阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征研究進展

徐慶慶，李向陽

(上海市華東醫院，上海 200040)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征研究進展

徐慶慶，李向陽△

(上海市華東醫院，上海 200040)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是由于反復的上呼吸道阻塞導致的夜間低氧血癥和睡眠呼吸暫停。臨床上主要表現為打鼾，睡眠中出現呼吸停止，白天嗜睡、乏力以及并發心腦血管及其他多器官功能損傷。其高危因素有肥胖、性別，年齡，絕經前后、家庭因素、顱面部解剖結構異常以及飲酒等。目前治療OSAHS的主要手段有控制體重、手術、機械通氣等，其中持續氣道正壓通氣成為OSAHS標準治療方法。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；高危因素；臨床表現；治療

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是由于反復的上呼吸道阻塞導致的夜間低氧血癥和睡眠呼吸暫停，其特征性的缺氧方式為慢性間歇性缺氧。機體為了克服氣道閉塞而加強呼吸運動，這種代償可導致夜間覺醒，睡眠不連續，以及氧合血紅蛋白被稀釋。Young和它的同事研究表明，在中年人群中OSAHS在女性和男性的發病率分別為2%和4%[1]。OSAHS的主要癥狀包括白天嗜睡，注意力不集中，晨起頭痛，打鼾，以及睡眠時出現睡眠呼吸氣流停止。臨床上許多研究都表明了OSAHS與其他引起死亡的疾病例如高血壓、糖尿病、腦卒中、冠心病、心律失常以及突發性交通事故有著密切關系[2，3]。其中神經系統功能損害是OSAHS病程中的顯著特點，表現為夜間睡眠期間覺醒增加和白天嗜睡，多導睡眠圖可以發現睡眠期間覺醒、微覺醒的增加，以及快動眼睡眠時相(REM)和非快動眼時相(NREM)的減少。睡眠期間反復覺醒可造成睡眠的片段化，慢波睡眠減少，睡眠質量下降，引起白天嗜睡、晨起頭痛、記憶力減退、認知障礙、性格改變等神經精神癥狀。美國2002年的統計報告指出:每年因為睡眠疾病導致的嗜睡可引起20～40萬的交通事故，由于睡眠疾病導致生產意外的經濟損失更是高達640億美元。可見，OSAHS患者夜間反復出現睡眠紊亂(尤其是白天嗜睡)不僅降低患者的生活質量和損害健康，亦可導致交通事故和生產意外，危害極大。因此，OSAHS已經日益被公認為是一個巨大的公共衛生問題，造成了嚴重的經濟負擔，從而強調OSAHS的早期識別和治療。

1 發病機制與高危因素

1.1 發病機制 在20世紀60年代早期，當時的研究認為上氣道阻塞在OSAHS的發病過程中起著重要的作用。這種觀點被后來的研究—支氣管造口術可以逆轉OSAHS的臨床癥狀所支持。與健康人相比，OSAHS患者的咽部最大面積減少，氣道壓力增加。因此OSAHS的發病源于上呼吸道的阻塞。在睡眠期間上呼吸道的神經肌肉反射活動減弱，但是在OSAHS患者中這種反射活動減弱尤其明顯。在OSASHS患者睡眠中，由于反復氣道塌陷引起氣道部分或完全阻塞，氣流受限，從而引起反復慢性間歇性低氧，二氧化碳潴留、睡眠片段化，進而導致神經調節功能失衡、內分泌功能紊亂、血液動力學改變及微循環異常等變化，最終導致多系統器官功能損害。其中OSAHS特征性的慢性間歇性缺氧可導致機體發生氧化應激及神經調節紊亂，導致多種對機體有害的炎性介質的大量釋放，最新的觀點認為OSAHS是一種炎癥性、免疫性疾病[4]。

1.2 高危因素

1.2.1 年齡 OSAHS的發病與年齡有密切關系。有研究表明年齡和OSAHS呈正相關，在接近65歲時有一個發病高峰[5]。其可能的機制為隨著年齡的增加，咽部周圍脂肪增加，上氣道阻力增加，咽腔萎縮，以及咽部肌肉運動功能減弱等導致上呼吸道呼吸功能減弱，出現阻塞性睡眠呼吸暫停。但是在不同年齡段，OSAHS對其影響不同，在中青年，OSAHS主要是增加個體糖尿病，高血壓，冠心病的發病率，而在老年人，則與癡呆，抑郁，心境低落等行為疾病的發生密切相關[6]。

1.2.2 性別 OSAHS多發生于男性，男女發病率之比為2～4:1[7]。這種性別差異由多種因素造成，包括荷爾蒙、性別表型如顱面部形態差異、脂肪分布與沉積等。上呼吸道的結構和功能也是有明顯的性別差異，相對于男性來說，女性的上呼吸道更短小，減少了阻塞的可能。

