IL- 21在病毒感染性疾病中的免疫調(diào)節(jié)效應的研究進展

冉飛綜述，柯江維審校

(1、南昌大學醫(yī)學部研究生院，江西　南昌330006；2江西省兒童醫(yī)院檢驗科，江西　南昌330006)

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IL- 21在病毒感染性疾病中的免疫調(diào)節(jié)效應的研究進展

冉飛1，2綜述，柯江維2審校

(1、南昌大學醫(yī)學部研究生院，江西南昌330006；2江西省兒童醫(yī)院檢驗科，江西南昌330006)

關(guān)鍵詞：IL-21；病毒；感染；免疫

白細胞介素21（Interleukin 21，IL-21)是近年來發(fā)現(xiàn)的具有多種生物學功能的新型細胞因子，人IL-21基因定位于4q26-q27(ID：59067)，包含5個外顯子，是由133個氨基酸組的多肽類活性蛋白質(zhì)。主要是由活化的CD4+T(主要是Th2)細胞、NKT細胞及樹突狀細胞分泌。IL-21與IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，和IL-15等具有高度同源性，同屬于I型細胞因子超家族[1]。這些細胞因子各自具有相應特異的受體，IL-21受體(Interleukin 21 receptor，IL-21R)是IL-21發(fā)揮細胞因子功能及信號傳導的特異性高親和力受體，基因定位于16p11(ID：50615)，是由538個氨基酸組成的蛋白質(zhì)。IL-21R與I型細胞因子超家族共有的γ鏈亞基(γc，CD132）組成受體復合物，廣泛分布于CD4+T、CD8+T細胞、NK細胞、B細胞、樹突狀細胞、單核細胞等多種免疫體系細胞表面，共同介導IL-21對適應性免疫應答和固有免疫應答的調(diào)節(jié)功能，這種免疫調(diào)節(jié)對感染性疾病的發(fā)生發(fā)展具有重要的作用。本文就IL-21在病毒感染性疾病的功能機制作一綜述。

1　 IL-21的信號傳導和免疫調(diào)節(jié)

1.1IL-21的信號傳導廣泛表達于免疫細胞表面的IL-21R和γc亞基組成的受體復合物（IL-21R/ γc）是介導IL-21信號通路的關(guān)鍵起始因子。IL-21 與IL-21R結(jié)合后，IL-21R/γc將信號傳導入受體細胞內(nèi)，激活非跨膜型酪氨酸激酶JAK1和JAK3，進而使信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活子STAT(STAT1、STAT3、STAT4、STAT5)磷酸化，最終信號傳導進入細胞核，調(diào)節(jié)相應基因的表達而實現(xiàn)IL-21的各種生物學調(diào)節(jié)功能[2，3]。其中IL-21信號激活STAT3、STAT5后具有促進細胞增殖、分化和加快細胞周期進程的作用。另外，IL-21還可激活STAT4，促進其與INF-γ轉(zhuǎn)錄翻譯的啟動子的結(jié)合，增加INF-γ的生物合成[4]。研究表明，多種IL、GM-CSF、GH、EGF、IFN、PDGF等細胞因子或生長因子均可通過JAK-STAT通路進行信號傳導，但IL-21R/γc介導的IL-21的信號傳導主要是通過激活STAT3來完成[5]。

1.2IL-21的免疫調(diào)節(jié)IL-21R/γc復合物介導的IL-21信號傳導在固有免疫和適應性免疫中具有重要的作用，研究表明，IL-21是啟動免疫應答的重要輔助因子，可介導免疫應答效應進一步放大。與淋巴細胞表面的IL-21R/γc復合物結(jié)合，激活信號途徑可調(diào)節(jié)T、B、NK細胞等的增殖、分化及功能效應，參與感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等多種疾病的免疫調(diào)節(jié)。

在T細胞的免疫調(diào)節(jié)中，IL-21能促進Th2、Th17、Tfh細胞的增殖與分化，但抑制Th1、Treg細胞的發(fā)育，從而調(diào)節(jié)CD4+T細胞的Th1/Th2、Th17/ Treg及Tfh亞群在疾病中的免疫效應[6]。在IL-21/ IL-21R缺乏的情況下，Tfh、Th17細胞也能正常產(chǎn)生，證明IL-21并不是其發(fā)育所必須的細胞因子，但是IL-21能與IL-6、IL-12、IL-23及TGF-β等協(xié)同作用于Tfh和Th17[6，7]。此外，IL-21能與其他γc家族因子IL-7、IL-15協(xié)同增加CD8+T效應分子IFN-γ的表達，增強CD8+T的細胞毒性應答[8]。能通過激活PI-3k信號途徑及誘導Bcl-2的表達共同調(diào)節(jié)CD8+T細胞的凋亡。同時，IL-21也是建立CD8+T記憶細胞和長效抗病毒感染效應的重要輔助因子。而IL-21是否對Th9、Th22細胞亞群具有調(diào)節(jié)功能仍有待進一步的研究。綜上所述IL-21并不是T細胞分化與發(fā)育的必須因子，更多表現(xiàn)為協(xié)同刺激作用。

