活血化瘀法在糖尿病腎病中的研究進展

熊斯璐　喻慧　詹越　賀支支　宋衛國（江西中醫藥大學04級碩士研究生　南昌0006；江西中醫藥大學05級碩士研究生　南昌0006；江西中醫藥大學附屬醫院賀支支名醫工作室　南昌0006）

活血化瘀法在糖尿病腎病中的研究進展

熊斯璐1喻慧2詹越2賀支支3宋衛國3
（1江西中醫藥大學2014級碩士研究生南昌330006；2江西中醫藥大學2015級碩士研究生南昌330006；3江西中醫藥大學附屬醫院賀支支名醫工作室南昌330006）

糖尿病腎病；血瘀；活血化瘀法；研究進展

糖尿病腎病（DN）是糖尿病代謝異常引發的腎小球硬化癥，也是全身微血管病的組成部分。隨著我國生活水平提高，人口逐步趨于老齡化，糖尿病患病率逐年增長，據統計約30%～40%糖尿病患者發展為DN［1］，DN初期主要表現為微量白蛋白尿，后期逐漸表現為大量蛋白尿，伴有血壓升高及腎功能衰退，最終導致終末期腎衰（ERSD）的發生。在我國古代中醫病名里，糖尿病腎病并無相對應的病名，而是根據不同階段的不同表現將糖尿病腎病歸納于“消渴、腎消、水腫、虛勞、關格”等范疇。

1　病因病機

中醫學認為DN病因為先天稟賦不足、情志失遂、飲食不調、勞逸過度等。就病機而言，糖尿病腎病主要為陰虧燥熱，病變臟腑以腎為關鍵，涉及肺、脾、胃，臟腑之間往往可相互影響。《臨證指南醫案·三消》云：“三消之證，雖有上中下之分，其實不越陰虧陽亢。”DN屬于慢性疾患，日久可致兩種病變，一是早期陰虧燥熱，易傷津耗氣致氣陰兩虛，隨著病程發展，則可致陰損及陽，到晚期甚至出現陰陽俱衰，虛陽外浮，陰竭陽亡之危象。二是久病至絡脈，血液瘀滯脈道不得暢行。病久氣虛不能鼓動血運成為瘀血，燥熱偏勝，津液煎灼，津虧液少，不能暢載血液運行亦致蓄血［2］。故血瘀為糖尿病腎病的重要病機。

2　DN血瘀的現代研究

現代臨床研究，糖尿病腎病患者幾乎均存在血瘀狀態，且其貫穿于糖尿病腎病各個階段。血瘀狀態下產生的瘀血既是糖尿病腎病的致病因素，又是其發展過程中重要的病理產物，導致糖尿病腎病不斷進展甚至惡化。劉越等［3］認為糖尿病患者因血糖控制不佳致高糖利尿而使血液濃縮，血流緩慢、瘀滯成為瘀血。血液粘稠度高致腎臟微循環障礙，血流灌注不足使升清降濁失調，濕濁、溺毒內停，進一步加重糖尿病腎病惡化。戴軍有等［4］通過對DN血瘀組與非血瘀組比較發現，在血流層變學方面，兩組間血漿黏度、纖維蛋白原、全血低切黏度及紅細胞變形指數有明顯統計學差異。血糖、血脂增高可增加全血粘度，且后者易致血栓形成，導致腎小球、小動脈硬化等病理改變。而在纖溶及血管內皮系統方面，通過對比發現血瘀組ET、t-PA升高，NO和PAI-1降低，致舒縮血管功能失衡、組織細胞缺氧、自由基增多而造成循環障礙，這亦是血瘀證的病理基礎。故得出相關結論：血糖、血脂、血液流變學、纖溶及血管內皮系統異常、血管活性因子為糖尿病腎病血瘀證的生物學特征，也是其微觀機制之一。劉思遠等［5］認為早期DN中血流動力學變化、腎小球囊內壓增高、血流灌注增多、濾過率增加所致腎小球硬化、肥大，腎血管血栓，微血管瘤形成，小動脈血管壁增厚，各類促纖維細胞因子過度激活，系膜區細胞外基質（ECM）堆積等一系列病理狀態，均與血瘀關系密切。徐艷秋等［6］則認為糖尿病中氣虛攝血無權、陰虛內熱、陽虛寒凝、血虛脈道失充等因素皆可使血行不暢，出現血瘀，血瘀是構成糖尿病腎病腎小球硬化的病理基礎，與腎小球基底膜增厚、系膜區基質增多及硬化、K-W結節形成等密切相關。

