肌骨超聲及其在類風濕關節炎診治中的應用進展

鄔 銳 綜述，劉 鋼 審校

(1.四川大學華西醫院，四川 成都 610041；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院風濕免疫科，四川 成都 610072)

肌骨超聲及其在類風濕關節炎診治中的應用進展

鄔 銳1，2綜述，劉 鋼1審校

(1.四川大學華西醫院，四川 成都 610041；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院風濕免疫科，四川 成都 610072)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以進行性、侵襲性關節炎為主要表現的全身性自身免疫疾病。肌骨超聲在該病的早期診斷和治療隨訪等方面起著越來越重要的作用，可在關節炎癥的早期階段就發現滑膜炎、軟骨的破壞和骨質侵蝕等，并可準確評估疾病活動度。本文就肌骨超聲技術及其在RA診治中的應用進展做一綜述。

類風濕關節炎；肌骨超聲

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以慢性、進行性、侵襲性關節炎為主要表現的全身性自身免疫疾病。其基本病理改變是滑膜炎，表現為滑膜血管增生和炎性細胞浸潤。早期癥狀為關節疼痛、腫脹、晨僵，若未正規治療，最終導致骨質破壞、關節畸形、功能喪失，具有很高致殘率，嚴重影響生活質量。因此，臨床工作中應做到早期診斷，及時有效治療以改善預后。隨著醫療水平的提高，風濕科醫生對RA的早期診斷、活動度評估、治療隨訪及預后判斷等方面提出了更高的要求，因此影像學手段受到了更多重視。既往主要應用X射線及核磁共振(MRI)檢查，而近年來肌骨超聲技術在RA診治領域發展迅速。本文主要對肌骨超聲及其在RA診治中的作用及新進展做一綜述。

1 肌骨超聲技術

肌骨超聲是隨著高頻超聲探頭分辨率的顯著提高而發展起來的一種新技術，具有價格低廉、無創、操作簡單迅速、短期內可反復檢查、能實時動態監測等優點，對淺表肌肉骨骼系統疾病是一種非常理想和重要的輔助診斷工具[1]。

肌骨超聲在風濕科的應用始于20世紀末，歐美國家在制定肌骨超聲掃描的基本方法及技術推廣方面做了大量工作，已經獲得許多循證學證據。超聲在RA病程早期階段可清晰顯示關節滑膜、積液、軟骨形態、骨質表面、關節周圍肌腱及腱鞘等結構，目前在我國風濕病學領域該技術正快速發展。

1.1 超聲類型 包括二維灰階超聲、彩色多普勒血流顯像(CDFI)、能量多普勒超聲(CDE)、頻譜多普勒超聲、超聲造影(CEUS)及近年來發展的三維超聲(3DUS)等類型。二維灰階超聲可直接顯示關節內結構形態和周圍軟組織結構，可發現關節腔積液、滑膜增生、軟骨破壞、骨侵蝕、腱鞘炎等病變。但由于骨組織可產生明顯的聲影，影響對后方結構的觀察，因此超聲只能顯示近探頭側骨皮質表面的形態，不能顯示骨的內部結構。CDFI可有效觀察關節滑膜的炎性充血程度，通過炎性滑膜組織內的血流異常灌注情況來定量評價RA關節滑膜炎性程度[2]，但CDFI對低速和極低速血流的檢測不夠敏感。而CDE主要取決于被取樣的流速相同的紅細胞相對數量的多少，不受超聲入射角度大小等因素影響，可顯示低能量、低流速的血流，因此CDE比CDFI可更敏感的檢測到增生滑膜的血流信號，CDE還可根據血流豐富程度進行分級，更準確地評估關節炎癥。頻譜多普勒超聲可檢測增生滑膜血管翳內的血流速度、阻力指數等參數，可對炎癥的活動性及疾病預后進行定量分析。而CEUS的優勢在于，靜脈注射聲學造影劑后可更加清晰顯示組織器官的二維灰階圖像，可顯著增強CDFI、CDE及頻譜多普勒的信號。研究顯示，利用靜脈注射微泡造影劑后產生的聲學效應增強多普勒血流信號，可使活動期RA手指關節血流顯示率達100%。近年來發展的3DUS是超聲技術的重大進步之一，3DUS能獲得檢查區域完整的容積數據，完成人體解剖結構的三維重建，且對于檢查者個人經驗的依賴性較小。Naredo等[3]的研究顯示，在RA多中心研究中，3D容積超聲不但能提高超聲檢查結果的可靠性，而且對診斷滑膜炎和肌腱炎的可靠性高于二維和CDE檢查。而在此基礎上發展起來的三維能量多普勒超聲(3D-PDUS)技術可立體地顯示關節周圍及關節滑膜的微小血管分布，并可以進行定量分析。

