自身免疫性肝病相關自身抗體檢測及應用進展

謝，譚為，徐榮，黃韜

(宜春市人民醫院檢驗科，江西宜春336000)

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自身免疫性肝病相關自身抗體檢測及應用進展

(宜春市人民醫院檢驗科，江西宜春336000)

摘要：自身免疫性肝病（AILD）是一組病因不明、免疫介導的肝臟損傷，血清中常會出現特異性的自身抗體。主要包括自身免疫性肝炎（AIH）、原發性膽汁性肝硬化（PBC）、原發性硬化性膽管炎（PSC）及以上兩種或三種肝病的重疊綜合征（OS）。本文就自身免疫性肝病相關自身抗體免疫學指標檢測及應用進展進行簡要介紹。

關鍵詞：自身免疫性肝炎；原發性膽汁性肝硬化；原發性硬化性膽管炎；重疊綜合征；自身抗體

自身免疫性肝病 （autoimmune liver disease，AILD），是一組以肝臟損傷為主，由自身免疫性反應介導的慢性肝膽系統炎癥性疾病，主要包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）、原發性硬化性膽管炎 （primary sclerosing cholangitis，PSC）及相互間共存的重疊綜合征 （overlap syndromes，OS）等[1，2]。隨著越來越多的自身免疫性肝病相關自身抗體被發現，自身抗體檢測在自身免疫性肝病的疾病診斷和鑒別診斷中的作用變得越來越重要[3]，為臨床診斷和治療提供了更多的依據。現將這些自身抗體在自身免疫性肝病中的應用進展做一簡介如下，以加深對其認識。

1　自身免疫性肝炎

AIH是一種由針對肝細胞的自身免疫反應所介導的肝臟實質炎癥，以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白G（IgG）和（或）γ-球蛋白血癥、肝組織學上存在界面性肝炎為特點，如不治療常可導致肝硬化、肝衰竭。目前認為，遺傳易感性個體在環境因素觸發下，對肝臟自身抗原免疫耐受的喪失，可能是導致肝損傷的主要原因，另外抗原的分子模擬機制、免疫調節異常及細胞凋亡機制異常共同促進了AIH的發生和發展。臨床癥狀及體征不典型，大多隱襲性起病，常見癥狀包括乏力、惡心、嘔吐、上腹部不適或疼痛、關節痛、肌痛、皮疹等[4]。AIH可根據血清自身抗體的不同分為兩型：抗核抗體（antinuclear antibodies，ANA）和（或）抗平滑肌抗體（anti-smooth muscle antibodies，ASMA），或抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體 （anti-soluble liver antigen/liver pancreas antigen，抗-SLA/LP）陽性者為Ⅰ-AIH；抗肝腎微粒體抗體-1型 （anti-liver kidney microsome-1，抗LKM-1）和（或）抗肝細胞溶質抗原-1型（anti liver cytosol-1，抗LC-1）陽性者為Ⅱ-AIH[5]，多見于兒童。

1.1抗核抗體 ANA是以哺乳動物的細胞核成分為靶抗原的自身抗體的總稱，是自身免疫性疾病重要的血清學指標[6]。ANA是AIH最常見的自身抗體之一，通常并不具有疾病特異性，約有75%的Ⅰ-AIH患者ANA陽性，但是在慢性病毒性肝炎或其他自身免疫性疾病甚至健康老年人群中亦可有陽性表現[7]。據報道，間接免疫熒光法可見ANA在細胞或組織切片上的熒光模式（核型）以核均質型略多見，也常見到多核點型、細顆粒型及兩種或多種模式混合型。顆粒型陽性者通常為年輕患者，轉氨酶水平較均質型者高，但核型與治療反應并不相關。但如果ANA與ASMA同時出現，則高度提示AIH。

