嬰兒抗NMDAR腦炎1例并文獻復習

杜東海， 石凱麗， 景曉偉， 賈利芳， 杜麗君， 韓虹

(山西省兒童醫院神經內科，太原 030001; *通訊作者，E-mail：hh80749@126.com)

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嬰兒抗NMDAR腦炎1例并文獻復習

杜東海， 石凱麗， 景曉偉， 賈利芳， 杜麗君， 韓虹*

(山西省兒童醫院神經內科，太原 030001;*通訊作者，E-mail：hh80749@126.com)

腦炎； N-甲基-D-天冬氨酸； 自身免疫性疾病； 嬰兒

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-asparate receptor，NMDAR)腦炎是一種與NMDA受體相關的新型腦炎，屬于副腫瘤性邊緣葉腦炎(LE)。自2007年Dalman等[1]首次報道了該病以后，抗NMDAR腦炎逐漸被國內外醫生認識，其主要表現為精神癥狀、意識改變、記憶力障礙、語言障礙、癇性發作、自主神經功能紊亂和中樞性通氣功能障礙等，腦脊液和/或血清中可檢出抗NMDAR抗體。該病雖以伴有卵巢畸胎瘤的青年女性為主，但可發生于任何年齡，兒童和青少年中發病率也不可忽視。由于年齡特點，嬰幼兒患者的臨床表現可不典型，本文報告了1例嬰兒期發病的抗NMDAR腦炎的診治經過以供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患兒，女性，10月，個人史無異常。因“間斷發熱17 d，抽搐10次”入院。入院17 d前出現發熱，體溫最高39.5 ℃，病程第2天抽搐1次，表現為雙眼上吊，意識喪失，四肢發軟，持續約20 min緩解，緩解后昏迷，抽搐時體溫38.9 ℃。入住當地醫院，住院后抽搐9次，表現為眼瞼眨動，雙手握拳，四肢屈曲抖動，持續約1 min緩解，抽搐時伴發熱；化驗腦脊液常規、生化、培養均正常；頭顱MRI：左頂葉異

常信號，腦電圖提示慢波，按“腦炎”治療，給予靜點頭孢他啶、哌拉西林鈉舒巴坦鈉抗感染，甘露醇降顱壓，甲潑尼龍、丙種球蛋白沖擊治療共15 d，治療后期未再抽搐及發熱，仍有意識不清，并出現不能獨坐、豎頭，不認人。出院當天復查頭顱MRI：雙側大腦半球皮層區異常信號，后入住我院。入院查體：體溫37.2 ℃，睡眠狀，壓眶有反應，頸無抵抗，雙側瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射存在，雙側球結膜無水腫，心肺腹無異常。四肢肌張力大致正常，克氏征、布氏征及雙巴氏征均陰性。

1.2 診治經過

入院后表現為癡呆狀，與外界無交流，并出現四肢不自主動作，咀嚼樣動作，血常規：WBC 5.77×109/L,中性粒細胞38.0%,淋巴細胞53.0%,RBC 3.330×1012/L,Hb 95 g/L,PLT 409×109/L,CRP 0.5 mg/L。ESR 32 mm/h。肝功能：ALT 44 U/L,AST 77 U/L,γ-谷氨酰轉肽酶28 U/L；腎功能、心肌酶、電解質、凝血功能、降鈣素原、院感系列、尿便常規正常。血單純皰疹病毒-IgM陰性。血EB病毒<5.0×102copies/ml，陰性；EB-EA-IgM、EB-VCA-IgM、EB-VCA-IgG、EB-NA-IgG均陽性。肺炎支原體抗體陽性1∶80。腰穿壓力160 mmH2O，腦脊液：外觀無色透明,蛋白(+),細胞數20×106/L,中性粒細胞52%,淋巴細胞48%；Cl-126.5 mmol/L,葡萄糖2.43 mmol/L,蛋白1.85 g/L；腦脊液：墨汁染色、涂片檢菌、PCT、EB病毒、結核分支桿菌、肺炎支原體、單純皰疹病毒Ⅰ型均陰性。血及腦脊液培養陰性。腹部彩超未見異常。腦電圖背景活動慢。72 h PPD陰性。診斷病毒性腦炎(EB病毒？)，給予更昔洛韋抗病毒，甘露醇降顱壓、甲潑尼龍及丙種球蛋白沖擊治療。