3　活血化瘀法復方治療DN臨床研究

康潔等［7］在西醫一般治療基礎上，聯合血府逐瘀湯（當歸15 g，生地15 g，紅花、桃仁、赤芍、川芎、柴胡、枳殼、懷牛膝各12 g，桔梗、甘草各6 g）隨證加減治療DN患者200例。聯合組能夠有效抑制結締組織生長因子（CTGF）表達，提高表達骨形態蛋-7 （BMP-7）水平，并有著明顯統計學意義（P＜0.05）。此方能有效減少炎癥因子分泌，對緩解腎小管-間質上皮細胞水腫，抗腎纖維化方面有重要作用。譚晴心［8］在四物湯基礎上加用補氣益陰類藥物（玄參、枸杞、蒼術、菟絲子、熟地、赤芍、生黃芪、麥冬、丹參、芡實、川芎、懷牛膝、山茱萸、牡蠣）治療DNⅢ、Ⅳ期患者74例，結果示臨床控制14例（36.8%），顯效13例（34.2%），有效7例（18.4%），無效4例（10.5%），總有效率為89.5%。在減少糖尿病患者尿蛋白排泄及炎癥反應方面有顯著效果，具有修復腎臟損傷、延緩DN進展的作用。高菁等［9］在呂仁和教授證治DN經驗的基礎上，運用益氣養陰、活血化瘀、消癥散結法，選用氣陰雙補藥物黃芪、生地黃，加用夏枯草、鬼箭羽合以三七共奏活血化瘀散結之功效，并取制大黃泄熱之力，山茱萸補益肝腎之效，枳殼行氣消滯之用擬方治療2型糖尿病腎病Ⅲ～Ⅳ期患者40例，12周后，總有效率達到81.48%，與對照組相比較具有明顯優勢，且Ⅳ期患者尿蛋白均值水平降低顯著，有統計學差異（P＜0.01）。運用此法可以有效改善早期DN氣陰兩虛型兼瘀證患者的臨床癥狀，對降低尿蛋白有較好的治療效用，并可以達到控制DN初期病情發展的目的。周暉等［10］運用滋水分清飲（黃芪、熟地黃、山藥、太子參、葛根、山茱萸、茯苓、丹參、牛蒡子、三七）通過改善脂代謝紊亂及血液流變性，減少DN患者腎小球基底膜高濾過、重吸收，以逆轉DN早期病理變化。

4　單味活血化瘀中藥的現代研究

4.1丹參丹參功善活血祛瘀生新，以通補為用，因藥力性緩而不傷正氣。其藥物有效成分能夠起到如下作用：改善組織缺血、缺氧，提高組織耐缺氧能力，保護組織器官，改善血流微循環，擴張血管；改善血液流變性，降低血液黏度，抑制血小板聚集和凝血功能，激活纖溶，對抗血栓形成，抗纖維化等。胡波等［11］在鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病腎病大鼠模型的實驗研究中，觀察腎臟水通道蛋白-2（AQP-2）在腎組織中的表達水平及DN水代謝異常作用機制。結果顯示丹參治療組能顯著降低AQP-2在DN大鼠腎臟中表達，并且能改善腎小管濃縮-稀釋功能障礙。其可能機制有，一方面丹參可將腎臟集合管中AQP-2重新分布，使AQP-1在肺臟中表達活躍，改變微血管通透性，而保護腎功能，減輕DN患者水腫狀態；另一方面其可減少ECM沉積，修復腎小球濾過屏障，減少24 h尿蛋白排泄率，從而達到延緩腎小球硬化作用。袁軍等［12］認為丹參能夠明顯抑制血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）刺激系膜細胞PAI-1 mRNA與蛋白表達及TGF-β1分泌的增加，發揮抗腎小球硬化的作用。

4.2川芎川芎活血化瘀、行氣止痛。《本草匯言》記載其味辛性陽，氣善走竄而無陰凝黏滯之態，為“血中之氣藥”，具有通達氣血之功效。其主要成分為川芎嗪、阿魏酸等。研究發現其具有增加腎血流量，降低腎細胞缺血再灌注損傷的凋亡數量，減輕腎組織損傷的作用，并可抗凝、抗血栓、抗脂質氧化。顏建軍等［13］通過阿魏酸鈉干預早期DN患者內皮素（ET）的臨床研究發現，阿魏酸鈉能降低ET水平，減少出球小動脈收縮頻率，降低腎小球毛細血管壓力及阻力，可用于防治DN。羅冬冬等［14］觀察川芎嗪干預高糖狀態下大鼠腎小球系膜細胞產生的影響，發現其具有增加細胞抗氧化能力，減少促纖維化因子TGF-β1分泌，抗腎小管及間質纖維化及腎小球硬化的作用。

