感染性腹瀉的研究進展

首都兒科研究所附屬兒童醫院（100020）金鳳華 鄧莉

據世界衛生組織統計，腹瀉病是5歲以下兒童死亡的第二位原因，每年超過200萬兒童患腹瀉病，約760000名5歲以下兒童死于腹瀉病。據估計全球每年有17億例腹瀉病例。由于WHO對腹瀉病的重視，通過對基層醫院和衛生保健工作者的培訓及口服補液鹽的廣泛應用，從1980年到2008年全球腹瀉死亡率下降了75%[1]。而病毒、細菌、真菌和寄生蟲感染是引起腹瀉的最常見原因。本文主要從流行病學、病原及發病機制等對感染性腹瀉進行綜述。

1 感染性腹瀉的流行病學

感染性腹瀉的主要傳播途徑是被污染的食物和水，食源性病例占大部分。美國食源性疾病主動監測網絡(FoodNet)進行監測的實驗室數據顯示引起細菌感染性腹瀉的主要病原菌為彎曲桿菌、隱孢子蟲、環孢子蟲、李斯特菌、沙門氏菌、O157和非-O157型出血型大腸桿菌(EHEC)、志賀氏桿菌、弧菌和耶爾森菌。

感染性腹瀉病原菌的流行可存在一定的地域差異。國內文獻報導[2]感染性腹瀉的首位原因為病毒，主要為輪狀病毒，與國外報道一致。其次為細菌感染：最常見的為致病性大腸桿菌、志賀菌、沙門菌、彎曲菌、霍亂弧菌及耶爾森菌等。北京市感染性腹瀉主要致病菌依次為志賀菌、副溶血性弧菌和沙門菌等。其中志賀菌血清型構成發生了變遷，本研究中宋內氏菌明顯高于福氏志賀菌，達到83.1%[3]。

本文就導致感染性腹瀉的常見病原及新興病原的生物學特性、發病機制、臨床表現及治療進行介紹。

2 病原菌分類

根據病原不同將感染性腹瀉分為細菌性腹瀉、病毒性腹瀉、寄生蟲性腹瀉、真菌性腹瀉等。

2.1 病毒性腹瀉 病毒性腹瀉的發病機制為各種病毒侵入腸道后，在小腸絨毛頂端的柱狀上皮細胞上復制，使細胞發生空泡變性和壞死，位于隱窩部的基底細胞加速向頂部移行取而代之，由于移行速度過快，基底細胞未能充分發育，致使上皮細胞由柱狀上皮變為立方上皮。由于含有豐富的Na+-K+-ATP酶的絨毛頂部細胞受損，細胞對Na+的吸收轉運發生障礙，造成大量水分和電解質在腸內積聚，引起吸收障礙性腹瀉。絨毛上皮細胞的病變又使刷狀緣表面的雙糖酶活性降低。雙糖不能水解為單糖，并且木糖、乳糖、脂肪等吸收障礙，使食物中糖類消化不全而積滯在腸腔內，并被細菌分解成小分子的短鏈有機酸，使腸液的滲透壓增高，水分大量滲入導致滲透性腹瀉的發生。常見病毒為輪狀病毒和諾如病毒等。

2.1.1 輪狀病毒（Rotavirus RV）RV是引起嬰幼兒腹瀉的主要病原體之一。1973年由澳大利亞科研人員于腹瀉患者的十二指腸上皮細胞中發現[4]。輪狀病毒（RV）屬呼腸病毒科輪狀病毒屬，是一種雙鏈RNA病毒；目前RV分為A-G7個群，人類主要感染 A、B、C群，其中以A群感染最常見，主要導致嬰幼兒腹瀉；B群主要引起成人腹瀉，1984年在中國非細菌感染的腹瀉患者中首先發現[5]。每次感染RV后人體的免疫力會逐漸增強，再感染RV所致的損傷就會減輕。因而對成人影響較小。在全球范圍內每年因RV感染造成的死亡超過60萬例。其中大部分發生在發展中國家。我國輪狀病毒仍是引起2歲以下兒童腹瀉的最主要原因。輪狀病毒在20℃左右活躍，每年在秋冬季流行，主要經糞-口途徑傳播，也可經密切接觸和呼吸道傳播。潛伏期通常2～3天。主要臨床表現為急性發熱、嘔吐及腹瀉、排黃色水樣便，無黏液及膿血，量多，嚴重者可因體液丟失過多而死亡。RV感染的治療主要是對癥支持治療，對于癥狀控制良好的感染者來說預后極佳。