入院第5天出現頻繁抽搐，表現為右或左手抽動，一側口角抽動，持續數秒到30 min不等，抽搐時無發熱；偶有雙眼斜視，伴意識喪失，持續4-5 min緩解。復查頭顱MRI：彌漫性腦萎縮樣改變；雙側顳枕葉及頂葉皮層異常信號影。據患兒發熱起病，出現意識障礙、頻繁抽搐、四肢不自主動作、口面部異常運動等癥狀，考慮自身免疫性腦炎可能，行自身免疫性腦炎相關檢查回報：腦脊液抗NMDAR抗體陽性，血清抗NMDAR抗體陰性。診斷抗NMDAR腦炎。繼續予甲潑尼龍及丙種球蛋白沖擊治療，患兒未再抽搐，不自主動作明顯減少，病情好轉出院。患兒出院后經康復訓練，不自主動作消失，隨訪1年未發現腫瘤，但目前患兒1歲10月只會獨坐，仍不會叫媽媽、不會獨走。

2 討論

抗NMDAR腦炎是抗NMDAR抗體介導的自身免疫性腦炎，目前認為腫瘤是該病的主要病因，最常見的腫瘤是卵巢畸胎瘤，其他相關腫瘤包括小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、成神經細胞瘤等。發病初期可有前驅感染，肺炎支原體、單純皰疹病毒、流感病毒、EB病毒感染等可能與該病的發生有關。在單純皰疹病毒腦炎(HSE)患者中，可檢測到抗NMDAR抗體[2]。因該患兒化驗提示EB病毒近期感染，考慮EB病毒感染后繼發自身免疫性腦炎可能。

2.1 臨床表現

抗NMDAR腦炎多亞急性起病，且多有類似于上呼吸道感染的前驅癥狀。Iizuka等[3]將該病的臨床表現大致分為5期：①前驅期：病初常有發熱、咳嗽、頭痛、乏力等非特異性感染癥狀；②精神癥狀期：主要為精神分裂樣癥狀(妄想、幻覺、偏執等)、情感障礙(抑郁、淡漠、焦慮、易激惹等)、認知和記憶功能障礙、行為異常等；③無反應期：表現為語言減少、激惹，對視聽及痛覺刺激無反應，模仿或木僵動作，繼而意識水平下降；④運動障礙期：多為口-面-舌及肢體的不自主動作，如咀嚼、扮鬼臉、手足細小動作、肌張力障礙等，也可有自主神經功能紊亂，如心動過速或過緩、血壓不穩及中樞性低通氣等；⑤恢復期：該期所需時間較長，少許遺留神經系統功能缺損或死亡。Titulaer等[4]發現，12歲以下的患者主要表現為抽搐及運動障礙，12-18歲的患者除以上癥狀，還可出現行為異常，而成人則以行為異常多見。在發病1月內，各年齡段患者表現相似，可出現記憶力減退、行為異常、認知語言障礙、抽搐、意識障礙、運動障礙中的4個及以上癥狀。其中，兒童以運動障礙多見，成人則以記憶力減退、中樞性低通氣更常見。Matoq等[5]提出，嬰幼兒患者可表現為明顯抽搐或抽搐樣動作。李翔等[6]認為口、面及四肢不自主運動等異常運動是該病的特征性表現。該患兒發病早期有發熱等非特異性感染癥狀，為前驅期表現；因其年齡小，精神癥狀不明顯；隨后出現意識改變及不自主動作等無反應期及運動障礙期表現，該患兒出院后出現發育落后，考慮遺留神經系統功能缺損，符合Iizuka提出的臨床分期特點，且在該患兒病程中以抽搐、口唇及四肢不自主運動等運動障礙為主，符合國內外文獻對該病特征的描述。

