遺傳性長QT綜合征的藥物及器械治療
2016-04-04 06:09:46劉紅彬
實用心電學雜志 2016年5期
劉紅彬
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遺傳性長QT綜合征的藥物及器械治療
劉紅彬
遺傳性長QT綜合征(long-QT syndrome，LQTS)以心電圖上QT間期延長及其相關的尖端扭轉型室性心動過速(torsade de pointes,TdP)為特征，易導致心臟性猝死。它的危險因素有QTc長度、基因型、暈厥史等。LQTS的治療手段包括β受體阻滯劑治療、外科心臟左側交感神經節切除術(LCSD)、心臟起搏治療以及植入式心律轉復除顫器(ICD)治療。β受體阻滯劑治療是LQTS治療的基石；心臟起搏治療適用于伴有心動過緩的LQTS，可明顯降低心臟事件的復發率，但不降低死亡率。對高危的LQTS應植入ICD，皮下ICD并發癥較少，值得推廣。LCSD技術實用性較差，更適用于ICD植入后頻繁電擊治療的患者。
遺傳性；長QT綜合征；β受體阻滯劑；心臟起搏；植入式心律轉復除顫器
遺傳性長QT綜合征(long-QT syndrome，LQTS)是一種遺傳性的心肌復極異常，其特征為QT間期的延長及其相關的致命性室性心律失常——尖端扭轉型室性心動過速(torsade de pointes，TdP)。LQTS是編碼離子通道的基因突變所導致的，目前已明確有13種基因型，其中LQT1和LQT2兩型占90%，LQT3占5%～8%。李翠蘭等[1]研究表明，我國出現的LQTS病例以LQT2為主。各種基因型導致心臟性猝死或心臟驟停的機制不在此詳述。
LQTS的治療手段包括：① β受體阻滯劑；② 外科左側交感神經節切除術(left cardiac sympathetic denervation，LCSD)；③ 心臟起搏治療；④ 植入式心律轉復除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)治療。前兩種治療手段旨在削弱交感神經對心臟的興奮作用，而這幾種治療方法可以互為補充。例如：大多數經β受體阻滯劑治療的患者安裝了ICD，雖然專家推薦LCSD應在ICD植入前實施[2]，但更為常見的是在ICD術后為雖經藥物治療但仍有頻繁電擊的患者行LCSD。究竟哪些患者可以單純應用藥物治療，哪些患者需要LCSD和ICD植入？這仍是臨床面臨的難題。目前為止，通過對LQTS進行危險分層，以明確哪些患者能真正從ICD植入獲益還是很困難的，通常植入與否依賴于醫生和患者的主觀傾向，而不是循證醫學證據。
1 危險分層
心臟事件的發生與QTc間期的長度直接相關[3]，當QTc間期>550 ms時，出現心臟驟停或心臟性猝死的概率是QTc間期<550 ms時的2～4倍[4]。年齡和性別也是影響因素。在兒童期，男孩猝死的概率高于女孩，而到了青春期則相反[5]。
基因突變的位點、離子通道異常活躍以及多種突變的存在有助于進行危險分層。LQT1和LQT2基因型的患者比LQT3有更高的心臟事件的風險，但LQT3的致命風險已然發現有升高的趨勢[6]。由于LQT1存在跨膜突變，其危險性較其他基因型提高兩倍[7]。在LQT2的患者中，S5-S6胞質環突變者發生心臟事件的風險有逐漸升高的趨勢[8]；而女性不論基因突變的位點在哪里都有較高的風險[9]。
歐洲ICD-LQTS注冊研究表明，大多數的患者未經β受體阻滯劑治療，或者在植入ICD之前有心臟驟停發作[10]。注冊的233名患者均為LQTS且安裝ICD，有28%接受了恰當的電擊治療。可以衡量ICD是否恰當治療的變量有：植入時年齡<20歲、QTc間期>500 ms、植入前后的心臟停搏等事件。M-FACT積分系統運用臨床上容易獲得的因素進行危險評估(>10年無ICD治療事件為-1分；QTc間期<500 ms為0分；500 ms
2 長QT綜合征的治療
2.1抗交感腎上腺素治療
2.1.1β受體阻滯劑治療β受體阻滯劑治療是所有LQTS患者的基線治療，它可以通過有效縮短QT間期、降低來自左側交感神經節的交感活性、阻斷TdP的觸發等機制阻止長QT相關性心律失常、暈厥、猝死。只要有較好的藥物依從性并且避免服用延長QT間期的藥物，LQT1患者就能很好地減少心律失常事件的發生。在針對216例LQT1患者的研究[11]中，未服用β受體阻滯劑治療時，12%有心臟驟停，73%有心律失常癥狀；而經過治療，25%仍然有癥狀，但隨著β受體阻滯劑劑量的增加，致命性心律失常得到控制，年事件發生率降低了70%。其中出現心臟驟停的12例患者中，8例未依從藥物治療，2例堅持服藥，還有一例間斷服藥。因此，治療依從性差和應用延長QT間期的藥物可以導致β受體阻滯劑治療失敗。
所有LQTS患者無論有無癥狀，都應接受β受體阻滯劑治療，除非有絕對禁忌證。支氣管哮喘的患者也同樣可以接受β受體阻滯劑治療，只要選用選擇性β1受體阻滯劑，并小心滴定式增加劑量，就不會使哮喘癥狀加重，還能減少心律失常的發生。