2.1.2 諾如病毒（Norovirus NV）諾如病毒歸屬于嵌杯病毒科(Caliciviridae)諾瓦克樣病毒屬（Norwalk-like virus），是一種單鏈RNA病毒，無囊膜，直徑大約27～32nm。諾如病毒含有40多種不同的病毒株，根據其基因特征，主要分為6個基因型GⅠ～GⅥ，其中GⅠ、GⅡ、GⅣ基因型主要感染人類，而GⅢ和GⅤ感染豬牛鼠。依據病毒衣殼蛋白（VP1）序列和RNA依賴的RNA聚合酶多態性的配對分布，每個基因型可進一步分為不同的基因亞型，GⅠ有8個基因亞型，GⅡ有至少17個，其中GⅡ.4型（基因型GⅡ、亞型4）諾如病毒占目前全球流行的諾如病毒的70%～80%，主要引發人感染病毒性腸胃炎，GⅡ.4可通過定期的點突變或基因重組積累而產生新毒株，表現出基因/抗原的多樣化[6]，幾乎是每隔兩三年便會出現新的變異株，從而引發大的流行[7]。目前報道的諾瓦克樣病毒主要來源于海水產品，諾如病毒通常棲息于牡蠣等貝類中，人若生食這些受污染的貝類會被感染。諾如病毒的傳染源為感染的患者、隱性感染者及健康攜帶者。以手-糞-口為主要傳播途徑，其次是直接接觸傳播，或是因前述癥狀產生的飛沫污染物體表面后間接感染。其潛伏期為24～48小時。主要癥狀為惡心、嘔吐、發熱、腹痛和腹瀉。兒童患者以嘔吐為主要表現，成人患者腹瀉居多。嚴重者可出現脫水癥狀。治療上以對癥支持治療為主，脫水是感染性腹瀉的主要死因，對嚴重病例應及時糾正脫水、酸中毒及電解質紊亂。

2.2 細菌性腹瀉 根據細菌毒素以及細菌對腸道黏膜的侵襲程度，將細菌性腹瀉的發病機制進一步分為腸毒素性、侵襲性和黏附性3種。(1)腸毒素性：常見病原菌有霍亂弧菌、產腸毒素性大腸桿菌、產氣莢膜桿菌等。病原菌進入腸道后，一般僅在腸腔內繁殖，黏附在腸上皮細胞刷狀緣，不侵入腸黏膜，通過產生毒素而致病。各種細菌產生的腸毒素引起的分泌性腹瀉作用機制不完全相同。以霍亂弧菌和產腸毒素性大腸桿菌為例：①霍亂弧菌進入小腸后，依靠其黏附分子緊貼于小腸上皮細胞表面，大量繁殖并產生大量的霍亂腸毒素(CT)，CT是相對分子質量為84 000的蛋白質，由亞單位A和B組成。CT借助于亞單位B與細胞膜表面的神經節苷脂(GMI)結合，使活性亞單位A進入細胞膜。A單位中具有酶活性，進而激活腺苷環化酶（AC），使三磷酸腺苷（ATP）轉化為環磷酸腺苷（cAMP），細胞內cAMP濃度增高，導致腸黏膜細胞分泌功能大為亢進，使大量體液和電解質進入腸腔而發生劇烈吐瀉。②產毒素性大腸桿菌在腸腔釋放不耐熱腸毒素(LT)和耐熱腸毒素(ST)2種腸毒素。LT的結構和功能與CT相似。ST則通過激活鳥苷酸環化酶，使三磷酸鳥苷轉變為環磷酸鳥苷(cGMP)，引起小腸分泌。(2)侵襲性：根據細菌侵襲黏膜的程度分為3類。①侵襲破壞上皮細胞：病原菌借助其侵襲力直接侵入結腸和回腸末端的上皮，并在其內生長繁殖，誘發細胞因子如IL-8等的生成，產生過強的炎性反應，造成結腸上皮細胞損害及結腸組織病理學的損害，從而導致滲出性腹瀉，典型病原菌為志賀菌、侵襲性大腸桿菌等。②侵入固有層和腸系膜淋巴結：病原菌侵入腸上皮細胞，通過吞飲囊穿過細胞，進入腸壁固有層并大量繁殖，從而引起局部微絨毛變性，固有層大量多形核白細胞聚集的趨化反應和炎性病變，導致滲出性腹瀉。常見病原菌有沙門氏菌、空腸彎曲菌、耶爾森菌等。③穿透固有層侵及全身：部分腸道病原菌如傷寒桿菌可穿透黏膜上皮侵入腸壁的淋巴組織，特別是回腸下段的集合淋巴小結和孤立淋巴小結，并沿淋巴管至腸系膜淋巴結進一步繁殖，經門靜脈或胸導管進入體循環引起菌血癥或遷徙性病變，而腸上皮細胞病變輕微。(3)黏附性：為近年提出的作用機制。病原體黏附于腸黏膜，不侵入上皮細胞，不損害腸黏膜，也不產生腸毒索，如黏附性大腸埃希菌通過其菌毛抗原的定居因子，黏附于上皮細胞刷狀緣，可分解微絨毛，并使之變鈍、扭曲、變性甚至液化，致使腸黏膜吸收面積減少。刷狀緣表面酶的減少造成吸收障礙，可致吸收障礙性腹瀉及滲透性腹瀉。

