獲取納入研究的原始數據，因而限制了LDH檢測對PCa患者預后價值的深入探討。盡管納入研究均有明確的納入標準，但仍存在未發現的潛在因素影響分析結果。因此，需進一步擴大樣本量來探討LDH對PCa患者預后的預測價值。

綜上所述，我們的Meta分析顯示在前列腺癌中高表達的LDH與低表達相比在總生存期和無進展生存期中具有統計學意義的差異。它是一個關于前列腺癌預后的生物標記，在腫瘤的代謝中發揮著重要的作用。降解LDH表達，有效抑制腫瘤細胞有氧糖酵解過程有望成為前列腺癌乃至多種腫瘤的新的治療方案。

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（2016-04-05收稿）

Prognostic value of lactate dehydrogenase in prostate cancer patients: a Meta-analysis＊

Tian Yuejun1△, Liu Xingchen1△, Xu Yunyun2, Meng Ruixia1, Hu Weiwei1, Lu Jianzhong1, Hong Mei1, Wang Yuhan1, Wang Zhiping1**
1. Institute of Urology, Lanzhou University Second Hospital, Key Laboratory of Gansu Province for Urological Diseases, Clinical Center of Gansu Province for Nephro-urology, Lanzhou 730030, China；2. Department of Oncology, Lanzhou University Second Hospital, Lanzhou 730030, China

Wang zhiping, E-mail:erywzp@lzu.edu.cn

Objective To systematically review the correlation between lactate dehydrogenase （LDH） and prognosis of prostate cancer （PCa）.MethodsUsing databases including PubMed, EMbase, Chinese CNKI, and WanFang, we collected the published literatures related to the correlation between LDH level and prognotic features of prostate cancer from inception to March 1 st, 2016. Two reviewers independently screened literature, extracted data, and assessed the risk of bias of included studies. Then we used RevMan 5.3 software to perform meta-analysis.ResultsA total of 17 retrospective cohort studies involving 4390 cases of prostate cancer were included. In the univariate analysis, of the 11 studies investigating the association between LDH level and overall survival （OS）, 3 involved Asian patients and 8 involved European-American patients. The overall HR and 95 % CI for PCa patients was 2.93 （95 % CI 2.41～3.56, P ＜ 0.00001）. Subgroup analyses showed that the risk was signi fi cant in both Asian and European-American patients （Asian: HR = 3.33,95 % CI 2.16～5.16, P ＜ 0.00001；European-America: HR = 2.86, 95 % CI = 2.29～3.57, P ＜ 0.00001）. In the multivariate analysis, of the 14 studies investigating the association between LDH level and OS, 7 involved Asian patients and 7 involved European-American patients. The overall HR and 95 % CI for PCa patients was 2.37 （95 % CI 2.12～2.65, P ＜ 0.00001）. A subgroup analysis by ethnicity suggested that elevated lactate dehydrogenase level patients showed worse prognosis than low lactate dehydrogenase level patients among both Asian and European-American populations （Asian: HR = 2.50, 95% CI = 1.85～3.38, P ＜ 0.00001；European-America: HR=2.35, 95% CI = 2.08～2.65, P ＜ 0.00001）.ConclusionusionOur metaanalysis results suggest that lactate dehydrogenase may be a prognostic predictor in prostate cancer, which is helpful for rational prognosis prediction and personalized medicine design.

prostatic neoplasms；lacate dehydrogenases；prognosis；meta-analysis

10.3969/j.issn.1008-0848.2016.06.004

R737.25

△為共同第一作者

資助： 國家自然科學基金（編號：81302240）；國家自然科學基金（編號：81372733/H1619）；十二五國家科技支撐計劃重點項目（2012BAI10B01）

**通訊作者，E-mail:erywzp@lzu.edu.cn