兩種最有效的藥物是普萘洛爾和納多洛爾，在一項382例LQT1或LQT2患者的研究[12]中，普萘洛爾較美托洛爾或納多洛爾明顯縮短QTc間期，更多致命性的心臟事件發生在美托洛爾組。普萘洛爾之所以有效，可能是由于它能夠阻斷鈉通道。納多洛爾較美托洛爾有更好的作用，是因為它半衰期長，只需每日一次用量，能明顯提高藥物的依從性，尤其是對于十幾歲的未成年人。LQT2患者也可以從β受體阻滯劑治療中明顯獲益，但LQT3患者從中獲益不是很明顯[13]。
2.1.2心臟左側交感神經節切除術頸交感神經切除涉及左側星狀神經節和前4個胸神經節，導致節前去神經與相關的霍納綜合征。為了防止霍納綜合征，一些外科醫生進行高胸椎LCSD，左側星狀神經節的頭側部原封不動。手術是通過一個小的左鎖骨下切口進行的，只需30～40 min，在一些中心，LCSD也可以通過微創胸腔鏡途徑安全地實施。
LCSD可以減少LQTS患者的心臟事件[14]。經β受體阻滯劑治療但未行ICD植入的部分患者，如有反復發作的暈厥和心臟驟停，建議行LCSD。通常ICD植入經β受體阻滯劑治療后仍有心臟事件發生的患者，而LCSD更適用于ICD治療后頻繁放電治療的患者。
一項研究[14]納入147例高風險LQTS患者，均接受了LCSD，這些患者中99%有癥狀，并且QT間期平均(563±65)ms，48%的受試者發生心臟驟停、75%有暈厥(盡管均接受了β受體阻滯劑治療)。行LCSD之后，QT間期平均縮短了39 ms，心臟事件減少了91%。5例患者因ICD頻繁放電治療接受了LCSD，ICD放電治療次數減少了95%。盡管如此，LCSD仍非猝死高危患者常規推薦的治療手段，因為其技術實用性較差。
2.2心臟起搏治療
服用大劑量β受體阻滯劑治療的患者仍有癥狀時可給予心臟起搏治療，尤其是有心動過緩性TdP發生時。目前認為LQT3患者可能在心臟起搏治療中獲益，因為心動過緩會增加心肌復極離散度，從而導致頻率依賴性的惡性心律失常。經典的雙腔起搏保證了先心房、后心室的收縮順序，而且糾正了LQTS患者應用大劑量β受體阻滯劑后導致的房室阻滯。心房起搏好于心室起搏，因為后者可引起復極延遲，從而導致QT間期延長及惡性心律失常。心房起搏還可以縮短QT間期、抑制室早觸發的TdP。
ACCF/AHA/HRS于2012年給出了LQTS永久起搏治療的推薦[15]：
Ⅰ類推薦：永久起搏用于持續頻率依賴性室速伴或不伴QT間期延長(證據級別C)。
Ⅱa類推薦：永久起搏用于高危的遺傳性LQTS患者(證據級別C)。
在一項研究中納入37例經β受體阻滯劑治療的患者，其平均QT間期為500 ms；給予平均心率為82 次/min的起搏治療后，QT間期較基線水平縮短了50 ms。平均隨訪6.3年，76%的患者無癥狀，在那些持續接受β受體阻滯劑治療的患者中，只有24%和17%發生心臟驟停和SCD事件。
李國棟等[16]對45例LQTS并發TdP患者的對照研究表明，美托洛爾聯合永久起搏器植入治療組的總有效率明顯高于單純永久起搏器植入治療組，而兩組治療后暈厥及心臟事件年發作次數、TdP 發作頻率和持續時間以及QTc間期均明顯降低。
盡管心臟起搏治療和β受體阻滯劑治療均為有效的治療，但是并不能降低心臟驟停或心臟性猝死的風險，而且當一個患者需要永久起搏時，往往也應該考慮植入ICD。
陳旭華等[17]總結了合并竇性心動過緩的遺傳性LQTS患者21例，結果表明，這類患者如果因為各種原因不能植入ICD，那么植入永久起搏器是一個較好的替代方法，但對于QTc間期≥539 ms 的高危患者，只有植入ICD，才能預防心臟性猝死。
2.3植入式心律轉復除顫器
2.3.1更新的LQTS患者植入ICD指南2012年ACCF/AHA/HRS更新了LQTS患者植入ICD的指南[15]，① Ⅰ 類指征：ICD治療用于猝死生還者，猝死原因為室顫、血流動力學不穩定的室速，并有明確的病因，同時排除可逆性的原因。證據級別A多是針對缺血或非缺血性心臟病而言，對于LQTS來說，證據級別為B。② Ⅱ a類指征：盡管口服β受體阻滯劑治療但仍有暈厥或室速發作的患者，ICD植入可以降低LQTS的心臟性猝死。口服β受體阻滯劑治療但仍有暈厥史的LQTS患者往往較無暈厥發作患者的心律失常事件發生風險高3.6倍，并與未服用β受體阻滯劑治療的患者風險相似[18]。③ Ⅱ b類指征：伴有心臟性猝死危險因素的LQTS患者應行ICD植入術，危險因素和危險分層在前面已經討論過了。
這些推薦與2008年的指南推薦無變化，編寫組認為給無癥狀的LQTS患者預防性植入ICD作用很有限，并且是不恰當的[15]，應當避免低危患者不必要的器械植入。專家共識認為早期ICD植入只適用于伴Jervell-Lange-Nielson綜合征的患者，這些患者有較高的惡性心律失常風險[19]。
目前，尚無大型臨床試驗證實遺傳性LQTS植入ICD的有效性。ICD恰當或不恰當放電引起的兒茶酚胺的釋放會導致心律失常以及ICD放電的惡性循環，所以ICD均設置了在電擊治療后迅速進行超速起搏以提高心率、縮短QT間期、抑制室性激動所導致的室性心動過速。為患者植入雙腔起搏裝置后，在大劑量β受體阻滯劑治療的同時，如果心房起搏頻率使QTc間期縮短440 ms，就可以明顯減少心臟事件的復發[20]、抑制室性早搏及其導致的TdP。