2.2.1 腸出血型大腸桿菌（enterohemorrhage E.Coli，EHEC）引起人類感染性腹瀉的大腸桿菌可被分為5類，即腸致病性大腸桿菌、腸產毒性大腸桿菌、腸侵襲性大腸桿菌、腸聚集性大腸桿菌和腸出血型大腸桿菌。腸出血型大腸桿菌(EHEC)因能引起人類出血性腸炎而得名。EHEC屬于腸桿菌科埃希菌屬，革蘭染色陰性，常見生化特性與其他大腸埃希菌屬相似。最適溫度37℃，該菌耐酸耐冷，能在PH=2，溫度低于5℃的環境中生存。因能引起出血性腸炎而被命名為腸出血型大腸桿菌（EHEC），也被稱為產志賀毒素大腸埃希菌（STEC）或Vero毒素大腸埃希菌（VTEC）。腸出血型大腸桿菌有超過100種血清型導致人類疾病，其中大腸桿菌O157型是主要的血清型，其他的血清型還有O26：H11、O104：H4、O111：NM、O103：H2等。非-0157菌株約占全球出血型大腸桿菌感染病例的20～50%。EHECO157：H7少于50個病原菌就可傳染，甚至4個菌也可能引發感染，所以非常容易傳播。EHECO157：H7感染患者及無癥狀攜帶者以及感染EHECO157：H7的動物都可能是傳染源。EHECO157：H7通過未消毒牛奶及被污染的水和食物等經消化道傳播。其潛伏期1～8天。

EHEC感染的臨床表現可從無癥狀帶菌至非出血性腹瀉、出血性腸炎、溶血尿毒綜合征(HUS)、血栓性血小板減少性紫癜（TTP），嚴重的并發癥如溶血尿毒綜合征(HUS)是致命的。ETEC感染后的典型病程通常以腹部痙攣性疼痛開始，先期水樣便，1～4天后可以出現血性腹瀉，病程中大多無發熱，大多數患者可自行恢復。EHECO157主要毒性菌株在美國，主要影響兒童，發展為溶血尿毒綜合癥的比例約6%[3]。感染者中約10～15%在腹瀉癥狀出現5～13天后并發HUS，溶血尿毒癥綜合征(HUS)是以溶血性貧血、血小板減少及急性腎功能衰竭為特征的一種綜合癥，多發生于5歲以下兒童。少數患者初期可無臨床癥狀。

目前，對EHEC 0157：H7感染尚缺乏有效的防治手段，而使用抗生素可促使0157菌釋放致死性志賀毒素(Stx)，從而使患者并發HUS的危險性增加，因此，有效的免疫預防是控制EHEC 0157：H7感染的最好方法，其中疫苗接種為免疫預防的重要手段之—。當前0157：H7疫苗主要有以下四種：①多糖結合疫苗；②亞單位疫苗；③減毒活疫苗；④重組活載體疫苗。