1.2 超聲探頭及頻率 關節超聲多采用線陣探頭，對于小關節如指間關節、掌指關節、跖趾關節一般使用體積小、接觸面小的探頭。探頭頻率越高，分辨率越高，但穿透性越低。因此對于位置表淺的小關節采用高頻探頭，而膝關節等大關節，探頭的頻率相對較低，髖關節位置較深，需使用低頻凸陣探頭才可顯示其結構。高頻探頭的頻率一般為7.5～10.0 MHz，也有高達40.0 MHz的超高頻探頭[4]。

2 RA的超聲圖像表現

2.1 關節腔積液 表現為關節腔增寬，腔內為無回聲區，擠壓可變形、移動。超聲是檢查關節腔積液的最佳方法，可顯示手、腕等小關節腔內最少1 ml的液體。對于肩、膝關節積液檢測則對體位要求較嚴格，Mandl等[5]通過試驗證實髕上彎曲30°是檢測膝關節積液的最佳體位。

2.2 滑膜增生 常規X射線檢查難以發現滑膜增生，而在超聲下可表現為關節囊內及周圍異常低回聲結構，擠壓不變形、不能移動。超聲可準確區分關節腔積液及增生的滑膜，加用CDFI、CDE后還可清楚顯示滑膜內血流信息[6]。

2.3 腱鞘炎 RA早期即可出現肌腱和腱鞘炎癥，超聲可顯示腱鞘內增厚的低回聲或無回聲結構，加壓不變形、不能移動，隨病程進展可出現肌腱邊界模糊、纖維結構消失等。

2.4 軟骨病變 軟骨病變是X射線檢測的盲區，MRI由于價格較高無法普及，關節鏡因其有創性難以被接受。超聲則可清晰顯示關節軟骨形態及破壞情況，表現為軟骨表面毛糙或凹凸不平，嚴重者軟骨回聲消失。

2.5 骨侵蝕 表現為骨皮質連續性中斷，甚至較大范圍骨皮質表面凹凸不平，關節間隙縮窄或消失。Wakefield通過對比研究發現在RA早期超聲發現骨侵蝕是X射線檢出的6.5倍，晚期為3.4倍。Finzel發現超聲對骨侵蝕的敏感性很高且與CT檢出的骨侵蝕有很好的相關性[7]。

3 超聲評分系統

肌骨超聲評分系統是臨床評估RA病情活動和治療反應的有效手段，包括以下幾種檢測法。

3.1 二進制定性檢測法 超聲對積液的顯示很敏感，在單個關節水平，滑膜積液由二進制分級(有/無)初步評估。在RA中由于滑膜炎和積液在多數情況下可同時出現，灰階成像不易區分，有學者將滑膜炎和積液進行組合后調整了評分系統[8]，當無回聲和低回聲以及線狀強回聲結構可見時，半定量評分為0，即無滲液或肥大；當強回聲結構消失或滑膜肥厚明顯可見時，評分細分為：1分為最小積液/肥大；2分為中度積液/肥大；3分為廣泛積液/肥大。

3.2 定量檢測法 RA好發于手指關節，美國的定量測量標準是在掌指關節(MCP)測量垂直于骨表面的近端骨干的滑膜厚度，使用受試者工作特征曲線確定近指關節(PIP)和MCP是否有滑膜炎，以及區分“病理性滑膜炎”和“健康”之間的最佳閾值，最后確定在MCP 和PIP處該閾值為0.6 mm。

3.3 半定量檢測法 Wakefield等在測量骨糜爛時提出了第一個半定量分析系統，標準如下：正常<2.0 mm；小糜爛2.0 mm；中度侵蝕2.1～4.0 mm；大侵蝕>4.0 mm。