研究發(fā)現(xiàn)，IL-21R高水平表達于B細胞表面，說明IL-21對B細胞的功能調(diào)節(jié)具有重要意義。當IL-21信號傳導途徑中STAT3發(fā)生雜合突變時，IL-21失去了對初始B細胞分化的刺激效應，說明STAT3是IL-21調(diào)節(jié)B細胞增殖分化的不可缺少的關(guān)鍵信號分子[9]。IL-21激活STAT3后誘導并增強初始B細胞的增殖，然后通過誘導Bcl-6的表達而促進其分化為生發(fā)中心B細胞，隨后分化為漿母細胞而分泌大量的Ig抗體，IL-21通過調(diào)節(jié)AICDA 和Blimp-1的表達，進而介導分泌IgG1、IgG3、IgA的細胞類型的轉(zhuǎn)換[10]。在IL-21R基因敲除或IL-21/ IL-21R缺乏的小鼠，血清IgE水平升高，而IgG下降，且細胞轉(zhuǎn)化和漿細胞數(shù)增加，提示IL-21既可調(diào)節(jié)細胞類型的轉(zhuǎn)換，也影響抗體的分泌。IL-21不僅調(diào)節(jié)B細胞增殖與分化，同時也能將前凋亡信號傳導給初始B細胞、Ig抗體激活的B細胞以及抗原特異性B細胞，誘導B細胞的凋亡。此外，IL-21還可誘導具有免疫學調(diào)節(jié)性能的B10，但這種效應是否依賴于生發(fā)中心反應尚不得而知。

IL-21可增加NK細胞、NKT細胞的大小和粒度，調(diào)節(jié)細胞表型。研究發(fā)現(xiàn)，IL-21既能有效誘導IL-2或IL-15刺激分化來源的NK細胞分泌IFN-γ、IL-10和穿孔素，增強細胞毒性作用，同時又限制NK細胞的增殖與生存，誘導形成快速而短暫的NK細胞激活，避免NK細胞毒性作用對機體的影響[6，11]。IL-21激活NKT細胞，誘導其分泌顆粒酶B、IL-4和IL-13，進而發(fā)揮細胞毒性效應[6，12]。IL-21的信號傳遞增加NK細胞和CD8+T細胞的顆粒酶B和穿孔素的產(chǎn)生，增強NK細胞和NKT細胞的細胞毒性，這種細胞毒性效應使IL-21可能成一種有效的抗感染或抗腫瘤治療策略。

2　 IL-21在病毒感染性疾病中的免疫調(diào)節(jié)作用

IL-21對所有的淋巴細胞都有調(diào)節(jié)效應，主要是影響CD4+T細胞的發(fā)育，調(diào)節(jié)B細胞的類型轉(zhuǎn)換和抗體分泌，誘導CD8+T和NK細胞的細胞毒性效應和功能，使其在肝炎病毒（HBV、HCV）、艾滋病毒(HIV)、EB病毒(EBV)、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒（LCMV）、柯薩奇病毒B3（CVB3）及手足口病毒(EV71)等感染性疾病中具有重要的作用。

2.1IL-21與肝炎病毒感染HBV感染后，患者IL-21水平和IL-21+CD4+T細胞升高，且與疾病的嚴重程度相關(guān)，由CD4+T細胞分泌的IL-21可促進B細胞和抗體反應，誘導CD4+T（Th1/Th2、Th17、Tfh）、CD8+T及NK細胞的發(fā)育，參與抗病毒效應的免疫應答，也可能參與肝臟的炎性損傷。HBV感染的初始階段，在沒有CD4+T細胞的輔助的情況下，雖然CD8+T細胞的抗病毒免疫應答被激活，但其免疫反應很弱。體外實驗證實，IL-21能增強HBcAg-特異性IFN-γ+CD8+T細胞的增殖，增強其抗病毒效應[13]，但是在CHB患者，病毒持續(xù)感染使IL-21維持較低水平，當用干擾素和核酸類似物等藥物治療后，隨著病毒清除和病毒載量下降，IL-21水平升高[14]，這可能與干擾素的免疫調(diào)節(jié)途徑參與的抗病毒效應相關(guān)[15]。另一方面，CHB患者的肝臟炎癥和纖維化程度與組織中IL-21的表達顯著相關(guān)[16]，提示IL-21可誘導淋巴細胞分泌炎性因子損傷肝臟。此外，研究發(fā)現(xiàn)IL-21基因單核苷酸多態(tài)性中rs13143866 AA和rs2221903 TC基因型是中國人攜帶HBV的危險因子，而單倍體ATA基因型增加患乙肝相關(guān)肝癌的風險[17]。