4.3桃仁桃仁善泄血滯，祛瘀力強，被用于治療各種瘀血阻滯病證。臨床研究發現活血化瘀的作用主要表現為擴張血管、減少血管阻力、增加器官灌注血流，增強纖溶系統活性、抗血小板聚集、抗凝及血栓形成。因DN患者血液流變學指標中的血粘度、血球壓積，纖維蛋白原均增高，這可導致流經腎血管血流減少，腎動脈血管壁彌漫性增厚、硬化。且體內高糖環境下導致纖溶系統降低，出現腎微循環障礙，甚至高凝狀態。故桃仁其活血化瘀作用可增加腎臟血流灌注，改善腎臟微循環，達到抗腎小球基底膜增厚，血管硬化的目的。李小波等［15］采用UUO大鼠動物模型，予以桃仁水沖劑灌胃，觀察腎組織病理改變。研究顯示桃仁能抑制α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）和纖維黏連蛋白（FN）的增殖，促進上皮細胞細胞鈣黏蛋白的表達，減少肌成纖維細胞過度沉積于腎間質中，抑制腎小管上皮細胞的轉分化，保護腎小管結構與功能的完整性。

4.4紅花紅花為活血化瘀、通經止痛之要藥，紅花黃色素、黃色素、紅花醌苷、紅花素、新紅花苷等為主要有效成分，具有擴張血管、抗氧化損傷、抗腫瘤等作用。郭登洲等［16］通過觀察紅花黃色素對DN大鼠模型腎組織的影響，發現紅花黃色素能夠減輕腎臟病理損害、保護腎功能。這一作用主要通過降低腎組織中AngⅡ含量，維持ACE、ACE2平衡，調節循環、舒縮血管平衡及維持腎血流灌注和水鹽代謝穩定等途徑實現。曹譯心等［17］通過研究紅花提取物對腎缺血再灌注（IRI）動物模型進行干預。研究結果表明紅花提取物能夠增加腎組織超氧化物歧化酶（SOD）活性，清除因腎缺血再灌注損傷產生的脂質過氧化自由基，減輕此類自由基對腎細胞組織產生的毒性損害，對保護腎臟結構及功能、改善微循環障礙、穩定細胞結構與功能及減少氮質血癥有著重要的影響。

4.5澤蘭澤蘭具有活血調經、利水消腫之功效，《素問·調經論》云：“瘀血不去，其水乃成。”《血證論》云：“瘀血化水，亦發水腫，是血病兼水病也。”澤蘭在活血祛瘀的同時也能對水腫病的治療有較好的療效。而現代藥理學研究結果顯示［18］，其有效成分有保護胃黏膜、抗動脈粥樣硬化、調節凝血因子及保護腎功能等作用。宋佰慧等［19］采用STZ誘導的糖尿病小鼠模型，分別予以不同劑量澤蘭乙醇提取物與無菌蒸餾水灌胃，對照觀察小鼠腎組織情況。研究表明高劑量澤蘭乙醇提取物可以修復腎小球濾過膜，抑制腎小球纖維組織重建，其作用機制主要通過以下途徑實現：一是澤蘭能減少晚期糖基化終末產物（AGEs）含量。減少腎組織細胞單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）表達，進而降低內皮細胞、系膜細胞TGF-β1分泌量；二能改變AGEs結構，使其不能與相應受體結合，進而減少MCP-1、TGF-β1等促纖維化細胞因子的產生。

4.6當歸當歸養血活血、調經止痛、潤腸通便，且具有多種藥理學效應，如抑制平滑肌收縮、抗凝、抗炎、調節免疫、抗腫瘤、保護肝腎功能等作用。黃巖杰等［20］采用單側輸尿管梗阻大鼠作為觀察對象，研究當歸對腎組織和細胞中黏附分子P-選擇素（P-selectin）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）等促纖維化細胞因子表達及抑制免疫炎癥反應的影響。結果顯示，當歸能顯著下調P-selectin、ICAM-1、TGF-β1等細胞因子表達水平，并且能避免單核-巨噬細胞CD 68等炎性細胞向腎組織浸潤，減少腎小管上皮細胞水腫、變性、壞死的不良后果，起到抗腎小管間質纖維化、抗腎小球硬化、抑制炎癥反應擴大化的作用，從而達到延緩甚至逆轉早期腎功能損害的目的。

5　結語及展望

綜上所述，瘀血存在于糖尿病腎病中，并貫徹其病程始終，因此采用活血化瘀方藥來延緩糖尿病腎病發展，防治并發癥有著極其重要的作用，已在臨床上取得顯著療效。并且實驗室研究表明，活血化瘀藥不是通過單一途徑來發揮效用，而是通過分子細胞生物學水平等途徑揭示其本質，多靶點、多層次、多途徑地綜合發揮其藥理學效用，在抗腎小球基底膜增厚、細胞外基質蓄積，延緩腎小球硬化等一系列引起DN腎臟病理變化方面具有獨特治療優勢，可延緩病情進展至ERSD階段。但是目前，活血化瘀方面治療尚缺乏針對糖尿病腎病患者腎臟病理活檢組織形態學的動態觀察，對活血化瘀類中草藥具體作用機制尚缺乏深入、廣泛研究。此類研究的完善，能為改善糖尿病腎病預后，提高患者生存質量帶來新曙光。

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10.13638/j.issn.1671-4040.2016.06.047

2016-04-19）