32P膠體放射性滑膜切除術在血友病性關節炎治療中的應用進展

孫利，姜文學

(1.天津醫科大學研究生院，天津　300070；2.海洋石油總醫院骨科，天津　300452；3.天津市第一中心醫院骨科，天津　300070)

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綜述

32P膠體放射性滑膜切除術在血友病性關節炎治療中的應用進展

孫利1，2，姜文學3*

(1.天津醫科大學研究生院，天津300070；2.海洋石油總醫院骨科，天津300452；3.天津市第一中心醫院骨科，天津300070)

血友病是一組因為缺乏凝血因子而導致凝血功能障礙的性聯隱性遺傳性出血性疾病。由于凝血因子缺乏，患者自幼年起關節、肌肉等部位反復因輕微外傷或自發出血，其中以關節出血最為常見。血友病性關節炎是血友病患者關節腔頻繁出血引起滑膜炎癥、腫脹，軟骨退行性變，繼而關節出現纖維化損害，導致關節攣縮，關節變形及關節炎，并依次出現肌肉萎縮、運動受限、骨質疏松和殘疾。最常見的受累關節依次為膝、踝、肘關節[1-4]。

由于血友病的特殊性，血友病性關節炎治療方法的選擇受關節炎所處階段、關節受累嚴重程度、疼痛、活動度、凝血因子需求量等因素的影響，關鍵在于及早去除增生的滑膜，切斷關節出血-滑膜增生-關節出血的惡性循環，阻止關節腔內反復出血[5-6]。早期干預關節出血是有效預防血友病性關節炎的關鍵所在。

控制關節出血治療方法很多，包括補充凝血因子，開放性手術，關節鏡，化學性或放射性同位素滑膜切除術及關節置換等方法[7-8]。補充凝血因子的保守治療方法目前一般采取凝血因子替代治療，以控制急性關節內出血或大的組織出血，理想的凝血因子水平應保持在正常水平的25%～50%。此方法療效有限，并不能從根本解決滑膜增生及阻止滑膜出血問題。開放性手術和關節鏡采取切除增生滑膜以達到治療目的，控制出血，費用昂貴，住院時間較長，均需輸入大量的凝血因子。開放性手術術后瘢痕可能造成關節活動較術前減少，而關節鏡手術局限于大關節。化學性滑膜切除術是在關節腔內注射化學藥物如激素、利福平等，操作簡單，凝血因子補充量少，但控制出血效果欠佳，療效時間短，術后常出現疼痛，可導致一定程度的功能喪失和強直，且反復注射易導致腔內感染。關節置換可以徹底切除滑膜，預防關節出血，解決疼痛，改善關節功能，主要應用于膝關節。放射性滑膜切除術治療關節滑膜炎應用時間較長，最初應用于類風濕關節炎，于1971年開始應用于血友病滑膜炎的治療[5，9]。我國最早于2000年由上海瑞金醫院采用188錸-硫化錸治療了7 例患者10個關節慢性血友病滑膜炎。北京協和醫院于2001年應用32P膠體放射性滑膜切除術治療12 例患者13個關節慢性血友病性滑膜炎。近年來由于32P膠體放射性核素具有一些優勢且獲得相對容易，因此32P膠體放射性滑膜切除術治療血友病性關節炎被大家廣泛應用。

1　治療機制

放射性滑膜切除術是慢性滑膜炎的一種治療方法，它通過向關節腔內注入放射性核素，使其被內部的吞噬細胞吞噬，均勻的分布于滑膜表面，隨著放射性核素衰變，被吸收的核素作用于滑膜，然后釋放的β粒子導致滑膜凝固壞死和細胞塌陷[10]。其他觀點認為放射性滑膜切除術利用放射性核素衰變過程中釋放的β射線破壞炎性滑膜及血管翳，使關節滑膜的結締組織纖維化，達到滑膜切除減少出血的目的[11]。

通過電離作用和β粒子的能量傳遞，生物大分子被影響，化學鍵被破壞，結構和功能發生改變，因此滑膜細胞被殺死。β粒子也影響到生物小分子，各種自由基被制造出來，細胞毒作用于這些自由基在放射性滑膜切除術中起到另一個重要作用。一項研究發現β射線破壞氫鍵，摧毀DNA和RNA的二級、三級分子結構，然后損壞生物組織。這些被β射線照射的細胞核和細胞溶質出現腫脹和核固縮，染色質凝集或者碎裂，細胞膜溶解，以至于滑膜炎癥得到根除。然而，放射性化膜切除術真正的機制仍然不明確，射線的生物學影響在物理、化學以及生物學應答上是一個共同作用的復雜過程[12]。