在急性HCV感染期，Th1/Th17強烈促進CD4+T細胞分泌IL-21，增加血漿IL-21水平。Th17產(chǎn)生的IL-21限制Tim-3/Gal-9信號途徑，而Treg細胞分泌Gal-9是增強該信號途徑。當Th17/Treg亞群失衡后，CD4+T輔助的CD8+T細胞的抗病毒效應降低，因此認為分泌IL-21的CD4+T細胞數(shù)降低與病毒的持續(xù)感染相關(guān)[18]。慢性HCV感染的病人中，病毒載量與IL-21+CD4+T細胞數(shù)呈負相關(guān)，低病毒載量的患者肝臟中IL-21+細胞堆積更多。在體外實驗中，IL-21治療能增加HCV特異性CD8+T的細胞毒性分子和增殖標志物的表達，所以HCV特異性的IL-21+CD4+T細胞的抗病毒效應是通過調(diào)節(jié)HCV特異性CD8+T細胞功能而實現(xiàn)的[19]。在急性或慢性HCV感染中，IL-21+CD4+T細胞具有重要的直接或間接調(diào)節(jié)作用。

2.2IL-21與HIV感染CD4+T細胞分泌的IL-21是誘導和維持CD8+T細胞功能和抗病毒效應重要調(diào)節(jié)因子，能增強CD8+T細胞的抗病毒功能。HIV感染的早期，HIV-1特異性CD4+T細胞通過IL-21的信號途徑改善HIV-1特異性CD8+T細胞的抗病毒效應是病毒特異性免疫的中心部分，這種效應早期有助于感染的控制，但在持續(xù)或慢性HIV-1感染者中失去優(yōu)勢[20]。因為HIV感染可選擇性的破壞CD4+T細胞，CD4+T細胞的快速損失導致廣泛的免疫功能障礙及CD8+T細胞表型的異常，血清IL-21水平顯著降低。體外實驗中，用HIV-1全長抗原肽刺激后，在抗HIV-1免疫應答中，CD4+T細胞和CD8+T細胞都能產(chǎn)生IL-21，增加HIV-1特異的CD8+T細胞產(chǎn)生穿孔素，增強效應CD8+T細胞抑制病毒復制的能力。這種分泌IL-21的HIV-1特異性CD8+T細胞在感染的初期被激活，并在疾病控制進展中增強，因此，IL-21參與的CD8+T細胞介導的抗病毒效應在疾病的慢性進展或晚期占優(yōu)勢[20，21]，有助于通過增強CD8+T細胞功能效應而控制臨床表型。這種IL-21對不同階段HIV-1感染者的抗病毒和增強特異性CD8+T細胞應答功能的免疫調(diào)節(jié)效應，可能是誘導和調(diào)節(jié)有效的HIV-1疫苗免疫應答的基礎。

2.3IL-21與EB病毒感染EB病毒（Epstein-Barr Virus，EBV）是一種引起傳染性單核細胞增多癥，并與伯基特(Burkitt)淋巴瘤、鼻咽癌及淋巴瘤等眾多疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系的嗜淋巴細胞的DNA病毒。EBV感染后，IL-21通過抑制EBV核抗原轉(zhuǎn)化生長因子，誘導EB病毒編碼的基因CD40樣潛伏感染膜蛋白1（LMP-1）的表達[22]。LMP-1可以通過細胞免疫對病毒抗原多肽的識別，增強腫瘤細胞的免疫原性，并能直接抑制Burkitt淋巴瘤細胞株的增殖[23]。在感染的早期，IL-21能減少B淋巴母細胞表達EBV轉(zhuǎn)錄激活因子（Rta）及其靶分子EAD，但是在感染慢性進程中，卻能增加Rta、EAD的表達，調(diào)控EBV的感染和周期性溶裂循環(huán)[24]。IL-21還能誘導B淋巴母細胞分化為漿母細胞或漿細胞，激發(fā)其抗病毒應答，減少B細胞中EBV的存活。研究已經(jīng)證實，IL-21能促進NK和CD8+T細胞增殖和成熟，增強其抗病毒和抗腫瘤效應的細胞毒性作用，誘導慢性淋巴細胞白血病及淋巴瘤細胞的凋亡。IL-21用于治療晚期黑色素瘤、腎細胞癌、非霍奇金B(yǎng)細胞淋巴瘤的I期、Ⅱ期臨床實驗已經(jīng)完成，并評估其治療腫瘤的安全性和有效性，基于這些研究，IL-21可能成為攜帶EBV的B細胞惡性腫瘤的免疫治療方法[23]。