1.2.3 肥胖 在肥胖和超重患者中，OSAHS呈高發病率。OSAHS與體重、體重指數、頸圍、腰臀比等呈正相關。體重的波動與OSAHS的發病以及疾病嚴重程度有關，體重增加可加重OSAHS患者的睡眠呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index，AHI)，相反體重減輕可以緩解OSAHS的嚴重程度[8]。

1.2.4 基因遺傳 OSAHS的發生與基因遺傳因素有密切關系。OSAHS患者的親屬易于出現嗜睡、打鼾、乏力等癥狀，這些癥狀的發生率，同卵雙生比異卵雙生發生率更高[9]。OSAHS的遺傳性可能跟一些導致OSAHS的高危因素具有遺傳性有關，比如肥胖以及基因遺傳決定的顱面部解剖因素等。

1.2.5 絕經期 絕經期是OSAHS的一個危險因素，研究表明女性絕經后OSAHS的發病率明顯高于絕經前[10]。這可能跟絕經后體內雌激素的變化有關，激素的變化影響體內脂肪的重新分布，尤其是咽部周圍脂肪分布，從而增加上呼吸道塌陷的可能。

1.2.6 種族 目前的研究表明，不同種族間OSAHS的流行率無明顯差異。只是不同種族之間OSAHS的嚴重程度不一樣。

1.2.7 顱面部解剖因素 不同的顱面部結構通過縮小上呼吸道和增加上呼吸道的折疊來參與OSAHS的發展，這些顱面部結構包括舌骨的下置、上頜和下頜的后置、舌體擴大、腺體變軟、腭咽部橫截面積的縮小。以及鼻腔的畸形、炎癥導致的黏膜、腺體肥大等導致鼻腔阻塞，氣流不暢。

1.2.8 飲酒 酒精可以通過不同的機制加劇OSAHS的發生，這些機制包括選擇性的減少頦舌肌的活動，減弱機體對高碳酸血癥和低氧血癥的通氣反應，增加上呼吸道阻力，加重不穩定氣道塌陷的趨勢，因此長期大量飲酒可以誘發OSAHS。

2 主要臨床表現與并發癥

2.1 打鼾 打鼾是OSAHS最常見的臨床表現，接近70%～80%的患者被診斷為OSAHS，OSAHS患者中約95%有打鼾的癥狀。

2.2 夜間覺醒與白天嗜睡 正常的生理狀態下，睡眠和覺醒保持著平衡，受中樞神經系統相關神經遞質的調節。目前研究較多的調節睡眠覺醒的神經遞質有前列腺素D2(PGD2)、TNFa、IL-6、腺苷和組胺等，其中腺苷對睡眠的促進作用涉及對神經元γ-氨基丁酸(GABA)釋放的調節，GABA主要是以谷氨酸為底物經GABA旁路或在谷氨酸脫羧酶催化下生成，是腦中含量較多的一種抑制性神經遞質，而谷氨酸又是腦中最主要一種的興奮性神經遞質，20%～30%的神經元以它作為興奮性神經遞質，因此可以推測谷氨酸/GABA的比例和平衡與睡眠/覺醒的調節也密切相關，其中，嗜睡是OSAHS患者最常見的白天癥狀。有研究顯示OSAHS白天嗜睡與機體TNFa 和 IL-6的水平增高有關，這些炎癥因子可以加速谷氨酸脫羧為r-氨基丁酸，使神經系統處于抑制狀態從而產生白天嗜睡的癥狀[11]。OSAHS引起的機體間歇性缺氧和低氧血癥，尤其是夜間睡眠狀態下可以激活交感神經系統，引起應激，導致夜間覺醒從而嚴重影響睡眠質量。

2.3 其他臨床表現 其他臨床表現包括可以觀測到的呼吸暫停、頭暈、晨起頭痛、夜間失眠、乏力等。雖然臨床癥狀和OSAHS的嚴重程度相關度不是很大，但是臨床上注意這些癥狀有利于早起識別OSAHS，及早開始治療。

2.4 主要并發癥 OSAHS通過慢性間歇性缺氧，交感神經系統的激活，改變胸腔內壓力等機制，導致了代謝紊亂和心血管系統疾病，比如糖尿病、高血壓、冠心病、心律失常、充血性心力衰竭、中風等。同時由于夜間睡眠差，可導致白天乏力頭暈，從而導致認知功能障礙和增加交通事故的發生。

3 診斷

除了根據臨床表現，目前確診OSAHS的主要手段是多導聯睡眠圖(PSG)。AHI即每小時睡眠時間內呼吸暫停和低通氣的次數。OSAHS 病情以AHI 作為主要判斷標準，夜間最低血氧飽和度(SaO2)作為參考分為:輕度:AHI 5～20 次/h，夜間最低SaO285%～ 89%； 中度:AHI 21～40 次/h，夜間最低SaO280%～84%； 重度:AHI>40 次/h，夜間最低SaO2<84%。

4 治療

OSAHS的治療應該著眼于其發病機制與高危因素，但是由于很多OSAHS患者本身合并高血壓、冠心病等，一般基礎差，這類患者的治療主要考慮保守治療。對于年紀輕及基礎情況較好的患者可以考慮非保守治療的手段。

