血管危險因素與阿爾茨海默病關系的研究進展

閆超群，劉 藝，林麗婷，石廣霞，楊靜雯，劉存志

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·前沿進展·

血管危險因素與阿爾茨海默病關系的研究進展

閆超群，劉 藝，林麗婷，石廣霞，楊靜雯，劉存志

隨著我國人口老齡化進程加劇，阿爾茨海默病(AD)發病率呈逐年增高趨勢。目前，AD的確切病因尚未明確，其病理機制復雜，且缺乏有效的治療措施。世界衛生組織(WHO)強調，早期預防在降低AD發病率中起關鍵作用。有研究表明，血管危險因素(如高血壓、糖尿病、心臟疾病等)可導致認知功能減退，增加AD發病風險。因此，了解血管危險因素與認知障礙的關系有助于阻斷或延緩認知障礙向AD發展。本文就血管危險因素與AD關系的研究進展進行綜述。

阿爾茨海默病；血管；危險因素；綜述

閆超群，劉藝，林麗婷，等.血管危險因素與阿爾茨海默病關系的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(2)：1-4.[www.syxnf.net]

Yan CQ，Lin Y，Liu LT，et al.Progress on relationship between vascular risk factors and Alzheimer′s disease[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(2)：1-4.

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種起病隱匿且呈進行性發展的神經退行性疾病，其發病率在全球范圍內正快速增長。目前，美國AD患者約530萬，且以100萬人/年的速度遞增，預計到2050年，每33 s將會有一人罹患AD，且65歲以上老年人群AD患病率約為10%[1]。預計到21世紀中葉，中國AD患者將接近2 000萬[2]。AD已成為一個嚴重的社會問題，在美國AD在65歲以上人群死亡原因中位居第五，且AD患者的治療與護理費用已達2 177億美元[1]。目前，AD的確切病因尚未明確，其病理機制復雜，且缺乏有效的治療措施。有研究表明，心臟疾病、糖尿病、高血壓等血管危險因素與AD的發病密切相關[3]。本文對血管危險因素與AD關系的研究進展進行綜述。

1　心臟疾病與AD的關系

心房顫動(atrial fibrillation，AF)、心力衰竭(heart failure，HF)等嚴重影響心輸出量的心臟疾病常伴有腦組織受損，既能引發血管性癡呆(vascular dementia，VD)[4]，又能增加AD的患病風險。有學者認為，心臟疾病是AD發病的一個早期信號[5]。

1.1AF與ADAF是引起認知功能減退的常見病因。Dublin等[6]通過對3 045例65歲以上的社區居民進行14年的隨訪發現，正常人群AD的發病率為19.7/1 000人年，而AF患者則為38.1/1 000人年，AF患者AD發病風險較正常人群增加40%～50%。Marzona等[7]通過對AF患者隨訪4年發現，AF患者中簡易精神狀況檢查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)評分下降3分者所占比例較正常老年人群多3.5%，其獨立日常生活能力評分明顯下降者所占比例是正常老年人群的2倍。有研究顯示，AF患者通常表現為學習、記憶、注意力和執行能力較差，且伴有海馬萎縮[8-9]。分析AF導致AD的可能機制如下：不規則的快速心率可導致短暫性腦缺血發作和腦血流量減少，使腦組織血流灌注不足，導致腦白質疏松或改變；AF的高凝狀態還可誘發血栓形成，增加腦梗死的發生風險，并損害腦組織[10-11]；AF患者使用抗凝劑后會增加腦內微出血傾向，導致與記憶和空間定位密切相關的海馬萎縮，進而加快認知功能減退[12]。

1.2HF與ADHF是引起認知功能減退的一個獨立危險因素[10]。與正常人相比，HF患者MMSE評分<24分者數量增加了21%，記憶測試和連線測試評分均較低，且劍橋認知測試評分<80分者數量占70%，因此認知障礙的發生風險更高[13]。HF患者的視空間、執行能力、視覺記憶能力、語言學習能力均較正常人群下降，且存在右側顳葉萎縮等腦組織結構改變[14]。分析HF導致AD的可能機制如下：HF可導致周圍組織灌注不足，腦部血流供應隨之下降，進而引起腦白質低灌注、腔隙性腦梗死、內側顳葉萎縮等，腦組織受損而導致認知障礙；循環血量不充足還會導致多器官功能障礙綜合征，HF患者存在多個大腦回路軸突完整性遭破壞和能量代謝障礙；能量代謝障礙可引起酸中毒及氧化應激，導致酶和蛋白質合成障礙；酸性環境會活化溶酶體酶和天冬酰胺內肽酶、抑制磷酸酯酶2A(PP-2A)的活性，使其解除對Tau蛋白過度磷酸化的抑制，酸性環境能上調剪切淀粉樣前體蛋白(APP)的β分泌酶活性，以上因素均可增加腦內Tau蛋白纏結和β-淀粉樣蛋白(Aβ)聚集，進而導致AD[15]。

