老年肌少癥的肌肉形態結構病理生理變化

馮麗　盛云露　宗立翎　劉娟　丁國憲

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·講座與綜述·

老年肌少癥的肌肉形態結構病理生理變化

馮麗盛云露宗立翎劉娟丁國憲

肌少癥是一類以進行性的、廣泛性的骨骼肌量和肌力減少以及骨骼肌功能減退為特征,進而導致機體功能和生活質量下降甚至死亡的綜合征[1]。在全球其發病率逐年增高,目前已成為威脅老年人健康,影響老年人生活質量的重要危險因素。肌少癥的診斷包括3個要素,即肌量減少、肌力減少和肌肉功能減退。肌少癥不僅會增加殘疾、跌倒、骨折的風險,降低生活質量,還會增加罹患糖尿病、骨關節炎、冠狀動脈等疾病的危險[2]。

肌少癥的發生與機體活動量的減少、營養不良、氧化應激、生長激素及類固醇激素分泌異常有關[3]。有研究表明肌肉量在兒童及青中年時期逐漸增加,到40歲左右達到穩定,之后會以1%～2%的速度逐年降低[4]。據Patel等[5]統計,人體總的肌肉量從40～80歲下降30%～50%,肌肉功能50歲以后每年下降1%～2%,60歲以后每年下降達到3%。Vandervoort等[6]及Russ等[7]發現肌肉橫截面積在60歲以后每年下降1%～2%。HealthABC研究表明肌肉力量的下降速度遠比肌肉量的下降速度快,肌肉量不變的情況下肌肉力量仍會隨著年齡增加而下降[8]。觀察細胞水平肌肉結構的增齡性變化,發現主要表現為肌纖維結構及神經肌肉系統的顯著改變,因此本文主要詳細介紹這一變化。

1　骨骼肌正常生理結構

1.1骨骼肌基本生理結構骨骼肌組織的基本構成單位為肌細胞,因其呈細長纖維狀,又稱為肌纖維。肌纖維為多核細胞,細胞間有結締組織、毛細血管及神經纖維等,其細胞膜稱為肌膜,細胞質稱為肌質,肌質中含豐富的肌原纖維，成簇狀依肌細胞長軸排列,其外由結締組織膜包裹,肌質中還有線粒體為肌肉活動提供能量、糖原儲存能量以及肌紅蛋白儲存和釋放氧。肌纖維由上千條粗細肌絲依肌細胞長軸排列,其中粗肌絲由肌球蛋白分子構成,細肌絲由肌動蛋白、原肌球蛋白、肌鈣蛋白構成[9]。

骨骼肌在人體內廣泛分布,約600多塊,占人體質量的40%,不同人體、不同部位的肌肉中,肌肉纖維類型及分布比例不同,相應的功能也不同[10-11],肌纖維的組成受肌肉的功能特征、性別、年齡以及遺傳的影響。在細胞水平,依據所含肌球蛋白亞型的不同[如肌球蛋白重鏈(MHC)及肌球蛋白輕鏈,其中肌球蛋白重鏈是影響肌肉纖維類型中最主要的亞型][9],可將骨骼肌纖維分為3種類型,即慢肌纖維、快肌纖維及介于二者之間的耐疲勞肌纖維。慢肌纖維包含較少數量的肌纖維,由Ⅰ型肌球蛋白重鏈構成,其轉換能量的速度較慢。富含線粒體及肌紅蛋白,且分布的毛細血管網豐富,因此為紅色,又稱為紅肌纖維。它可以通過氧化分解脂類及碳水化合物獲得大量ATP,其氧化過程相對緩慢,這樣有益于維持長時間的有氧活動,如長跑,因此,慢肌纖維多用于較長時間的肌肉活動以及抗阻運動?？旒±w維可產生較大的力量及較快的速度,肌纖維橫截面積較大,所含的肌纖維數量較多,分布毛細血管網相對較少,它主要含有Ⅱx肌球蛋白重鏈,能量轉換速度快,所含線粒體較少,其活動所需能量來源于糖酵解,可在短時間內提供大量的能量,多用于要求短時間產生大量能量的運動,例如舉重、快跑;第3種肌纖維為耐疲勞肌纖維,其耗氧速度、橫截面積、肌纖維數量及收縮速度介于Ⅰ、Ⅱ型肌纖維之間,由Ⅱa型肌球蛋白重鏈構成[9,12]。

