病理性瘢痕與多種細胞因子相關性的研究進展

杜逸鳳，潘 寧，吳冬梅

(1.瀘州醫學院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院皮膚病性病研究所，四川 成都 610031)

△通訊作者

病理性瘢痕與多種細胞因子相關性的研究進展

杜逸鳳1，潘 寧2，吳冬梅2

(1.瀘州醫學院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院皮膚病性病研究所，四川 成都 610031)

病理性瘢痕是人皮膚受到創傷后真皮組織異常過度增生的結果，包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。但目前其發病機制尚未完全明了。眾多研究均提示一些細胞因子在創傷愈合、病理性瘢痕形成過程中發揮著重要作用，它們通過調控成纖維細胞的分化、增殖、凋亡，從而使細胞外基質的形成與降解處于動態平衡。因此有必要深入研究相關細胞因子在病理性瘢痕之間的作用，為揭示病理性瘢痕形成機制和生物學治療提供理論依據。本文就一些在病理性瘢痕的形成過程中發揮著重要作用的細胞因子的研究現狀予以綜述。

病理性瘢痕；細胞因子

瘢痕是人體受到創傷后修復的必然產物，它是各種創傷后引起的正常皮膚組織外觀形態和組織病理學不規則改變的統稱。如果沒有適度的瘢痕形成，就沒有創傷的正常修復，但若在修復過程中出現真皮組織異常過度增生，則形成病理性瘢痕，包括增生性瘢痕(hypertrophic scar，HS)和瘢痕疙瘩(keloid，K)。病理性瘢痕是一種真皮纖維化疾病，其組織學特點包括有成纖維細胞(fibroblast，FB)的過度增殖、凋亡受抑制并分泌大量的細胞外基質(ECM)，以及膠原纖維排列紊亂等[1～3]。其不僅影響患者的外觀，而且由于攣縮畸形所致的功能障礙，加之常常伴有的灼痛、瘙癢等癥狀，給患者帶來沉重的經濟與心理負擔，因此瘢痕的研究迫在眉睫[4]。目前，病理性瘢痕形成機制尚未完全闡明，隨著細胞與分子生物學的深入研究，我們發現，理想的創傷愈合離不開眾多細胞因子的參與，正向和負向兩類細胞因子通過調控FB的分化、增殖、凋亡，從而使ECM的形成與降解處于動態平衡。若相關細胞因子調控出現異常，此種平衡關系打破后將出現創傷愈合紊亂，如傷口不愈和病理性瘢痕的形成。因此深入研究與病理性瘢痕相關的細胞因子，可為研究病理性瘢痕的發病機制和生物學治療提供新的思路。

1 與病理性瘢痕相關的正向調節細胞因子

1.1 轉化生長因子β(translation growth factorbeta，TGF-β) TGF-β屬于TGF-β細胞因子超家族，是目前公認的、最具有代表性的、與創傷愈合密切相關的細胞因子之一[5]。TGF-β蛋白家族迄今為止至少有6種亞型，即TGF-β1～6，在哺乳動物體內發現3種亞型，分別是TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3。其中TGF-β1和TGF-β2生物活性相同，作為促進瘢痕FB的增殖，增強纖維蛋白和膠原分泌的正性調控因子之一，參與瘢痕形成；而TGF-β3則通過拮抗TGFβ1、TGFβ2起到抗纖維化的作用。機體多種細胞以無功能的前體形式分泌釋放TGF-β，當創傷等外界刺激后，成熟的TGF-β與細胞表面的TGF-β受體(TGF-βreceptor，TβR)結合，激活信號轉導途徑，從而介導炎性反應，參與FB的增生、膠原的分泌、ECM的沉積等過程[6]。在FB中，TGF-β刺激ECM蛋白的合成與沉積，抑制膠原酶的產生，并能增加膠原酶抑制劑-含金屬蛋白酶(TIMPⅠ、Ⅱ)、α2巨球蛋白的組織抑制劑的產生。有研究表明，FB表達的TGF-β可以通過激活Wnt途徑和一氧化氮/環鳥苷酸途徑促進瘢痕疙瘩生長[7，8]。另有研究者發現，HS中，FB與 TGF-β1表達呈正相關時可促進瘢痕組織生長，二者表達呈負相關時則抑制瘢痕組織生長，由此推斷瘢痕的形成可能有TGF-β1調節FB增殖-凋亡的動態平衡紊亂的因素參與[9]。Gumucio等[10～12]團隊的研究結果提示，TGF-β在創面愈合過程中具有不同的時效性，任何不恰當的干預或刺激都可能導致病理性瘢痕的形成。TGF-β還能拮抗某些細胞因子的致絲裂作用，亦是FB和單核細胞的有效趨化劑。雖然目前有關TGF-β的研究較多，但仍未明確闡釋 TGF-β在病理性瘢痕發病機制中的相關作用，因此對該因子的研究仍任重道遠。