2.4IL-21與手足口病病毒IL-21介導的JAKSTAT3信號通路在固有免疫、適應性免疫中發(fā)揮重要的作用，參與多種感染性疾病的功能調(diào)節(jié)。體外實驗研究發(fā)現(xiàn)EV71病毒感染能顯著抑制JAKSTAT（包括STAT3）和干擾素刺激基因的表達，但是CA16病毒卻是促進這種作用發(fā)生，進而調(diào)節(jié)I型干擾素的不同抗病毒效應[25]。另外，在EV71病毒感染的手足口病患兒中，輕癥或重癥病人的IL-21水平和IL-21 mRNA均顯著高于正常對照組，且IL-21水平與循環(huán)血液中CXCR5+CD4+Tfh細胞數(shù)呈正相關(guān)[26]，所以認為IL-21和Tfh相關(guān)細胞因子在EV71感染的體液免疫應答中具有重要的作用。進一步研究Tfh細胞在EV71感染疾病中對B細胞應答及抗體產(chǎn)生作用，將有助于深入了解EV71感染的免疫調(diào)節(jié)機制。

2.5IL-21與柯薩奇病毒B3型感染柯薩奇病毒B3（Coxsackievirus B3，CVB3）是引起人類病毒性心肌炎的主要病原體之一。動物實驗研究證實，IL-21可能在CVB3致病和抗腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運體（Anti-adenine nucleotide translocator，ANT)自身抗體的產(chǎn)生中具有重要作用，CVB3感染動物模型后，Tfh細胞數(shù)、IL-21和ANT自身抗體水平顯著升高，且IL-21、Tfh細胞數(shù)與ANT自身抗體水平呈正相關(guān)。使用IL-21抗體干預，不僅能改善心肌炎癥，還能降低Tfh和ANT自身抗體水平[27]。IL-21對許多病毒感染都是保護性因子，可加強病毒的清除效應。但是在CVB3感染導致的心肌炎模型中，IL-21對宿主心肌細胞中病毒滴度并沒有明顯的影響。IL-21R敲除小鼠的心肌炎損傷顯著低于對照組，IFNγ+CD8+T細胞數(shù)量減少，但IFNγ+CD4+T 和IL-4+CD4+T細胞的數(shù)量沒有明顯變化。當CD8+T細胞選擇性缺乏IL-21信號時，對心肌炎是一種保護效應。因此，IL-21信號選擇性調(diào)節(jié)CD8+T細胞的激活或存活而發(fā)揮細胞因子效應，促進CVB3引起心肌炎的致病性[28]。

2.6IL-21與淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV）是一種引起人畜共患病毒性疾病——淋巴細胞脈絡叢腦膜炎的病原體。研究發(fā)現(xiàn)，IL-21對控制LCMV的慢性感染具有重要作用。與LCMV急性感染期相比，慢性感染小鼠IL-21+CD4+T細胞和IL-21水平顯著降低，IL-21信號缺乏時，出現(xiàn)CD8+T細胞的免疫應答功能嚴重衰竭，病毒載量持續(xù)高限。使用IL-21干預后，即使在缺乏CD4+T細胞情況下，也能增強和維護CD8+T細胞的抗病毒能力，降低病毒載量[29]。提示IL-21在LCMV慢性感染進程中具有重要作用，其主要功能是增強和維持CD8+T細胞的抗病毒效應，是控制LCMV慢性感染的關(guān)鍵因素[30]。

3　結(jié)語與展望

IL-21介導的免疫應答在HBV、HCV、HIV、EBV、CVB3、LCMV、EV71等多種病毒感染性疾病具有重要的抗病毒調(diào)節(jié)效應，監(jiān)測IL-21水平的變化對病毒感染性疾病的診斷、治療、預后及療效評估具有重要意義。進一步研究IL-21與其他病毒的免疫應答調(diào)節(jié)效應，有助于了解病毒感染性疾病中免疫細胞的抗病毒效應的調(diào)節(jié)機制。

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中圖分類號：R446.62，R511

文獻標識碼：A

文章編號：1674-1129(2016)03-0318-04

DOI：10.3969/j.issn.1674-1129.2016.03.018

基金項目：江西省衛(wèi)計委重大攻關(guān)科技計劃（編號：20104013）

作者簡介：冉飛，男，1986年8月生，南昌大學研究生，臨床檢驗診斷學。

通信作者：柯江維，男，1972年12月生，副教授，主要從事兒童疾病的研究。

(收稿日期2015-12-07；修回日期2016-04-14)