2.2 輔助檢查

2.2.1 腦脊液檢查 腦脊液可正常或異常，異常者表現為淋巴細胞增多、蛋白正常或輕度升高、葡萄糖正常，抗NMDAR腦炎患者的腦脊液抗NMDAR抗體均為陽性，僅血清中抗體陽性者不能診斷該病，因在精神分裂癥、帕金森病及部分健康人中，也可出現血清抗體陽性，盡管腦脊液抗體檢測具有更高敏感性，在考慮該病時盡可能同時送檢腦脊液和血清標本，同時陽性，或腦脊液抗體陽性而血清抗體陰性時可明確診斷[7]。該患兒腦脊液化驗細胞總數略高，雖中性比例略高及葡萄糖略低，結合腦脊液氯化物正常、培養陰性及外周血細菌感染指標不高，且患兒已使用藥物治療，仍診斷病毒性腦炎，另患兒外周血化驗EBV抗體均陰性，提示EBV近期感染，雖腦脊液中EBV陰性，仍需考慮病毒性腦炎(EB病毒？)可能；結合腦脊液抗NMDAR抗體陽性，故診斷抗NMDAR腦炎。

2.2.2 腦電圖 多數患者腦電圖存在異常，主要表現為彌漫性慢波和不規則電活動、癲癇波，無反應期的腦電圖表現為持續慢波活動[8]。如果腦電圖出現“極度δ刷狀波”、彌漫性或限局性α-θ節律應高度懷疑抗NMDA受體腦炎[9]。該患兒腦電圖僅提示慢波，尚缺乏δ刷等特征性表現。

2.2.3 頭顱MRI 患者頭顱MRI表現無特異性，可正常，亦可在大腦皮層、胼胝體、顳葉內側、基底節區、小腦、腦干等處出現異常信號改變；部分患者在腦膜、基底節區、脊髓可出現異常信號。雖然患者早期的頭顱MRI可正常，但是18F-氟代脫氧葡萄糖PET-CT可發現異常高代謝信號，提示18F-氟代脫氧葡萄糖PET與MRI相比，在評價抗NMDAR腦炎方面有一定的優勢[10]。該患兒病變范圍依次為“左頂葉-雙側大腦半球皮層-雙側顳枕葉及頂葉皮層”，提示明確診斷并給予有效治療前病變范圍有擴大趨勢，考慮患兒發育落后與皮層受累有關。

2.3 治療及預后

抗NMDAR腦炎的治療目前尚無統一標準，多數文獻推薦的治療方案包括一線治療、腫瘤切除、二線治療和支持對癥治療。一線治療是指糖皮質激素及丙種球蛋白靜脈沖擊和血漿置換；若患者合并腫瘤應該進行腫瘤切除；二線治療是指應用免疫抑制藥物，如利妥昔單抗、環磷酰胺等[11]。Titulaer等[4]應用一線治療和/或腫瘤切除治療472 例患者發現，53%的患者在4周內癥狀出現改善；對無改善者給予二線治療，癥狀仍有所改善。國內張艷等[12]通過血漿置換治療抗NMDAR腦炎發現，血漿置換可有效治療抗NMDA受體腦炎，并且安全可行。電休克也被報道可成功治療抗NMDAR腦炎[13,14]，尤其是在一線二線治療無明顯好轉，或存在嚴重精神癥狀的患者，可考慮電休克治療[14]。南在元等[15]報道，奧氮平在治療兒童抗NMDAR腦炎中起著一定的積極作用。Titulaer等[4]通過隨訪252例抗NMDAR腦炎患者發現，81%的患者預后較好，9.5%的患者死亡；12%的患者2年內有復發，未發現腫瘤較發現腫瘤的患者復發率高；早期治療、監護室住院時間少/或無是預后較好的因素。本患兒經過糖皮質激素聯合丙種球蛋白沖擊治療，病情好轉，但出現了發育落后，可能與嬰兒期發病，臨床表現不典型，早期未能確診并給予相應治療有關，故早期識別并診斷、積極給予一線治療十分重要。