然而，ICD植入可發生如下并發癥：氣胸、感染、電極脫位、穿孔、斷裂以及不恰當ICD放電治療導致的心理疾病等。尤其對于兒童和青少年，植入的ICD及電極壽命較短，ICD需要更換、電極需要拔除，這些都有潛在的感染風險。2.3.2皮下ICD與LQTS皮下ICD只需植入皮下電極，降低了發生血管損傷和氣胸的風險，而且，如果需要拔除，也較心內膜電極簡單和安全，尤其對于喜愛運動和預期壽命很長的年輕人來說是非常有優勢的。盡管皮下ICD不能給予抗心動過速起搏，也不能進行抗心動過緩治療，但是它對于典型臨床心律失常如快室速或室顫而不需要抗心動過速起搏治療的患者來說是非常好的選擇。皮下ICD更適合那些盡管接受了最大劑量β受體阻滯劑治療，但是既無心動過緩，也沒有心率依賴性的室速患者[21]。LQTS植入皮下ICD的患者會因為T波過感知出現不恰當電擊，但可以通過治療過程中樣本的獲得使之降低。
遺傳性LQTS的治療已開展多年，現有的指南是基于專家共識、LQTS的注冊登記和小樣本家族性基因突變的報道而制定的。遺傳性LQTS的治療具有挑戰性，其中涉及多方面的原因：患者的年齡和較大的情感因素的影響、基因型以及基因突變的數量、孕婦、藥物的復雜性和延長QT間期的藥物的使用等。β受體阻滯劑治療和避免延長QT間期的藥物的使用是治療的基石。LCSD盡管有效，但受到術者水平的限制。ICD是SCD非常有效的治療措施，但是也有潛在的風險，植入后，程控及優化可以將ICD不恰當電擊的概率降到最低。
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Drug and device therapies of congenital long-QT syndrome
LiuHong-bin
(Department of Cardiology, the Third Hospital of Shijiazhuang, Shijiazhuang Hebei 050011, China)
Congenital long-QT syndrome(LQTS) is characterized by the prolongation of QT interval in ECG and relevant torsade de pointes(TdP), which easily leads to sudden cardiac death. Its risk factors include the length of QTc interval, genotype, medical history of syncope, etc. The treatment of congenital LQTS involves β blockers, surgical left cardiac sympathetic denervation(LCSD), cardiac pacing and implantable cardioverter defibrillators(ICD). β blockers are the first-line treatment for all the LQTS patients. Cardiac pacing therapy is fit for LQTS patients complicating bradycardia, which can significantly reduce the recurrence rate of cardiac events, but not the mortality. High-risk LQTS patients should be implanted with ICD. Less subcutaneous complications of ICD are found and thus the therapy is worthy of being promoted. LCSD is poorly practical and is more suitable for those ICD-implanted patients frequently undergoing electroshock.
heredity; long QT syndrome; β blockers; cardiac pacing; implantable cardioverter defibrillator
050011 河北 石家莊，石家莊市第三醫院心內科
劉紅彬，主任醫師，教授，主要從事心臟起搏電生理學研究，E-mail：13323110522@126.com
10.13308/j.issn.2095-9354.2016.05.002
2016-08-16)(本文編輯：李政萍)
R541.71
A
2095-9354(2016)05-0309-04