1.2 結締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF) CTGF是一類具有調節機體有關組織生長的細胞因子，具有誘導細胞增殖、調節ECM合成、誘導細胞黏附及趨化細胞和誘導血管形成、促進軟骨骨化和關節軟骨再生等多種生物學效應。研究發現，其作為一種促纖維化的生長因子，在多種增生性或纖維化疾病的發生中均有過度表達[13]。CTGF作為TGFβ1致纖維化作用的下游效應介質，可促進FB增殖和以膠原為主的ECM沉積，而增殖的FB又不斷分泌更多的CTGF，如此循環反復，不斷促進組織纖維化發展最終導致病理性瘢痕形成。其廣泛存在于瘢痕疙瘩中，且瘢痕增生程度與CTGF的表達程度呈正相關[14]。有研究表明，在TGF-β1刺激下瘢痕疙瘩FB釋放CTGF可增加至未刺激的150倍[15]。目前眾多研究均提示CTGF和TGF-β1在病理性瘢痕中同時過度表達且二者均能誘導FB的增殖和ECM的合成，但二者是否還存在其他關聯卻尚未可知。

1.3 血小板源性生長因子(platele-derived growthfactor，PDGF) 創傷后最早釋放到達傷區的PDGF是單核細胞和FB的黏附趨化劑，其通過對FB的促分裂增殖、趨化及刺激纖維粘連蛋白合成等作用參與創傷修復，調節膠原合成及分解。上述作用的機制可能在于誘導處于接觸抑制狀態的細胞進入增殖狀態。PDGF還可激活巨噬細胞誘導FB產生膠原蛋白和纖維蛋白，影響基質重塑。Kelly等[16]認為，細胞表面PDGF受體水平顯著增加可能是導致瘢痕疙瘩FB對PDGF的化學趨化和促進有絲分裂較正常皮膚顯著增高的原因。研究發現，PDGF-A與PDGFR-α結合，通過自分泌方式相互作用，調節DNA合成、細胞遷移、細胞分化及創傷愈合有關的信號轉導過程[17]。因此可見在創傷愈合的各個階段PDGF及其受體都發揮重要的作用。

1.4 瘦素 瘦素因其內分泌及能量代謝相關生物學功能為人們所知曉，其后隨著研究的深入，發現其生物學功能遠不止于此。最新的一些臨床與研究顯示，瘦素與創傷愈合、器官纖維化具有密切關系，作為促纖維化因子，相關研究已越來越引起廣泛關注。眾多研究發現皮膚創面滲出物中瘦素及其受體水平增高，而且外源性瘦素能顯著促進創傷愈合，因此我們有理由相信瘦素參與了創傷修復過程[18，19]。較多研究圍繞瘦素與器官組織纖維化展開，并且相關研究已指出其能促進肝纖維化、腎臟纖維化的發生、發展[20，21]，促進矽肺組織纖維化和氣道纖維化形成[22,23]等，并認為瘦素的致纖維化作用可能主要是通過調節TGF-β1等細胞因子的表達而實現[24]。FB是主要的創傷修復細胞，其包含了所有類型的瘦素受體，并且能合成和分泌瘦素；而外源性瘦素能促進體外培養FB增殖和膠原合成。向小燕等[25]研究發現，瘦素在病理性瘢痕中表達較高，在瘢痕疙瘩組織中尤其高，且瘦素的表達程度與瘢痕的纖維化程度一致。Seleit等[26]學者研究發現瘦素可能通過產生相關細胞因子從而促進瘢痕的發生，但瘦素在瘢痕形成中發揮怎么樣的作用及作用機制為何尚不清楚。