2.2.2 志賀氏菌（Shigella）志賀氏菌也稱痢疾桿菌，是人和靈長類的腸道致病菌，屬于革蘭氏陰性細胞內致病菌，兼性厭氧，本菌對理化因素的抵抗力較其他腸道桿菌為弱。對酸敏感，在外界環境中的抵抗能力以宋內氏菌最強，福氏菌次之。一般56～60℃經10分鐘即被殺死，對化學消毒劑敏感，1%石碳酸15～30分鐘死亡。可分為4個血清群：痢疾志賀菌、福氏志賀菌、鮑氏志賀菌和宋內志賀菌。傳染源主要為病人和帶菌者，通過污染了痢疾桿菌的食物、飲水等經口感染。潛伏期1～3天，有時可達一周。主要侵害結腸上皮細胞、產生腸毒素，引發炎癥并形成潰瘍，可引起頻繁的黏液膿血便，兒童和幼齡動物有較高的感染率和死亡率。通常發生在日托中心5歲以下的兒童。我國既往報道福氏志賀菌感染較常見，但2010年北京市感染性腹瀉病原學監測分析顯示宋內氏志賀菌明顯高于福氏志賀菌，達到83.1%[3]。細菌性痢疾是我國常見的多發病，病情較重，尤其是小兒患者，其免疫功能低下，若治療不當易造成嚴重后果。近年來，由于抗生素的濫用，使痢疾桿菌等有明顯的耐藥性。頭孢曲松鈉是一種超廣譜第三代頭孢菌素，能與細菌表面的青霉素結合蛋白高度親和，從而抑制細菌細胞壁的合成。體外實驗證明，其對革蘭陰性菌有強大的殺菌作用，對細菌產生的B一內酰胺酶有高度的穩定作用，耐藥率低[8][9]。

2.2.3 空腸彎曲菌（Campylobacter jejuni，Cj）彎曲菌最早于1909年自流產的牛、羊體內分離出，稱為胎兒弧菌，1947年從人體首次分離出該菌。菌體輕度彎曲似逗點狀，有莢膜，不形成芽胞。微需氧菌，在含2.5～5%氧和10%二氧化碳環境中生長最好。最適溫度為37～42℃。在正常大氣或無氧環境中均不能生長。空腸彎曲菌抵抗力不強，易被干燥、直射日光及弱消毒劑所殺滅，56℃5分鐘可被殺死。

空腸彎曲菌是導致人類疾病的最常見的彎曲菌，是世界范圍內廣泛流行的人畜共患病，1973年首次從急性腸炎患者糞便中分離并確定致病性，其細胞壁由脂多糖組成，具有內毒素特性，脂多糖由多糖O抗原、核心多糖及類脂A組成，多糖O抗原是空腸彎曲菌的主要表面抗原。以O抗原為基礎，按照空腸彎曲菌的熱穩定性(HS)抗原進行分型，即Penner分型方法，可以將空腸彎曲菌分成近100個血清型。其中HS：19、HS：41、HS：4和HS：2等型空腸彎曲菌的脂多糖在分子結構上與人類神經節苷脂表位之間具有分子模擬現象，因此導致人體產生的抗-神經節苷脂抗體引發的交叉反應可能是進一步誘發格林-巴利綜合征(GBS)的發病機制。在眾多的血清型中，HS：19型空腸彎曲菌前驅感染與GBS的發病最為密切。空腸彎曲病最重要的傳染源是動物，如何控制動物的感染，防止動物排泄物污染水、食物至關重要。潛伏期1～10天，平均5天。

主要表現為發熱、腹痛、腹瀉、惡心，嘔吐。發熱約占56.3%～60%，一般為低到中度發熱，體溫38℃左右，個別高熱可達40℃。輕型病例的臨床表現與病毒性胃腸炎相似，重癥病例的臨床表現可似菌痢或潰瘍性結腸炎。

空腸彎曲菌感染病程常呈自限性，多數患者不需要抗生素治療，但對病情重、病情遷延者需要抗生素治療。目前兒童首選大環內酯類抗生素。

2.2.4 副溶血性弧菌（Vibrio Parahemolyticus VP）VP是一種人畜共患病病原菌，1950年首次在日本被分離，是引起食源性腹瀉的主要病原因之一。其感染以青壯年為主，病后免疫力不強，可重復感染，常造成集體發病。夏、秋季是VP高發季節，尤以夏季為甚。VP是革蘭陰性兼性厭氧菌，對酸敏感，在普通食醋中5分鐘即可殺死；對熱的抵抗力也較弱。海水是該菌的污染源，海產品、海鹽及帶菌者均可造成該病的傳播。潛伏期為1h～4h，臨床癥狀較重，但致死率低。患者會出現腹瀉、腹部痙攣、惡心、嘔吐和發熱等現象，嚴重時甚至出現脫水、昏迷等癥狀[10][11]。目前針對兒童副溶血性弧菌感染的治療首選三代頭孢菌素，但相關研究顯示副溶血弧菌對抗生素的耐藥譜較寬[12]。