放射性滑膜切除術主要優點在于治療創傷小，療效明顯，性價比高，并發癥少。治療前后需要凝血因子的數量少，患者無需住院或僅需住院2～3 d，注射后關節制動1～3 d即可恢復正常的生活工作，很少出現關節活動度明顯受限。其并發癥的發生率低，僅有個別患者出現一過性注射部位疼痛，關節急性或亞急性炎癥反應等[4，7-8，13]。但此治療僅能減輕關節內出血的程度和頻率，并不能從根本上阻止關節活動度的減少及關節破壞的進展[4-5]。

2　核素選擇及32P特性

1952年198金膠體首次被應用于放射性滑膜切除術，但結果并不理想。目前臨床應用于治療血友病慢性滑膜炎的同位素有198金、188錸、90釔及32磷等[14]。一種核素并非適用于所有關節，不同關節對核素種類及其劑量要求不同，例如90釔膠體只適用于膝關節。放射性同位素的選擇需要考慮到以下幾個因素：核素膠體顆粒的大小、散發形式、半衰期及治療關節的大小。單純釋放β射線的同位素是最佳選擇，因為它可以避免身體的其他部位暴露在射線的照射下，能夠釋放足量的β射線清除滑膜，但不能穿透和毀壞關節軟骨及皮膚，而核素的半衰期需滿足清除滑膜的作用時間。核素膠體的大小必須滿足能夠被白細胞吞噬，并且能夠進入滑膜，大的膠體顆粒具有較低的滲漏風險從關節間隙進入周圍淋巴結[15]。32P膠體具有下列優勢使其在臨床中廣泛應用[10，16-17]：膠體顆粒相對較大，降低了關節外及血循環同位素滲漏的可能性；半衰期相對較長，約14 d，使同位素的能量逐漸釋放，降低了過度急性炎癥的危險；僅產生穿透力強的β射線而不產生γ射線，且作用射程約2～3 mm，從而減少了同位素潛在的危害，減少并發癥的發生。

3　適應證

核素滑膜切除術適用于以下情況：慢性滑膜炎伴反復關節出血；。經3～6個月的保守治療，仍反復出現關節內出血(大于3次/6個月)；關節功能尚好且無明顯的影像學改變，即關節病變Ⅰ～Ⅲ級。Ⅳ級病變時一般不主張行核素滑膜切除術[3，6，9]，但對于一些拒絕開放性手術治療的患者，也可考慮行此項治療，關節軟骨尚未受累者的療效較好[6]。當經過3次以上核素滑膜切除術仍不能阻止滑膜炎進展時，應考慮應用開放性手術或經關節鏡滑膜切除術[4，6]。對于慢性血友病性滑膜炎急性期患者，臨床表現關節內積血多，腫脹明顯，此治療慎用。

4　療　　效

血友病性關節炎放射性同位素滑膜切除術的有效率為60%～100%[5-6，13，18]，不同文獻報道不一，可能和臨床患者的篩選條件不同有關。80%放射性滑膜切除術患者關節活動度、關節腔出血有所改善，凝血因子用量及頻率均有所減少。它可有效控制關節腔出血，特別是對于尚未出現明顯影像學改變的早期病例[9]。一般關節影像學表現為Ⅰ～Ⅲ級者應用此項治療療效較好，Ⅳ級病變患者也具有一定療效，但不及前者。

血友病性關節炎中膝關節發病率占第一位，由于系大關節，因此32P膠體推薦注射劑量成人為1.0 mCi，其余關節為0.5 mCi，兒童減半為0.5 mCi[4，6，9]。徐瑞焱等[18]治療17 例患者的19 例關節，平均隨訪11個月，有效率為89.5%。Mortazavi等[19]治療46 例患者的55 例關節，平均隨訪31個月，其中3 例關節重復注射，77%患者關節出血頻率降低50%以上，總有效率達83%。Silva等[20]報道130 例關節行32P放射性滑膜切除術，平均隨訪36.5個月，初次和重復治療的有效率分別為80%和62%。Mathew等[21]應用32P放射性滑膜切除術治療17 例血友病性關節炎，15 例關節出血頻率減少50%以上。