隨著肌骨超聲的研究進展，現已提出了多個評分系統，目前臨床上常用的是Szkudlarek等[8]制定的半定量系統分級法：①滑膜增生分級：0級為未見增生滑膜；1級為可辨認的最小滑膜組織，即填充關節周圍骨之間，不超過骨面最高點連線；2級為滑膜組織增厚并超過骨面最高點連線，但不超過骨干；3級為增厚的滑膜組織超過骨面最高點連線，并延伸超過一側骨干。②滑膜內血流信號分級：0級為滑膜內無血流信號；1級為增生的滑膜內見點狀彩色血流信號；2級為增生的滑膜內見條狀彩色血流信號，充盈面積不到滑膜面積一半；3級為增生的滑膜內見條狀豐富彩色血流信號，充盈面積為滑膜面積一半以上甚至被彩色血流信號充填。③骨侵蝕分級：0級為骨表面光滑、平整、未見骨質破壞；1級為骨表面毛糙、欠平整，未見明顯骨質連續性中斷或缺失，骨質輕度破壞；2級為兩平面探及骨表面連續性中斷或缺失，骨質中度破壞；3級為骨表面凹凸不平，骨質嚴重受損，骨質廣泛破壞。④關節積液分級：0級為無積液；1級為微量積液；2級為較多量積液，關節囊無腫脹；3級為大量積液，范圍廣泛，可見關節囊腫脹。

4 合適的超聲關節組合

RA患者常出現全身多關節腫痛，但不可能對全身關節進行超聲檢查，因此需要采用一個合適數目的超聲關節組合，既可準確反映RA病情又便于臨床操作。Naredo等[9]納入94例RA患者，分別采用6個關節(雙腕、MCP2/3)、10個關節(雙腕、MCP2/3、PIP2/3)、16個關節(雙腕、MCP2/3、PIP2/3、MTP1/2/3)、18個關節(雙腕、MCP2/3、PIP2/3、MTP1/2/3、雙膝)及12個關節A組(雙腕、MCP2/3、PIP2/3、雙膝)、12個關節B組(雙腕、MCP2/3、MTP1/2/3)組合來評估患者的滑膜增生、滑膜血流、骨侵蝕等病變，結果顯示10個關節、2種12個關節及16個關節、18個關節超聲對病情的評估與60個關節(顳頜/胸鎖/肩/肘/腕/骶髂/髖關節/MCP1～5/PIP1-5/膝/踝/跟距關節/掌趾關節1～5/跖趾關節1～5)超聲評估間有高度相關性。提示采用上述較少的關節組合同樣可準確評估RA的炎癥活動及病情嚴重性，且可減少檢查時間及費用。

5 肌骨超聲在RA臨床診治中的應用

超聲在國內RA診治領域已經快速發展，以MRI為對照，超聲檢查對RA關節各種病變診斷準確率較高[10]。

5.1 早期診斷 1987年美國風濕病學會(ACR)修訂的RA分類標準及2010年ACR/歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)頒布的RA分類標準均要求至少一個關節有明確的臨床滑膜炎(關節腫脹)，但有部分患者僅表現為關節疼痛，無明確關節腫脹，而實驗室檢查提示有類風濕因子(RF)和/或抗環瓜氨酸肽(CCP)抗體陽性，這部分患者如何診斷及治療是醫生需面對的問題。Van de stadt等[11]對192個關節疼痛伴RF和/或抗角蛋白抗體陽性的患者進行4年隨訪，發現平均11個月后，有55例患者出現了關節腫脹，這些患者基線超聲檢查更易發現滑膜炎、能量多普勒血流信號、骨侵蝕。因此對于疑似RA但采用目前臨床標準無法確診的患者可采用超聲檢查了解是否存在滑膜炎及骨侵蝕以便于早期診斷及采取合理措施。國內研究[12]發現RA患者膝關節超聲檢查出滑膜增生和骨破壞的陽性率分別為77.5%和50%，X射線檢查出病變陽性率為20%；指關節超聲檢查滑膜增生和骨破壞的陽性率分別為72.9%和44.3%，X射線檢查出病變陽性率為16.7%。兩種檢查方法之間差異有統計學意義，提示高頻超聲檢查能發現早期RA滑膜增生和骨破壞等病變，為RA的早期診斷提供了一種簡便、有效的方法。