2.3 寄生蟲性腹瀉（Parasitic diarrhea）寄生蟲性腹瀉發病機制主要為滲出型、滲透型、分泌型、脂肪瀉及腸外致病。寄生蟲性腹瀉包括原蟲及蠕蟲感染引起的腹瀉。

2.3.1 原蟲感染引起的腹瀉病 原蟲感染引起的腹瀉病如阿米巴原蟲、藍氏賈第鞭毛蟲、隱孢子蟲等也可引起小兒腹瀉。阿米巴原蟲感染一般起病緩，腹痛伴墜脹感，大便為豬肝色血便，帶少許黏液，可無全身癥狀，容易誤診或延誤診斷。嬰兒及新生兒容易出現合并癥，如肝膿腫、心包炎、腦膿腫等。本病早期診斷有一定困難，50%患者糞便中找不到阿米巴原蟲，血清學檢測或分子生物學檢測有利于早期診斷。藍氏賈第鞭毛蟲感染多為無癥狀感染，潛伏期1～2周，急性感染者常呈暴發性腹瀉，惡臭水樣便，黏液或膿血便少見，與阿米巴原蟲感染不同。每日大便3～10次或更多，伴上腹或臍周痛、厭食、惡心、嘔吐、腹脹等。急性期僅數日，慢性感染者可間歇排稀便，持續數月或數年，并可出現營養不良、貧血、發育落后等。診斷靠大便鏡檢找到藍氏賈第鞭毛蟲，如大便陰性，可檢測十二指腸引流液。

2.3.2 蠕蟲感染引起的腹瀉 蠕蟲感染引起的腹瀉病如姜片蟲、血吸蟲、華支睪吸蟲、糞類圓線蟲、5旋毛蟲、腸毛細線蟲、腸絳蟲等均可引起腹瀉。姜片蟲引起的腹瀉，每日數次，糞便呈黃綠色，并帶腥臭味，可混有黏液，嚴重者可出現膿血便；此外尚有上腹痛、嘔吐、疲乏等癥狀；由于長期腹瀉、腸吸收障礙而產生營養不良性水腫，嚴重時可出現胸水或腹水。血吸蟲部分蟲卵可穿過腸黏膜而進入腸腔，患者可出現腹痛、腹瀉等癥狀，每日大便3～5次，為稀水便，重者可排膿血便，是急性血吸蟲病后期及慢性血吸蟲病早期常見癥狀。華枝睪吸蟲主要寄生在人的肝膽管內，可引起膽管炎癥及管壁增厚，影響膽汁分泌及排泄，從而引起胃腸道功能紊亂，腹瀉是常見癥狀，一般為稀便，每日3～4次，無膿血，也可有不消化的食物殘渣。糞類圓線蟲在腸道寄生時可出現上腹部疼痛、腹瀉等癥狀。患者每日大便4～5次，為稀便，偶也可引起吸收不良綜合征。

2.4 真菌性腹瀉（Fungal diarrhea）嚴重的肝、腎疾病或惡性腫瘤等可導致機體免疫功能降低，長期使用抗生素或腎上腺皮質激素等可使機體和組織的抗病能力減弱或腸道菌群失調，或是某些消化道疾病如細菌性痢疾、腸梗阻等破壞腸道黏膜的完整性，從而使真菌乘虛而人，大量繁殖，侵襲組織而引起腸道真菌病。在我國引起腹瀉的真菌主要有念珠菌、放線菌、毛霉菌、曲霉菌、隱球菌等。其中以白色念珠菌腸炎最為多見。臨床起病可急可緩，大便次數增加，為黃色稀水便，泡沫多，有黏液，有發霉氣味，有的呈豆腐渣樣，嚴重的可為膿便或膿血便，可有低熱、嘔吐、腹脹及腹痛等。

3 結語

感染性腹瀉領域不斷演變。主要包括病原體新的毒力屬性的產生，新型病原體的出現和不斷增加的抗生素耐藥性。其他常見的感染，如艱難梭狀芽孢桿菌，出現了新的流行病學的變化。此外，科學進步將更有利于掌握傳染性病原體的致病機制，同時也有利于病原體致病機制的研究。