2 與病理性瘢痕相關的負向調節細胞因子

2.1 干擾素γ(interferon γ，IFN-γ) IFN-γ是一種由被激活的T淋巴細胞所分泌的具有抑制細胞增殖、誘導細胞分化、增強自然殺傷細胞(NK)和巨噬細胞活性等作用，從而達到抗病毒、抗腫瘤、抗增生、免疫調節等多種生物學功能的細胞因子。多年來的研究表明IFN-γ對于病理性瘢痕來說是比較明確的負性調控因子之一。主要表現在以下幾個方面：①通過阻斷或延緩FB從G0期進入G1期再過度到S期的過程，達到限制病理性瘢痕中FB的增殖。②IFN與其受體結合后導致核因子-1結合位點下調從而抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原基因的表達[27]。③多項實驗發現，IFN-γ能減少正常皮膚和HS中膠原合成以及膠原酶的活性，并且其呈劑量依賴關系抑制FB合成Ⅰ、Ⅲ型膠原，甚至還能抑制α-平滑肌肌動蛋白mRNA和蛋白的表達，由此推斷其可能有抗瘢痕攣縮效應[28]。④INF 可通過活化蛋白激酶 C 信號轉導途徑暫時增加瘢痕中FB增殖和膠原合成，而通過活化蛋白激酶 A 信號轉導可長期抑制瘢痕中FB增殖和膠原合成[29]。

2.2 腫瘤壞死因子α(tumornecrosis factor α，TNF-α) TNF-α對FB的雙向性作用決定其在創傷愈合過程中的雙重作用，且其表達水平與FB的增殖和膠原基質的合成存在負相關性，即高水平時抑制FB增殖和膠原、基質的合成，而低水平的TNF-α不僅能夠促進FB的增生和膠原及氨基聚糖的合成，同時還可以刺激上皮FB中膠原酶的表達，增強蛋白多糖酶的活性，最終引起膠原和氨基多糖降解的速度加快[30]。而既往的動物實驗及體外細胞實驗均已證實TNF-α是通過減少FB膠原合成和促進降解來抑制瘢痕發生[31]。因此TNF在皮膚纖維化反應中主要發揮分解代謝的作用，我們推測可能具有預防病理性瘢痕或促使病理性瘢痕向正常創面愈合轉化的作用。

2.3 堿性成纖維細胞生長因子(basic fibrobtast growth factor，bFGF) bFGF是目前已知最強的促細胞生成因子，具有能促進真皮FB、血管內皮細胞、角質細胞發生有絲分裂，誘導肉芽組織新生上皮組織和血管的形成，從而加速傷口愈合等多種生物學功能[32]。它既能通過刺激FB增殖、分化和合成ECM，使膠原纖維含量增高；同時也能刺激FB、內皮細胞分泌膠原酶、纖溶酶原激活酶分解膠原，尤其是Ⅰ型膠原的合成與沉積，發揮負性調節膠原代謝的作用，從而使膠原含量在新生結締組織中達到動態平衡。有研究表明，bFGF對膠原蛋白合成的抑制作用可能與其能下調瘢痕疙瘩組織中I型前膠原基因的表達和提高膠原酶mRNA水平來刺激膠原酶生成及其活性有關[33]。以上提示bFGF可以減少瘢痕疙瘩FB膠原蛋白的過量沉積，那么深入研究bFGF與病理性瘢痕的關系可能能為其治療提供新的思路。

綜上所述，轉化生長因子β、CTGF、PDGF、瘦素等細胞因子通過一定的調控機制達到誘導FB的增殖、分化和ECM的合成，從而促進病理性瘢痕的形成，而干擾素γ、腫瘤壞死因子α、堿性成纖維細胞生長因子等與FB的增殖和ECM的合成存在負相關性，最終對病理性瘢痕的形成發揮抑制作用。病理性瘢痕作為皮膚外科及整形外科的常見病，治療一直困擾著臨床醫生。隨著現代細胞生物學和分子生物學的迅速發展，未來將從分子水平、基因水平等方面深入對瘢痕發病機制中相關的細胞因子的研究，為病理性瘢痕的預防和治療提供更全面的理論依據。

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Advance research on relationship between pathological scar and multiple cytokines

DU Yi-feng，PAN Ning，WU Dong-mei

R619+.6

B

1672-6170(2016)01-0141-04

2015-10-17；

2015-11-20)