5　并發癥

32P膠體放射性滑膜切除術主要不良反應及并發癥包括：a)針道滲漏：針道滲漏多發生在操作過程不嚴格，出現針道滲漏，造成針道周圍皮膚炎癥，乃至皮膚壞死。32P膠體關節腔注射完畢后，需用地塞米松沖洗針道，完畢后并加壓包扎，一般制動24～48 h，1周內禁止劇烈活動，避免在針道未愈合之前劇烈活動時關節腔壓力增高出現針道滲漏。b)關節腫脹、疼痛：有少數患者在32P膠體關節腔注射完畢后出現關節腫脹、疼痛或關節腫脹、疼痛較注射前加重，可能是因為在關節注射操作過程中穿刺到關節骨面或滑膜，導致關節出血造成，這些癥狀多能在關節制動后或術后1周消失。c)關節出血次數增加：有極少數患者在接受32P膠體放射性滑膜切除術后出現出血次數增加，可能與術后患者未嚴格遵從醫囑制動有關。但有些患者嚴格遵守醫囑制動，仍出現術后出血次數增加，查閱多篇相關文獻具體原因不明。d)影響生長發育：32P膠體核素具有放射性，對于處在生長發育過程中的患者行32P膠體關節腔注射后，會導致骨骺受到核素照射，可能會影響未成年人骨骼生長發育，因此接受32P放射性滑膜切除術治療患者的最低年齡尚無明確統一意見。但32P膠體釋放的β射線的穿透力約2～3 mm，在大部分關節都不能到達關節骨骺，因此影響生長發育的可能性不大。放射性滑膜切除術治療血友病性關節炎已應用40余年，據國外多篇文獻報道未發現加速或阻滯骨骺融合，引起骨骼異常生長的證據[6，9]。e)致癌作用：32P膠體放射性滑膜切除術雖已在臨床應用多年，但仍存在潛在致癌的可能，因此在未成年人尤其是兒童患者應當慎用。多研究中心通過淋巴細胞培養進行基因方面的研究發現，存在與核素滑膜切除術相關的基因改變，但這種改變是暫時的，在其他疾病或應用普通治療的患者中也可以發現，數年后可以消失[4]，這種情況多發生于核素治療時出現關節滲漏的患者。一項關于應用放射性滑膜切除術治療的患者腫瘤發生率的回顧性隊列研究表明，和同期背景人群比較，應用放射性滑膜切除術患者致癌風險并沒有增加(SIR 0.96)。這項研究為這一治療的安全性提供了一些指征，但對于較小年齡患者還需要更多的評估[22]。多篇文獻報道對接受放射性滑膜切除術患者長期隨訪均未發現有明確證據證明致癌風險增加[23-25]。

綜上所述，32P放射性滑膜切除術治療血友病性關節炎具有方便、有效、安全、恢復快及性價比高的優點，可明顯提高患者的生活質量，且此治療方法操作簡單，核素獲得相對容易，對于有適應證的患者，是一種最佳的選擇，值得推廣。

參考文獻：

[1]Manco-Johnson MJ，Abshire TC，Shapiro AD，et al.Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia[J].N Engl J Med，2007，357(6)：535-544.

[2]Rodriguez-Merchan E.Musculoskeletal complications of hemophilia[J].Hospital Special Surg J，2010，6(1)：37-42.

[3]Randal JKaufman，Stylianos EAStructure.Biology and genetics of factor VⅢ[M]//Hoffman R.Hematology：basic principles and practice.Third edition.New York：Churchill Livingstone Inc press，2001：1850-1868.

[4]Rodriguez-Merchan EC.Pathogenesis，early diagnosis and prophylaxis for chronic hemophilic synovitis[J].Clin Orthop，1997(343)：6-11；37-41；47-53.

[5]Fernandez-Palazzi F，Rivas S，Cibeira JL，et al.Radioactive synoviorthesis in hemophilic hemarthrosis：materials，techniques and dangers[J].Clin Orthop，1996(328)：14-18.

[6]Rodriguez-Merchan EC.Methods to treat chronic haemophilic synovitis[J].Haemophilia，2001，7(1)：1-5.

[7]Fernandez-Palazzi F，Rivas S，Viso R，et al.Boadas A.Synovectomy with rifampicine in haemophilic haemarthrosis[J].Haemophilia，2000，6(5)：562-565.