1.2抗平滑肌抗體 ASMA在Ⅰ-AIH中約有85%的患者可檢測到ASMA，高滴度的ASMA對Ⅰ-AIH有重要診斷意義，其對疾病的診斷特異性優于ANA。ASMA無器官及種屬特異性，ASMA的靶抗原種類豐富，主要為多種細胞骨架成分（微絲、微管和中間絲），可分為肌動蛋白和非肌動蛋白兩大類，肌動蛋白可以以單體（G-肌動蛋白）及聚合體（F-肌動蛋白）形式存在于微絲中；非肌動蛋白類靶抗原包括波狀纖維蛋白或稱波形蛋白、結蛋白或稱韌帶纖微蛋白、微管蛋白、肌球蛋白、原肌球蛋白和肌鈣蛋白等。抗肌動蛋白抗體在ASMA陽性的病人中，隨著ASMA陽性滴度的升高，抗肌動蛋白抗體陽性率也越高[8]。ASMA可見于多種肝臟疾病及非肝臟疾病，無疾病診斷特異性，以IgG和IgM為主時見于PBC和AIH合并，而低滴度ASMA（IgM）的靶抗原主要為G-肌動蛋白（與酒精性肝硬化有關）和非肌動蛋白（可非特異性出現于某些感染性疾病、系統性自身免疫性疾病、炎癥性腸病等多種疾病中）成分。在Ⅰ-AIH，ASMA主要針對的靶抗原是F-肌動蛋白，尤其在ASMA是Ⅰ-AIH患者血清中能檢測到的唯一抗體且滴度較低時，抗F-肌動蛋白抗體陽性對Ⅰ-AIH有更大的診斷價值。研究[9]顯示，ASMA（>1：80）和抗肌動蛋白抗體（>1：40）與Ⅰ-AIH患者的血清生物化學指標和組織學疾病活動度有關，并預示治療失敗概率較高。

1.3抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體SLA和LP兩者為同一抗原，是相對分子質量為50000的細胞溶質分子。抗SLA/LP抗體在AIH的陽性率為20.2%[10]。雖然它的陽性率只有10%~30%，但其陽性預告值幾乎為100%，如果出現相應的臨床癥狀，每一個陽性結果基本上可診斷AIH。抗SLA/LP靶抗原為UGA（終止密碼）抑制因子tRNA相關蛋白，在AIH所有相關自身抗體中最具診斷價值，與肝細胞損傷的嚴重程度相關。抗SLA/LP抗體可單獨存在，也可與SMA或ANA同存，多出現在ANA、SMA和抗LKM1陰性AIH患者血清中。目前研究認為抗SLA/LP抗體陽性者的臨床病理特征與Ⅰ-AIH者相同，因此，抗SLA/LP抗體僅是Ⅰ-AIH的一個輔助實驗室標志物[11]。

1.4抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA）ANCA是以中性粒細胞胞質為靶抗原的自身抗體，分為核周型抗中性粒細胞胞質抗體（p-ANCA）、核質型抗中性粒細胞胞質抗體（c-ANCA）和不典型抗中性粒細胞胞質抗體（aANCA），p-ANCA的靶抗原主要髓過氧化物酶（MPO)，MPO為中性粒細胞功能與活化的標志，是血管中活化的中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞分泌的血紅素蛋白酶。MPO不但能殺滅細胞內的微生物還能釋放到細胞外，破壞多種靶物質，在機體調節和產生炎癥反應等諸多方面發揮作用[12]。AILD出現的ANCA為p-ANCA或非典型ANCA（atypical ANCA，aANCA或xANCA），非典型p-ANCA是Ⅰ-AIH另一種標志性抗體，陽性率為40%~96%（在Ⅱ-AIH中為陰性），滴度較高；尤其在ANA、AMSA等抗體陰性時，非典型p-ANCA對Ⅰ-AIH有很大的診斷價值，與疾病活動度相關，病情常較重[13]。ANCA另外還有白細胞彈性蛋白酶、組織蛋白酶、溶菌酶、乳鐵蛋白和殺菌/通透性增高蛋白（BPI）等靶抗原。有研究顯示Ⅰ、Ⅱ-AIH中有90%左右的患者p-ANCA呈陽性，PBC患者中有10%左右的患者呈陽性[14]，所以該抗體可用來區別AIH和PBC患者。

