磁刺激對神經系統疾病中腦源性神經營養因子表達的影響研究進展

侯蓓蓓 綜述，余 茜 審校

(1.四川醫科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院康復科，四川 成都 610072)

磁刺激對神經系統疾病中腦源性神經營養因子表達的影響研究進展

侯蓓蓓1綜述，余 茜2審校

(1.四川醫科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院康復科，四川 成都 610072)

磁刺激(magnetic stimulation，MS)是利用電磁感應原理非侵入性地刺激大腦皮層，從而改變刺激部位及與刺激部位存在解剖連接部位的腦組織興奮性的生物學技術。腦源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是神經營養素家族之一，與神經系統疾病的發生、發展密切相關。以往研究證實MS可通過磁場的變化而引起中樞神經系統發生生物電效應，進而影響神經細胞的代謝和蛋白質的合成。本文主要綜述了MS的作用機理及其對BDNF表達影響的研究，以為未來相關研究提供參考。

磁刺激；神經系統；腦源性神經營養因子

磁刺激(magnetic stimulation，MS)是1985年由Barker和他的團隊發明的一種神經生理學技術[1]，并首先誘導出運動誘發電位。近年來因其在腦卒中、抑郁癥、帕金森、血管性癡呆等疾病的治療中取得了明顯效果，被廣泛應用于神經系統疾病的康復治療中[2]。腦源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是神經營養素家族成員之一，已經被證實能促進多種神經元的存活，參與神經元的損傷修復，與神經系統疾病的發生、發展密切相關。以往研究證實MS可通過磁場變化轉換為生物電效應而影響BDNF的表達。本文就MS的作用機理及對神經系統疾病中BDNF表達影響的相關研究情況予以簡單綜述，為MS在腦血管疾病的治療及康復等臨床應用提供參考。

1 MS原理及其對大腦的作用

1.1 MS的原理 MS用于大腦區域治療的原理是基于法拉第定律線圈通電時磁場感應產生的實變電流，即實變磁場通過對置在的大腦皮層的脈沖線圈產生電流而對大腦相應的區域產生作用[3]，使中樞神經突觸細胞去極化，激發突觸末端神經活動，從而引起一系列腦內代謝、神經電位活動等生理功能反應的效應。其刺激模式主要有單脈沖 (sTMS)、雙脈沖(pTMS)和重復經顱磁刺激(rTMS)三種。通常認為刺激頻率≤1 Hz的為低頻刺激，≥1 Hz的為高頻刺激。低頻刺激能抑制局部大腦皮質，降低大腦皮質的興奮性，高頻刺激則能易化局部神經元，增加大腦皮質的興奮性。相關研究證實rTMS可影響大腦的多個功能區域，例如：記憶、情緒、運動、言語、注意力等區域[4]。大腦兩半球之間相互抑制，處于平衡狀態。當一側受損時，對側半球的抑制狀態缺失，將導致未受損側半球興奮性增高，受損側的抑制加重。MS治療時，應用于不同的刺激頻率作用于治療區域，將會產生相應的效應。如對于中風患者，可使用低頻刺激作用健側大腦區域，抑制健側大腦的過度興奮狀態，而高頻刺激則作用于患側，增強患側大腦的興奮性。低頻rTMS可改善大腦半球之間、大腦半球內部之間功能相關區域之間的重組[5]。此外長時程低頻rTMS可以逐漸提高皮層腦血流量及腦代謝率的耗氧量[6]。高頻磁刺激治療大鼠腦缺血再灌注模型時發現，其通過阻斷細胞凋亡、維持缺血區葡萄糖的利用，能縮小腦梗死體積及改善缺血再灌注模型鼠的神經功能預后[7]。MS應用于腦組織的機理推測為通過神經生物效應改善腦部血氧含量、調節大腦半球內部之間的功能及阻斷細胞凋亡等。

1.2 MS對大腦的作用 MS在臨床及科研中主要用于神經系統疾病的治療和研究。其刺激大腦產生的作用主要有：①興奮局部神經產生動作電位、運動誘發電位(MEP)；②干擾大腦功能；③影響神經遞質分泌，基因表達；④調節神經可塑性和大腦的興奮性；⑤促進BDNF的分泌，增加神經營養；⑥雙向調節腦血流、能量、代謝；⑦調節大腦工作節率和共振頻率。MS是腦科學中唯一確定因果關系的無創方法。

2 MS對神經系統疾病BDNF的影響

2.1 MS對腦缺血BDNF的影響 BDNF參與腦缺血損傷的保護過程[8]，其能對抗腦缺血，保護神經元，促進神經元修復。電刺激可以增加腦血流量，上調化學物質的釋放，以激活并營養神經元[9]。電磁相互轉換，可以推測MS將影響腦血流量，增加神經細胞的代謝。