2　高血壓與AD的關系

有研究顯示，約11%的高血壓患者存在認知障礙[16]。Ninomiya等[17]通過對668例中年高血壓患者隨訪17年發現，123例患者發展為AD，其中血壓正常者AD發病率為2.3/1 000人年，高血壓Ⅰ期和Ⅱ期患者AD患病率分別為12.6%和18.9%。動物實驗結果表明，高血壓模型小鼠腦微血管密度較正常小鼠減少了25%，腦血管淀粉樣蛋白沉積增加了30%～40%[18]。高血壓可增加腦內Aβ的積累和聚集，攜帶ApoE4基因型的高血壓患者腦內淀粉樣沉淀明顯增加，且經降壓藥治療后明顯下降[19]。Shah等[20]通過觀察中年高血壓患者血漿Aβ、腦內Aβ沉淀與AD的關系發現，舒張壓升高可減少血漿Aβ沉淀、增加腦內Aβ沉淀，進而增加AD的發生風險。分析其作用機制可能如下：高血壓導致腦血管功能失調或損害，腦內Aβ的清除率降低；長期高血壓可導致動脈粥樣硬化和微血管病變，腦灌注不足和能量供應障礙導致海馬神經元變性、凋亡；同時，高血壓還可引起微血管功能障礙和損傷，導致腦白質病變、腔隙性腦梗死、腦組織微出血等，使認知功能減退[21-22]。

3　低血壓與AD的關系

與老年高血壓患者相比，老年低血壓患者更易出現認知障礙[23-24]。Scuteri等[25]通過分析280例認知功能減退(MMSE評分<21分)患者的血管危險因素發現，78.6%的患者合并低血壓。有研究顯示，直立性低血壓會增加AD的發病風險[26]，其作用機制可能如下：低血壓導致腦血流量下降，腦灌注不足而影響認知功能；導致AD發病的腦部神經變性區域與心血管自主調控的腦部區域在同一腦區，因此這一區域的神經變性既可以影響認知功能，也會導致血壓下降；還有學者認為，認知障礙應該是直立性低血壓的一個癥狀而不是其長期影響的結果[27]。老年人常伴有腦動脈粥樣硬化等影響血管功能的疾病，且腦血管自動調節機制已受損，低血壓會導致腦組織低灌注，損害認知功能[28]。

4　糖尿病與AD的關系

Crane等[29]通過對2 067例65歲以上的老年人進行6.8年的隨訪發現，糖尿病會增加癡呆患病率，且與血糖正常人群相比，血糖異常人群癡呆的患病率增加了22%。功能核磁共振成像發現，2型糖尿病患者信息處理速度放緩[30]，且多數患者伴有腦梗死灶及灰質、白質、海馬等體積縮小，灰質萎縮主要分布在內側顳葉、前扣帶回和內側額葉，白質萎縮分布在額葉和顳葉區域[31]。AD患者腦組織與糖尿病患者周圍組織中均有氧化應激、炎癥等病理改變，葡萄糖代謝降低可導致Tau氨基糖化修飾作用下降，促進Tau蛋白過度磷酸化，損害細胞維持能量內穩態的能力，破壞血-腦脊液屏障的完整性，導致外周血中炎性遞質(如腫瘤壞死因子、白介素6等)滲入腦內；糖尿病可通過改變轉運蛋白而增加血-腦脊液屏障的通透性，進而影響腦內神經元營養物質和離子水平[32]。有研究顯示，糖尿病患者微血管并發癥包括灌注減少、內皮細胞異常增殖和血管通透性增加，以上并發癥均可導致腦微血管改變(如管徑狹窄)，引起腦灌注不足、能量供應障礙，從而加速AD的病理變化。