1.5抗去唾液酸糖蛋白受體抗體（抗ASGPR抗體）抗ASGPR抗體是Ⅰ-AIH的又一特異性抗體，在Ⅰ-AIH中的陽性率>80%[15]。其靶抗原去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR），僅存在于肝細胞肝竇面細胞膜上的一類跨膜蛋白。ASGPR主要表達在門靜脈周圍的肝細胞表面，是肝特異性的細胞受體，而門靜脈周圍的碎片狀壞死又是AIH患者嚴重炎癥反應的標志，因此證明抗ASGPR抗體可能參與了AIH的免疫學發病機制，可作為判斷疾病活動度、治療監測及判斷預后指標，提示自身抗體可能直接與肝臟損傷相關[11]。

1.6抗肝細胞膜抗原（LMA）和抗肝特異性蛋白抗體（LSP）LMA和LSP兩者均為肝特異性抗體，在非肝病的患者，其發生率較低。LMA的抗原可能為相對分子質量26000的蛋白，盡管為非疾病特異性，但它最常發生于病毒性肝炎及Ⅰ-AIH。抗肝特異性蛋白抗體又稱肝特異性膜脂蛋白抗體（LSP），抗原為相對分子質量43000的蛋白，其成分包括ASGP-R，為非疾病特異性，最常發生于病毒性肝炎及AIH。

1.7抗肝腎微粒體抗體抗LKM抗體包括三種與微粒體酶細胞色素P450反應的亞型抗體，靶抗原有三型（LKM-1、LKM-2和LKM-3），相應的抗原主要位于肝細胞的粗、滑面內質網的細胞漿側及腎臟近曲小管。LKM-1：靶抗原是細胞色素P4502D6（CYP2D6），主要為IgG1型抗體；LKM-2：靶抗原是細胞色素P450同工酶（CYP2C9）；LKM-3：靶抗原是二磷酸脲酐葡萄糖醛酸轉移酶1族（UGT1）。結果陽性時，⑴LKM-1：在肝臟中，肝細胞漿呈強著染，但近門脈區肝細胞陽性者少；在腎臟，近曲腎小管遠端三分之一段的上皮細胞胞漿著染，但較弱；⑵LKM-2：在肝臟，門脈區的肝細胞陽性率比其它部位肝細胞高；在腎臟，近曲腎小管的近端三分之一段的上皮細胞陽性者多；⑶LKM-3：肝、腎陰性，靈長類動物睪丸細胞胞漿陽性。其中抗LKM-1抗體被認為是Ⅱ-AIH的特異性抗體，敏感性為90%，在AIH中檢出率較低（約10%左右）。

1.8抗肝溶質抗原Ⅰ型抗體抗-LC-1抗體被認為是Ⅱ-AIH的另一個標記抗體，屬器官特異、非種屬特異的自身抗體，識別的靶抗原存在于肝細胞的細胞溶質中，為亞氨甲基轉移酶-環化脫氨酶（FTCD），是一種分子量為58KD的肝臟特異性代謝酶。抗-LC-1抗體為Ⅱ-AIH的特異性抗體，在Ⅱ-AIH患者中的陽性率為30%，在Ⅱ-AIH患者的血清可同時伴抗LKM-1陽性，也可作為唯一的自身抗體出現。抗-LC-1抗體陽性的患者一般較年輕，病變相對較重。對Ⅱ-AIH的診斷較特異，監測其血清水平有助于評價病情及指導治療。抗-LC-1抗體濃度常與AST水平相平行，是判斷疾病活動度敏感指標。

2　原發性膽汁性肝硬化

PBC是以肝內中小膽管進行性、非化膿性炎癥為特征的慢性膽汁淤積性疾病，可發展至肝纖維化及肝硬化。目前認為，遺傳易感性、免疫系統以及環境因素均參與了PBC的發病。臨床表現為一種慢性非化膿性肉芽腫膽管炎，為黃疸和皮膚瘙癢，肝功能不正常，堿性磷酸酶明顯升高。病理表現為肝內小膽管進行性破壞伴門脈炎癥性改變。病理組織學分為4期：⑴旺熾性病變，匯管區炎；⑵小膽管反應和匯管區周圍炎；⑶瘢痕形成，橋接壞死，間隔纖維化；⑷肝硬化[16]。