4.1 保守治療 目前主要的保守治療包括:①調整睡眠姿勢，采取側臥位，避免仰臥位。②減少鎮靜、催眠、酒精類藥物，因為此類藥物可以導致上呼吸道肌肉張力減小，加重OSAHS。③運動，減輕體重。減肥是OSAHS控制和治療中最基本、簡便有效的手段。④藥物治療:炎癥因子拮抗劑如依那西普，可以拮抗TNF-α改善OSAHS的嗜睡，頭暈，乏力癥狀。⑤氣道正壓:持續氣道正壓(CPAP)是目前最有效，最安全治療OSAHS的方法。CPAP通過吸氣和呼氣過程中給予氣道壓力，從而保持睡眠過程中氣道的通暢性。CPAP治療后患者呼吸暫停次數降低，低通氣改善，低氧血癥得到糾正。患者主訴嗜睡、注意力不集中等癥狀減輕。另外雙通道正壓(BiPAP)也是一種常用的方法。

4.2 口腔矯治 由于PAP的廣泛應用和強大效果，目前口腔矯治已經成為一種治療OSAHS的替代療法。口腔矯治器一般應用于輕中度以及顱面部先天解剖發育異常的有關的OSAHS，通過應用口腔矯治器可以矯正上呼吸道的先天畸形，保持上呼吸道的氣流通暢，改善OSAHS的癥狀。

4.3 手術治療 手術是通過去除多余組織，矯正畸形，從而增加上呼吸道橫截面積，改善上呼吸道的通氣狀態，緩解OSAHS的癥狀。主要適用于呼吸道的先天畸形，兒童青年扁桃體腫大導致的呼吸不暢。

5 總結與展望

近年來，OSAHS在全球的發病率和死亡率越來越高，造成了巨大的社會和經濟負擔。OSAHS可以導致一系列影響生活質量的癥狀，如夜間覺醒、白天嗜睡、頭暈、乏力、易怒、神經認知功能改變等。由于OSAHS與高血壓、心腦血管疾病、糖尿病等慢性疾病的發生有密切關系，因此如果OSAHS得不到及時有效的治療，會加重這些慢性疾病的發展，危害身體健康。雖然目前醫學界認為OSAHS是可以通過保守和非保守的手段得到控制，但是OSAHS的早期診斷率不容樂觀，因此這就要求臨床工作者善于觀察，早期診斷OSAHS并且積極采取各種有效手段控制其發展。目前的科學研究表明OSAHS是一種炎癥性疾病，OSAHS的發病與代謝紊亂密切相關[12]，但是OSAHS與代謝紊亂有許多共同因素如肥胖和年齡等，兩者的因果關系還不是很明確，因此還需要大量的實驗來闡明兩者之間的關系。

[1] Zamarron C.Association of chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea consequences[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2008，3(4):671-682.

[2] Zamarron C，Valdes CL，Alvarez-Sala R.Pathophysiologic mechanisms of cardiovascular disease in obstructive sleep apnea syndrome[J].Pulm Med，2013，2013:521087.

[3] Trakada G.Sleep Apnea and its Association with the Stress System，Inflammation，Insulin Resistance and Visceral Obesity[J].Sleep Medicine Clinics，2007，2(2):251-261.

[4] 蔡姍姍.OSAHS與氧化應激及其相關并發癥的最新研究進展[J].臨床醫學工程，2012，19(10):1860-1862.

[5] Edwards B.Aging and Sleep:Physiology and Pathophysiology[J].Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine，2010，31(5):618-633.

[6] Zimmerman ME，Aloia MS.Sleep-Disordered Breathing and Cognition in Older Adults[J].Current Neurology and Neuroscience Reports，2012，12(5):537-546.

[7] Peppard PE.Increased Prevalence of Sleep-Disordered Breathing in Adults[J].American Journal of Epidemiology，2013，177(9):1006-1014.

[8] Garcia JM.Weight and metabolic effects of CPAP in obstructive sleep apnea patients with obesity[J].Respiratory research，2011，12(1):80.

[9] Campana L.Pathophysiology & genetics of obstructive sleep apnoea[J].The Indian journal of medical research，2010，131(2):176-187.

[10]Gharibeh T，Mehra R.Obstructive sleep apnea syndrome:natural history，diagnosis，and emerging treatment options[J].Nat Sci Sleep，2010，2:233-255.

[11]Trakada G.Sleep Apnea and its association with the Stress System，Inflammation，Insulin Resistance and Visceral Obesity[J].Sleep Med Clin，2007，2(2):251-261.

[12]唐倩，鄧華聰.睡眠時間與胰島素抵抗的關系及其可能機制研究進展[J].實用醫院臨床雜志，2015，12(3):192-194，195.

Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome

XU Qing-qing，LI Xiang-yang

上海市衛生局科研基金資助項目(編號:20114298)

R562.1+2

B

1672-6170(2016)01-0138-04

2015-05-18；

2015-08-10)

△通訊作者