5　高脂血癥與AD的關系

膽固醇代謝在AD的病理生理過程中具有重要作用，血清總膽固醇水平升高可增加AD的發病風險[20]，且約10%的AD患者存在血脂異常[33]。膽固醇可通過激活β分泌酶的活性而調節APP的水解過程，在膽固醇耗盡的細胞中可見Aβ的分泌減少和促淀粉樣變的APP C-末端片段的產量減少；而這些細胞補充膽固醇后會出現β分泌酶和裂解產物Aβ40、Aβ42的增加[34]。Thirumangalakudi等[35]采用高膽固醇食物喂養小鼠5個月后發現，小鼠基底核膽堿神經元數量明顯減少、大腦皮質膽堿能神經遞質水平明顯降低，說明高水平膽固醇能損傷膽堿能系統。高水平膽固醇可破壞血-腦脊液屏障的完整性，使血漿中蛋白進入腦內，誘導脂蛋白與Aβ結合，還能激活小膠質，使腦內神經免疫炎性因子水平升高[36]。使用他汀類藥物治療后，AD小鼠腦內Aβ沉淀明顯降低、神經炎性斑塊形成明顯減少，且認知功能得到改善[37]。

6　動脈粥樣硬化與AD的關系

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥積累過程，其主要表現為內皮細胞層遭破壞、血管平滑肌細胞增殖和內皮下基質的沉積；動脈粥樣硬化斑塊的聚集可導致血管漸進性狹窄，其脫落還可增加心肌梗死和腦血管意外的發生。有研究對2 364例無認知障礙的受試者進行動脈硬化鈣化評估并隨訪6年發現，除冠狀動脈外所有血管的大體積鈣化均會增加認知障礙的發生風險，尤其是頸動脈鈣化[38]。對人頸動脈斑塊研究后發現，動脈硬化斑塊微出血后血小板聚集，激活吞噬細胞吞噬血小板，血小板源性APP水解生成Aβ，并導致誘導型一氧化氮合酶的表達上調[39]。大的斑塊可導致血管狹窄、腦血流量降低，使吞噬細胞吞噬功能和腦血流量下降，減少腦內氧和營養物質傳遞，從而影響APP的蛋白酶水解，使 Aβ異常增多；而Aβ異常沉淀又可減弱血管舒張反應，使腦血管收縮而減少腦血流量，與其神經毒性作用一起協同促使腦血流量下降，損害腦組織、影響大腦功能而導致AD[40]。

7　結語

盡管血管危險因素導致AD發病的具體機制尚待于進一步研究闡明，但其與AD的關系不容忽視。糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化等血管危險因素均可導致認知功能減退，增加AD的發病率。但由于血管危險因素具有非遺傳和可控性的特點，可作為早期預防AD的著眼點，在未出現認知功能減退前提早進行科學管理，進而預防AD的發生。

文獻參考

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(本文編輯：謝武英)

Progress on Relationship Between Vascular Risk Factors and Alzheimer′s Disease

YANChao-qun，LIUYi，LINLi-ting，etal.

GraduateSchoolofTianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin300193，China

As the aggravation of population aging process in China，the morbidity of Alzheimer′s disease increased year by year.At present，the definite etiological factor of Alzheimer′s disease is still not clear，but its pathomechanism is complex，and there is a less of effective treatment so far.WHO once emphasized that early prevention play a key role in reducing the morbidity of Alzheimer′s disease.Vascular risk factors(such as hypertension，diabetes and heart disease)may result in cognitive decrease and increase the onset risk of Alzheimer′s disease.Acquaintance of relationship between vascular risk factors and cognitive disorder is helpful to interdict or delay the process to Alzheimer′s disease.This paper reviewed the progress on relationship between vascular risk factors and Alzheimer′s disease.

Alzheimer′s disease；Blood vessels；Risk factors；Review

國家自然科學基金面上項目(81473501)；北京市科技計劃課題“首都臨床特色應用研究”專項(Z131107002213034)；北京市科學技術委員會首都市民健康項目培育課題(Z1311000068132002)

300193天津市，天津中醫藥大學研究生院(閆超群，劉藝，林麗婷)；首都醫科大學附屬北京中醫醫院針灸中心(石廣霞，楊靜雯，劉存志)

劉存志，100010北京市，首都醫科大學附屬北京中醫醫院針灸中心；E-mail：lcz623780@126.com

R 745.7

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.02.001

2015-10-23；修回日期：2016-02-10)

【編者按】阿爾茨海默病由德國著名神經解剖學家和病理學家Alzheimer于1907年首先描述，后人以其姓氏命名。隨著我國人口老齡化進程的加劇，阿爾茨海默病作為老年癡呆最常見的一種類型已然成為一個重要的醫學和社會問題。閆超群等學者檢索大量文獻綜述認為糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化等血管危險因素均可導致認知功能減退，增加阿爾茨海默病的發病率，建議作為早期預防阿爾茨海默病的著眼點，敬請參考借鑒！