2.1抗線粒體抗體（AMA）AMA是一種以線粒體為靶抗原、無種屬和器官特異性的自身抗體，在PBC中的敏感性和特異性均高于90%，是PBC的主要標記性抗體[17]。以大鼠腎臟為基質的間接免疫熒光法是檢測AMA的標準方法。根據抗原在線粒體內膜或外膜上的位置、對胰蛋白酶的敏感性和電泳特性，可將AMA的靶抗原分為9型（M1-M9）。不同的靶抗原可能與不同的疾病有關。抗M2抗體是診斷原發性膽汁性肝硬化（PBC）的高度特異性和敏感性的指標，陽性率為95%，為PBC的標志性抗體，AMA-M2靶抗原是線粒體內膜成分，包括丙酮酸脫氫酶復合物的酶E2和蛋白X。另外，在其它慢性肝臟疾病（陽性率為30%）和進行性系統性硬化癥（陽性率為7%~25%）等自身免疫性疾病中也可檢出抗M2抗體，但以低滴度為主。抗M2陽性的進行性系統性硬化癥患者，可能合并有PBC，以高滴度的抗M2抗體為主要特征。

AMA-M4，M8，M9的靶抗原均在線粒體外膜。抗M4抗體在原發性膽汁性肝硬化中的陽性率高達55%，并且總是伴有抗M2抗體陽性。抗M4抗體可能是疾病發展迅速的一個風險指標。

抗M8抗體僅能在抗M2抗體陽性的患者中檢測到，而M2，M4和M8抗體的同時存在則是預示疾病活動性的可靠指標。抗M9抗體能在抗M2抗體陰性的PBC患者中檢測到，提示抗M9抗體可作為疾病早期抗M2抗體仍為陰性時，PBC患者的早期診斷。

2.2抗核包膜蛋白抗體對PBC特異性的抗核包膜蛋白抗體主要包括：抗gp210抗體和抗P62抗體。抗gp210抗體的靶抗原為位于核孔復合物上的210KD跨膜糖蛋白，所識別的表位是gp210羧基末端上的15個氨基酸殘基。抗gp210抗體陽性的PBC患者進展為肝衰竭的發生率明顯大于抗gp210抗體陰性的PBC患者。抗gp210抗體可提示PBC患者有較嚴重的界面性肝炎、小葉炎癥極易進展為肝衰竭[18]。抗gp210抗體可作為PBC患者的預后指標，陽性提示預后不良。抗P62抗體又稱抗核孔蛋白P62抗體，其靶抗原為位于核孔復合物上的62KD跨膜蛋白，有研究表明，抗P62抗體在PBC中的敏感性和特異性均高于其他自身免疫性疾病，PBC病理組織學Ⅳ期的患者出現抗P62抗體的頻率遠高于Ⅰ-Ⅲ期的患者[19]，這表明，抗P62抗體和PBC疾病的進展及惡化程度相關。

2.3抗核點型抗體主要包括抗Sp100抗體和抗早幼粒細胞性白血病（PML）抗體，兩者均為PBC特異性抗體。抗Sp100抗體靶抗原是分子量100KD的可溶性酸性磷酸化核蛋白（Sp100），該抗體在PBC中特異性為97%，敏感性為10%~30%。而在其他自身免疫性疾病中很少發現（約3%），抗Sp100抗體與PBC的臨床表現密切相關。該抗體陽性的PBC患者出現肝硬化的概率明顯增加，血清中膽紅素升高，患者病情進展速度快[20]。抗PML抗體靶抗原為異常表達于前髓（早幼粒）白血病細胞的蛋白。抗PML抗體主要出現在抗Sp100抗體陽性的血清中[20]，這兩種抗體陽性的PBC患者往往病情進展快，預后較差。

2.4抗板層素受體B抗體（LBR）LBR是可連接板層B的核內膜多肽蛋白，抗原表位于核包膜區核胞漿側抗原多肽蛋白帶氨基末端區。盡管LBR 在PBC中僅有8.7%的陽性率，但其特異性可高達100%。