[8]Fernandez-Palazzi F，Cedeno M，Maldonado JC，et al.Chemical synoviorthesis with oxytetracycline clorhydrate (Emicine) in recurrent haemarthrosis[J].Haemophilia，2008，14(1)：21-24.

[9]Siegel HJ，Luck JV，Siegel ME，et al.HenuLrthrosis and synovitis associated with hemopilis：Clinical use of32P chromic phosphate synoviorthesis for treatment[J].Radiology，1994，190(1)：257-267.

[10]Clunie G，Fischer M.EANM procedure guidelines for radiosynovectomy[J].Eur J Nucl Med Mol lmaging，2003，30(3)：BP12-16.

[11]Liang X，Wang YX，Ke YQ，et al．Prostecdtive efficacy of radioactive synovectomy by32P-chromic phosphate in the patients with rheumatoid arthritis[J]．Zhongguo Gu yu Guanjie Sunshang Zazhi，2005，20(5)：322-324．

[12]Zhao M，Tang LX，Wu H．Experimental study on radioisotope synovectomy with 153Sm-HA by intra-articular injection[J]．Zhongguo Heyixue Zazhi，2004，24(1)：36-37．

[13]Mathew P，Talbut DC，Frogameni A，et al．Isotopic synovectomy with P-32 in paediatric patients with haemophilia[J]．Haemophilia，2000，6(5)：547-555．

[14]Mathew P，Talbut DC，Frogameni A，et al．Isotopic synovectomy with32P in paediatric patients with haemophilia[J]．Haemophilia，2002，6(5)：547-555．

[15]Rampersada AG，Shapiroa AD，Rodriguez-Merchanb EC，et al．Radiosynovectomy：review of the literature and report from two haemophilia treatment centers[J]．Blood Coagulation and Fibrinolysis，2013，24(5)：465-470．

[16]Soroa VE，del Huerto Velazquez Espeche M，Giannone C，et al．Effects of radiosynovectomy with P-32 colloid therapy in haemophilia and rheumatoid arthritis[J]．Cancer Biother Radiopharm，2005，20(3)：344-348．

[17]Rodriguez-Merchan EC，Goddard NJ．The technique of synoviorthesis[J]．Haemophilia，2001，7(Suppl 2)：11-15．

[18]徐瑞焱．32P膠體滑膜切除術治療慢性血友病滑膜炎[D]．北京：中國協和醫科大學，2003：1-49．

[19]Mortazavi SMJ，Asadollahi S，Farzan M，et al．32P colloid radiosynovectomy in treatment of chronichaemophilic synovitis：Iran experience[J]．Haemophilia，2007，13(2)：182-188．

[20]Silva M，Luck JV Jr，Siegel ME．32P chromic phosphate radiosynovectomy for chronic haemophilic synovitis[J]．Haemophilia，2001，7 (Suppl 2)：40-49．

[21]Mathew P，Talbut DC，Frogameni A，et al．Isotopic synovectomy with P-32 in paediatric patients with haemophilia[J]．Haemophilia，2000，6(5)：547-555．

[22]Infante-Rivard C，Rivard GE，Derome F，et al．A retrospective cohort study of cancer incidence among patients treated with radiosynoviorthesis[J]．Haemophilia，2012，18(18)：805-809．

[23]Fernandez-Palazzi F，Caviglia H．On the safety of synoviorthesis in haemophilia[J]．Haemophilia，2001，7(Suppl 2)：50-53．

[24]Turkman C，Ozturk S，Unal SN，et al．Monitoring the genotoxic effects of radiosynovectomy with Re-186 in paediatric age group undergoing therapy for haemophilic synovitis[J]．Haemophilia，2007，13(1)：57-64．

[25]Turkman C，Ozturk S，Unal SN，et al．The genotoxic effect in lymphocyte cultures of children treated with radiosynovectomy by using yttrium-90 citrate colloid[J]．Cancer Biother Radiopharm，2007，22(3)：393-399．

文章編號：1008-5572(2016)07-0616-03

中圖分類號：R684.3

文獻標識碼：A

收稿日期：2015-11-26

作者簡介：孫利(1980- )，男，主治醫師，天津醫科大學研究生院，海洋石油總醫院骨科，300070。

*本文通訊作者：姜文學