2.4 總結

本患兒“發熱”起病，隨后出現意識改變、抽搐、口唇及四肢不自主運動等運動障礙，因患兒年齡特點，其精神癥狀表現可不明顯，但病情進展基本符合Iizuka提出的臨床分期特征，結合頭顱影像、腦電圖及腦脊液自身免疫性腦炎抗體化驗匯報，得以確診抗NMDAR腦炎。故對于嬰幼兒期發病，出現抽搐及意識改變，尤其是存在運動障礙等癥狀時，無論是否存在精神癥狀，如果按照普通腦炎治療無好轉，則應考慮自身免疫性腦炎可能，需盡快完善相關檢查并明確診斷，住院和隨訪期間需完善相關檢查，排除合并腫瘤可能，以免漏診給患者預后造成嚴重影響。

[1] Dalman J,Tuzun,Wu HY,etal.Paraneoplaatic anti-N-methy1-D-aspartate receptor encephalitis[J].Ann Neurol,2007,61(1):25-36.

[2] Armangue T,Leypoldt F,Málaga I,etal.Herpes simplex virus encephalitis is a trigger of brain autoimmunity[J].Ann Neurol,2014,75(2):317-323.

[3] Iizuka T,Sakai F,Ide T,etal.Anti-NMDA receptor encephalitis in Japan:long-term outcome without tumor removal[J]. Neurology,2008,70(7):504-511.

[4] Titulaer MJ,McCracken L,Gabilondo I,etal.Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis:an observational cohort study[J].Lancet Neurol,2013,12(2):157-165.

[5] Matoq AA,Rappoport AS,Yang Y,etal.Anti-NMDA-receptor antibody encephalitis in infants[J].Epilepsy Behav Case Rep,2015,4:99-101.

[6] 李翔,陳向軍.抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患者臨床特點分析[J].中華神經科雜志,2012,45(5):307-311.

[7] Gresa-Arribas N,Titulaer MJ,Torrents A,et al.Antibody titres at diagnosis and during follow-up of anti-NMDA receptor encephalitis:a retrospective study[J].Lancet Neurol,2014,13(2):167-177.

[8] 楊鶴云.抗NMDAR腦炎患者的臨床特征和預后隨訪觀察[J].醫學信息,2015,28(17):35-35.

[9] 李華,王曉慧,方方,等.兒童抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎臨床與腦電圖分析[J].中華兒科雜志,2016,54(7):510-514.

[10] 張祥,陳向軍,李翔,等.抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患者不同時期的腦PET-CT顯像[J].中華神經科雜志,2015,48(2):84-88.

[11] Dalmau J,Lancaster E,Martinez-Hernandez E,etal.Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis[J].Lancet Neurol,2011,10(1):63-74.

[12] 張艷,高岱佺,葉紅,等.血漿置換治療抗N-甲基-M-天冬氨酸受體腦炎的安全性分析[J].中華醫學雜志,2015,95(19):1505-1508.

[13] Braakman HM,Moers-Hornikx VM,Arts BM,etal.Pearls & Oysters:electroconvulsive therapy in anti-NMDA receptor encephalitis[J]. Neurology,2010,75(10):44-46.

[14] Gough JL,Coebergh J,Chandra B,etal.Electroconvulsive therapy and/or plasma pheresis in autoimmune encephalitis[J].World J Clin Cases,2016,4(8):223-228.

[15] 南在元,于淑杰,郭雪松,等.探討奧氮平在治療兒童抗NMDA受體腦炎中的作用[C].北京：2015臨床急重癥經驗交流高峰論壇論文集,2015:118.

杜東海，男，1990-10生，碩士，E-mail：running121@yeah.net

2016-09-06

R512.3

B

1007-6611(2016)11-1051-03

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.11.023