5.2 RA活動度評估 RA的治療目標是嚴格控制的達標治療，即達到緩解或低疾病活動度以減緩病情發展[13，14]。目前國際上已提出多個臨床緩解標準，其中以DAS28標準應用最為廣泛。但緩解本身是一個復雜的概念，有研究顯示，對同一群RA患者采用不同緩解標準達到的緩解率有差異，現有標準受到了一定質疑。Aletaha等[15]在研究中發現臨床緩解RA患者應用超聲檢查仍可發現存在亞臨床滑膜炎，并逐漸出現關節損害。Foltz等[16]發現達到臨床緩解或降低疾病活動度的RA患者中88.1%存在亞臨床滑膜炎。因此進一步制定了影像緩解定義，包括嚴格的影像學緩解[17]：滑膜厚度的灰度等級(grey scale，GS)=0和能量多普勒(power doppler，PD)=0；寬松的影像學緩解標準即低影像學活動度：GS≤1和PD≤1。另外，只基于PD的緩解：PD=0，低活動度PD≤l。李拾林等[18]發現DAS-28評分、ESR、CRP與超聲滑膜炎、CDE評分之間均存在非常顯著的相關性，ESR與關節腔積液及骨侵蝕評分之間也存在相關性。在RA隨訪過程中若能結合影像學緩解標準可更加準確評估疾病活動度。

5.3 藥物療效評估

5.3.1 用于傳統DMARDs治療過程中的療效評估

Naredo等[19]對42例病程<1年的早期RA患者進行12個月的隨訪，所有患者接受傳統DMARDs治療，在基線、3個月、6個月及12個月進行隨訪，記錄患者的腫脹關節數、壓痛關節數、ESR、CRP、DAS28、健康評估問卷(HAO)、超聲評價結果(定量及半定量滑膜炎評分)，在基線以及1年進行X射線評分。結果發現與臨床表現及實驗室指標相比，超聲下有活動性滑膜炎的關節數和能量多普勒超聲滑膜炎評分與12個月后的DAS28以及影像學進展之問的相關性更強，提示關節多普勒超聲可以更敏感、更可靠地評價早期RA患者治療過程中炎癥程度的變化，同時對于患者的影像學進展也具有預測作用。

5.3.2 用于生物制劑治療過程中的療效評價 已經有多個隊列研究證實，應用TNF拮抗劑治療后的RA患者中，其超聲(包括灰階超聲和彩色多普勒超聲)下呈現的關節炎癥得到明顯控制。Naredo等[19]對西班牙多家醫院應用超聲監測TNF拮抗劑治療RA患者的有效性進行了評價。在為時1年的隨訪過程中，能量多普勒滑膜炎評分與疾病活動度DAS28評分的變化相平行，并且超聲下發現炎癥關節的數量以及多普勒滑膜炎評分是患者發生X射線骨侵蝕進展的預測因子。Ziswiler等[20]通過超聲評價利妥昔單抗治療RA的療效反應，也得出了相似的結論。

5.4 超聲預測RA疾病復發 RA患者長期骨結構完整和良好功能狀態的重要前提是維持持續緩解狀態，但RA患者達到臨床緩解后復發的現象非常普遍。Tencate等[21]對截至2011年發表的關于肌骨超聲的11篇文獻進行了薈萃分析。結果發現在達到臨床緩解的RA患者中，50%～95%存在灰階超聲下滑膜增生，15%～62%存在能量多普勒超聲下滑膜炎。能量多普勒下亞臨床滑膜炎的存在是這些患者復發的預測因素，也是預測患者發生影像學進展的重要因素。提示應重視超聲下亞臨床滑膜炎的存在，對臨床緩解而仍存在多普勒信號的患者仍要積極治療，減藥需慎重。

目前國內對超聲用于RA診治的相關研究較少，特別是患者層面的研究不夠深入。本文對肌骨超聲在RA診治方面的進展進行了綜述，希望在國內特別是西南地區風濕科的日常工作中更加廣泛開展，為臨床醫生提供一項更加敏感、有效的工具。

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