硝酸酯類藥物靜脈劑型并非都合理

●楊丹丹 鄭璐璐 周子晴 包彩俠/文

硝酸酯類藥物主要用于冠心病、心力衰竭（心衰）及高血壓急癥等急危重癥期的治療，是心血管疾病治療中最古老、應用最廣泛的藥物之一。盡管對于硝酸酯類藥物的藥理、藥代動力學特點已經有所了解，臨床治療方面也取得了豐富經驗，但實踐中仍存在一些用藥不合理現象。

硝酸酯類藥物靜脈制劑臨床應用廣泛

硝酸酯類藥物通過提供外源性一氧化氮分子而起到擴張靜脈、小動脈、冠狀動脈（冠脈）作用。此外，還可通過促進合成前列環素、抑制血栓素A2(TXA2)、增加血小板內環磷酸鳥苷濃度，從而起到抗血小板聚集及阻斷血小板活性作用。通過抑制血管平滑肌增殖、延緩心室肥厚及心室腔擴張，來改善心室重構。硝酸酯類藥物靜脈具有起效快、便于調節的特點，主要用于急性冠脈綜合征(ACS)、急性心衰或慢性心衰加重期、高血壓急癥、冠脈旁路移植術(CABG)圍手術期和經皮冠脈造影或介入術中。

硝酸酯類藥物在ACS 治療中的定位有兩個方面：一是改善缺血相關癥狀。硝酸酯類藥物靜脈應用是改善和預防ACS 患者心肌缺血相關癥狀的首選治療措施。二是縮小心肌梗死面積。硝酸酯類藥物靜脈應用可通過改善心肌缺血，縮小急性心肌梗死面積，對未進行再灌注治療的患者尤其有效。

在急性心衰或慢性心衰加重期治療中主要用于缺血性心肌病、心肌病（擴張性、圍產期心肌病、酒精中毒性等）、瓣膜病（以瓣膜反流為主的）、高血壓等合并的急性左心衰或慢性心衰急性加重期患者。硝酸酯類血管擴張劑靜脈主要用于左心衰或以左心衰為主的全心衰。

高血壓急癥是指血壓明顯升高(≥180/120 mmHg)伴靶器官損害（如高血壓腦病、心肌梗死、不穩定性心絞痛等）的一組臨床綜合征。靜脈硝酸酯類藥物常用于ACS、心衰合并血壓升高的高血壓急癥。

此外，靜脈硝酸酯類可用于控制CABG 圍手術期高血壓、心肌缺血。在經皮冠脈造影或介入術中，冠脈內注射硝酸甘油、硝酸異山梨酯可迅速緩解手術中的冠脈痙攣；亦可用于緩解心肌缺血及鑒別冠脈狹窄的性質。

單硝酸異山梨酯靜脈劑型缺乏合理性

硝酸酯藥物包括：硝酸甘油，硝酸異山梨醇酯，單硝酸異山梨醇酯和戊四硝酸醇酯等。其中，前三者在臨床中使用廣泛。硝酸酯類靜脈制劑的合理劑型應具備這些特點：迅速起效并達到穩態，不易引起心動過速，不易引起低血壓，半衰期較短，方便調節。但只有硝酸甘油及硝酸異山梨酯靜脈制劑具有這些特征，為合理劑型。

單硝酸異山梨酯口服無肝臟首關清除效應，口服生物利用度100%。靜脈滴注的起效、達峰和達穩態時間明顯遲于同等劑量的口服制劑，靜脈推注雖可明顯加快起效時間，但可造成血流動力學的急劇變化和難以預計的后期藥物蓄積效應。目前的研究顯示，單硝酸異山梨酯靜脈制劑起效緩慢，藥物作用滯后，不利于劑量的調節。連續靜脈給藥需近24h才能達到穩態濃度；血藥濃度不斷升高，有潛在藥物蓄積和產生低血壓的危險；半衰期長，一旦產生副作用，很難通過調整劑量來改善。因此，從藥代動力學及用藥經濟學角度，單硝酸異山梨酯靜脈劑型缺乏合理性，應予以摒棄。歐美國家亦無該劑型。

硝酸異山梨酯是目前臨床使用最廣泛的終止及預防心絞痛發作的藥物, 它可舒張全身血管, 減輕心臟前后負荷,降低心肌耗氧量, 同時又可使冠脈血流量重新分布, 增加心內膜下供血, 從而消除心絞痛時的缺血缺氧狀態。硝酸異山梨酯靜脈滴注起效迅速, 并能使血漿藥物濃度保持在恒定的較高水平, 波動小, 劑量比較容易控制, 同時又避免了硝酸甘油半衰期短，需反復用藥, 易產生耐藥性的特點。對心絞痛患者采用靜脈滴注給藥, 其優點包括療效迅速, 可以有效地穩定體內血藥濃度,減少心肌耗氧、增加缺血區血流量和降低心臟的前后負荷, 使病人心功能得到改善,及時減少發作次數,改善心功能,糾正心衰, 是反復發作的冠心病心絞痛患者的首選。低濃度硝酸異山梨酯靜滴中收縮壓、舒張壓及平均動脈壓都比較穩定,可避免低血壓反應的發生, 同時減少內臟對血壓適應性調節的負荷。低濃度硝酸異山梨酯靜脈滴注使治療的病人心功能恢復較好, 維持心功能時間較長, 對老年心絞痛伴有心功能不全的患者有較好的適用性。