3　原發性硬化性膽管炎

PSC是一種慢性膽汁淤積性肝膽疾病，其特征為肝內外膽管彌漫性炎癥和纖維化破壞，膽管變形和節段性狹窄，病情呈進行性發展，最終可能導致肝功能衰竭和膽管癌。病因可能和遺傳、免疫、感染、腸毒素吸收、膽管缺血、毒性膽酸等致病因子有關[21]。臨床癥狀有黃疸，瘙癢和非特異性癥狀如疲乏、納差、惡心、體重下降等。由于很多患者沒有特異性癥狀，所以PSC的誤診較常見，晚期有肝硬化、肝功能衰竭、門脈高壓等表現。大多數患者伴有炎癥性腸病（IBD），其中以潰瘍性結腸炎多見。

多種自身抗體如ANA、ASMA及AMA等都可以在PSC患者血清中出現，但這些抗體的檢出率明顯低于AIH和PBC[22]。與PSC最相關的自身抗體是非典型p-ANCA，存在于85%以上的PSC病例，但也可能存在于5%以上的PBC患者和大多數AIH患者。該抗體只是一個非特異性指標，可能是免疫異常一種遺傳標志，p-ANCA陽性PSC患者，合并潰瘍性結腸炎（UC）可能性大亦與膽管樹受累廣度相關，病情較重。

4　重疊綜合癥

OS指患者同時或在病程的不同階段存在兩種自身免疫性肝病，它不是獨立的疾病。18%的AILD患者具有不同于典型AIH、PBC和PSC綜合征的特征。目前認為AILD重疊綜合征可能有三種狀態：⑴兩種疾病同時存在；⑵存在一種主要疾病，伴有另一種疾病的部分特征；⑶隨著診斷和診療的改變，兩種疾病連續發展。

在重疊綜合征中，以AIH-PBC最為多見，在AIH或PBC患者中占10%[23]，既有AIH的特點，血清ANA和（或）ASMA陽性，也有PBC的特點，血清AMA陽性；AIH-PSC中血清ASMA和（或）ANA出現陽性；PBC-PSC中血清可以查到AMA陽性，也表現出PSC的一些特征。近期臨床發現一些三聯重疊綜合癥（AIH-PBC-PSC OS）患者，由于AIH-PBC-PSC OS發生率相對較低，目前國內尚無其相關文獻報道及統一的診斷標準與治療[24]。

小結：近年來由于相關臨床經驗的累積，實驗室診斷技術的發展以及肝活檢的普及，使得我國自身免疫性肝病檢出率明顯增高。各種實驗室指標，特別是自身抗體的存在是AILD診斷、治療及預后不可缺少的生物學證據。譚立明等研究發現抗髓過氧化物酶（AMPA）、乳鐵蛋白抗體（ALA）與AIH的發生發展存在相關性，兩者聯合其他自身抗體檢測對AIH的診斷及其亞型的鑒別有重要意義[12]。有研究表明，自身免疫性肝炎患者外周血淋巴細胞亞群的異常會加重疾病的嚴重程度[25，26]。李元元等通過回顧性分析健康人群和AIH、PBC及AIH-PBC重疊綜合征患者淋巴細胞亞群的分布特點及其與疾病進展的關系，為臨床科學評價上述自身免疫性肝病人群的免疫狀態提供重要的免疫指標[27]。謝毅研究發現，AIH活動期患者補體C3、C4表達水平下降，可通過對其檢測輔助評估肝臟炎性活動程度[28]。而隨著研究的不斷深入，方法學的不斷改進，更多自身抗體或針對靶抗原特異性表位的檢測手段應用到臨床實踐工作中這對AILD發病機制的了解，以及臨床診斷、治療預后都有很強的現實意義。

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中圖分類號：R446.62，R593.2

文獻標識碼：A

文章編號：1674-1129(2016)03-0327-04

DOI：10.3969/j.issn.1674-1129.2016.03.020

作者簡介：謝?，女，1977年12月生，學士，副主任檢驗師，主要從事臨床免疫檢驗及研究工作。

(收稿日期2015-09-02；修回日期2016-05-24)