1.2神經-運動單位神經肌肉系統的基本構成單位為神經-運動單位。單個的運動神經元及肌肉纖維及支配其的神經束總體稱為運動單位。通常情況下,較小的肌肉受神經的精細調節,該類神經只支配少量的肌肉纖維;較大的肌肉纖維受單獨的神經束支配,該類神經可支配較多數量的肌肉纖維。當神經纖維接近肌肉時,失去髓鞘并分成細支,末端膨大形成卵圓形小板狀隆起附著于肌纖維表面，形成突觸前膜并與之相對應的肌纖維膜構成運動終板。該突觸內含有大量的乙酰膽堿,當神經沖動傳到神經纖維終末時,乙酰膽堿從突觸膜釋放,作用于與之相對的肌肉纖維膜上的乙酰膽堿受體,引起肌膜電位發生變化,導致肌肉收縮。肌肉收縮則是由ATP分解供能,粗細肌絲間滑行導致肌節縮短,完成收縮[13]。

2　老年肌少癥肌肉形態結構病理變化

肌肉年齡相關的改變包括肌肉量、形態結構、收縮性能的改變。有研究顯示隨年齡增加,男性肌肉量下降較女性顯著,最先表現為下肢肌肉量的減少,而且下肢肌肉量的減少遠勝于上肢。肌肉纖維結構的變化則主要為肌纖維變細,尤其是Ⅱ型纖維[14]。Lexell等[15]在鏡下觀察股外側肌增齡性變化,發現30歲以后肌肉出現萎縮,最先出現的是肌肉數量的減少,無明顯纖維類型的區別,肌肉大小無明顯變化(只有少量的Ⅱ型肌纖維的減小),之后,隨著年齡增加,出現肌肉大小減小,尤其是Ⅱ型肌纖維。Lee等[16]也通過對肌肉橫截面積、肌纖維數量、大小研究證實了上述結果。這些變化主要是由于肌肉纖維形態結構及運動單位的改變引起的。

2.1肌肉纖維形態結構病理改變老年肌肉改變主要表現為肌肉纖維橫截面積縮小,神經支配減少,肌肉組織快肌纖維向慢肌纖維的適應性轉變。最終這樣的轉變導致肌肉量、力量以及功能減弱,造成了身體活動能力減弱、殘疾，增加跌倒的風險。

電鏡下觀察肌纖維變化,可見肌纖維核移至中央,出現環狀纖維,纖維斷裂、破碎及蟲蝕樣變,甚至出現空泡[17]。有許多原因相互疊加導致肌肉結構的紊亂,其中由于蛋白合成障礙及破壞過多導致的蛋白代謝異常最重要。但最近有研究發現老年人蛋白合成率與年輕人無明顯差異[18]。近年來新的研究發現老年人蛋白攝入不足,吸收功能差,活動后蛋白合成反應減慢,出現蛋白赤字影響了雷帕霉素信號通路,激活了泛素蛋白酶體通路[19-21],同樣能誘發細胞“自噬”,導致肌肉纖維破壞,破壞的細胞器及細胞碎片堆積進一步加速細胞死亡,導致肌肉量減少[22]。進一步觀察發現,肌少癥肌肉變化在電鏡下表現為肌球蛋白及肌動蛋白量減少,有研究顯示肌球蛋白重鏈的合成率隨年齡增長而降低[23]。有研究發現老年鼠半膜肌肌球蛋白與肌動蛋白的比例下降,但對中老年人群比目魚肌肌纖維觀察則未發現二者的比例減少。說明二者比例的減少在不同的年齡階段、不同的肌肉類型表現不同[24-25]。此外Hook等[26]發現肌動蛋白肌絲滑行速度隨年齡增長而下降。原肌球蛋白及肌鈣蛋白在肌絲滑動過程中起到暴露肌球蛋白上ATP結合位點的作用,該蛋白異常亦會導致肌肉收縮功能異常。有研究表明隨年齡增長該種蛋白的表達量下降,轉錄后修飾增加[27-28],但此方面的研究較少,還有待于進一步研究。

Goodpaster等[29]還發現隨著年齡增加,各組肌肉間及肌束間脂肪細胞增加,有研究顯示由于脂肪細胞釋放細胞因子導致肌肉損傷,脂肪細胞越多,肌肉力量下降越明顯[30]。對于肌肉的血供,Jakobsson等[17]在鏡下觀察發現老年組Ⅱ型肌纖維周圍分布的毛細血管較青年組明顯減少,而Ⅰ型肌纖維則無明顯改變。

2.2神經肌肉系統改變運動單位是神經肌肉收縮功能的基本單位,由脊髓a神經元、運動神經纖維及其分支以及所支配的肌肉纖維構成[31]。每一運動神經元大約有50000個神經末梢分支作用于肌纖維,其分布受許多因素影響[13]。

隨著年齡增加,肌肉及其相關的神經系統都會有損傷,進而導致肌肉功能下降。有研究檢測腰骶部a運動神經元(尤其支配快肌纖維的神經元)發現,從20～100歲平均減少25%,較嚴重者60歲以后總量只剩下年輕時的50%,且脊髓神經前根神經軸的數量及直徑均減小[32-33]。Morita等[34]則發現老年人脊髓的興奮性較年輕人明顯降低。

周圍神經及髓鞘鏡下改變,可見肌肉神經節點減少、末端膨大變大,突觸小泡減少,神經遞質減少,慢肌纖維末梢可見神經萌芽及側支增加[35]。Doherty等[36]測量軸突傳遞速度發現隨年齡增長而減慢,大量的纖維失神經并且階段性脫髓鞘,神經節節間長度減小。神經肌肉系統末端——運動單位也發生年齡相關的改變。慢肌運動單位數量變化較小,但是每個運動單位所包含的纖維數量增加3倍;相反的,快肌運動單位減少34%,而且每個運動單位所包含的纖維減少86%[37]。

有研究顯示肌肉量的減少最早發生的是肌肉單元的減少。運動單元在生長過程中不斷地經歷失神經-再重塑的過程。隨年齡增加,運動單元的失神經大于重塑,最終完全失去神經支配直至凋亡[38]。在早期,老年人運動單元的失神經改變由于神經重塑作用不能被檢測到,肌肉量及力量無明顯改變,這一時期的改變主要為脊髓神經元凋亡及軸突變性[39-40]。肌肉纖維失去神經支配后,其中部分肌纖維得到鄰近的健全神經元新的神經萌芽的支配而得以再生,但新生成的運動單元較肥大,且運動速度減慢。在人類,失神經纖維主要為Ⅱ型肌纖維,因此隨著運動神經纖維的重塑,大部分完好的Ⅰ型運動單元的神經萌芽伸出側支支配失神經支配的Ⅱ型肌纖維,導致Ⅱ型肌纖維向Ⅰ型肌纖維的轉變[41]。

神經肌肉接點則表現為運動終板重塑。終板突觸前膜及突觸后膜的神經末梢分支增加,突觸后膜上乙酰膽堿受體破壞,突觸后結構由神經末梢取代。有研究表明老年小鼠廢用性肌肉比健康老年小鼠及青年小鼠肌肉的肌肉神經節點的重塑更加明顯[42]。

肌肉結構、肌肉神經系統增齡性改變最終導致肌肉量、肌肉力量、收縮功能下降,對人類健康、壽命、生活質量均帶來威脅,明顯增加了患病率及致殘率。近幾年在臨床醫學研究中對老年人肌肉減少的問題越來越重視,同時對該問題的認識也逐漸加深。這將有利于我們及早發現、診斷肌少癥,并及早進行干預,改善患者的生活質量。

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210029江蘇省南京市，南京醫科大學第一附屬醫院老年內分泌科

丁國憲，Email：dinggx@njmu.edu.cn

R 592; R 681

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.06.017

2016-02-01)