腦缺血后BDNF的上調是否與BDNF的基因型、相應的信號通道，其它細胞因子等有關？有學者通過臨床實驗發現亞急性腦卒中患者經過10 Hz 1000脈沖/天，共10天的rTMS治療后，患者上肢運動功能情況均有改善，但攜帶BDNF Val/Val基因型的患者較攜帶Met allele的患者上肢運動功能改善情況更顯著[10]。由此可推測，磁刺激是通過上調該病患者腦組織受損區BDNF的表達而改善卒中后上肢運動功能障礙的，其治療效果與患者所攜帶的BDNF基因型有一定的關系。類似地,有學者深入研究發現慢性中風患者經過rTMS治療后，個體對磁刺激的神經反應受BDNF Val66Met多態性的影響[11]。高頻rTMS 能促進腦缺血后海馬 VEGF、BDNF表達，并通過PKA-CREB 信號通路的調節來實現，最終引起 NSCs 的增殖。但rTMS 對 VEGF、BDNF 表達影響的長期效應還有待于進一步研究[12]。Zhang等研究發現，0.5 Hz 1.33 T的TMS能促進腦梗死大鼠梗死側皮質c-Fos 和BDNF的表達，因此推測rTMS可通過誘導c-Fos的表達來促進梗死側皮質BDNF的表達，以對腦梗死區域發揮神經保護效應[13]。LU等對40名存在記憶功能障礙的卒中患者予以低頻rTMS治療，治療組患者的記憶功能有明顯改善。在治療的3天后，磁刺激組患者的BDNF水平下降，而假刺激組BDNF表達水平增高。推測低頻rTMS可能通過多種途徑改善卒中后記憶功能，可能涉及基因多態性和一些神經基因，但不是通過提高BDNF的表達水平[14]。磁刺激對腦缺血后BDNF的上調，與BDNF的基因型、相應的信號通道及其它細胞因子等有一定的關系。但對于磁刺激促進腦缺血后BDNF的上調是否與患者所攜帶的BDNF的基因型有關，仍有待于進一步研究后確認。

2.2 磁刺激對抑郁癥BDNF的影響 抑郁癥不易治愈，發病率、致死率較高。通常認為大腦皮質前額葉背外側區參與情緒的產生和調節，在理論上，通過改善患者的前額葉背外側區功能可以改善患者的情緒障礙[15]。近年來國內外專家學者深入研究，發現BDNF可能參與抑郁癥的發生和發展過程。TMS早期主要用于部分對抑郁藥抵抗的患者，隨著研究的深入逐漸應用于初次發病的患者。常設參數為高頻刺激：頻率3～20 Hz，強度為80%～110%運動閾值，5天至5周為一療程，主要用于左側前額葉背外側，低頻主要用于刺激右側前額葉背外側，頻率在0.5～1 Hz之間[16]。

磁刺激應用于抑郁癥治療的電磁轉換作用使其可能具有如下效應：通過額葉-扣帶回-皮質下核團神經回路激活扣帶回、殼核、海馬和丘腦，通過胼胝體激活對側相應區域，增強中腦邊緣系統和紋狀體區域的多巴胺釋放，提高患者血清中的BDNF水平[15]。抑郁癥患者海馬區BDNF的含量較正常人有所降低。該病患者中樞BDNF含量回升后，其癥狀有明顯緩解[17]。Yukimasa等研究發現抑郁患者經過rTMS治療好轉后其血漿BDNF濃度明顯升高[18]。Marianne等[19]研究證實長期rTMS可增加抑郁模型鼠大腦特定區域的BDNF mRNA的表達。作用機理類似于抗抑郁藥及電休克療法的治療作用。因此可推測，磁刺激作用于大腦特定區域能促進BDNF水平的表達而達到改善抑郁癥患者病情的目的。但其對抑郁癥治療的具體作用機制至今仍不明確[16]。

LauraGedge等[20]通過單盲法對29名重度抑郁癥耐藥患者分別進行電休克療法和rTMS治療比較，發現二者的臨床療效可能不是通過改變患者血清BDNF的水平而體現出來。該結果與某些學者的研究相一致，即電驚厥療法雖能降低重度抑郁癥患者的抑郁程度，但不能影響該類患者的血清BDNF的水平。同時，推測在該研究中，重度抑郁癥患者血清BDNF的水平變化確實發生過，但要觀察到這種變化需要更長的時間，而不是定格在治療后的一周時間左右觀察。

2.3 MS對帕金森(idiopathic Parkinson’s disease，PD)患者BDNF的影響 BDNF在大腦可塑性和多巴胺能神經元的生存中是一個關鍵的蛋白，特別是后者[21]。其對多巴胺能神經元有保護作用[22]，上調黑質BDNF表達可能是治療PD的有效策略之一。rTMS是近年來治療PD的新技術，可改善PD患者的運動障礙[23，24]。Lee 等發現PD模型鼠予以10 Hz 20 分鐘/天、連續4周的磁刺激治療后，BDNF、血管生長因子、膠質細胞源性神經生長因子表達水平、行為學功能改善均較未經rTMS處理組明顯。總結得出rTMS治療可改善PD動物模型的運動功能和DA神經元的存活，提示rTMS治療的神經保護作用，可能與上調PD動物模型的BDNF、血管生長因子、膠質細胞源性神經生長因子有關[25]。Mller等[26]研究發現rTMS可促進海馬CA3區、CA3c區、顆粒細胞層，以及在頂葉和梨狀皮質中BDNF mRNA表達顯著增加。Funamizu等[27]對PD大鼠模型實驗則發現，rTMS可促進大鼠特定腦區BDNF的表達而發揮神經保護作用。董巧云等證實rTMS可以提高PD小鼠模型黑質區BDNF蛋白表達，表明rTMS可能通過促進BDNF合成而有效減緩多巴胺能神經元的退行性變化，從而發揮神經保護作用[28]。因此，作者推測rTMS可能通過影響特定腦區神經元的活動，上調BDNF的表達而發揮其神經保護作用。

2.4 MS對血管性癡呆(vascular dementia，VaD)BDNF的影響 VaD的病灶涉及額葉、顳葉及邊緣系統，或病灶損害了足夠容量的腦組織，導致記憶、注意、執行功能和語言等高級認知功能的嚴重受損。迄今為止，涉及rTMS治療VaD的研究比較少，其假設的機制也不清楚[29]。王菲等[30]對血管性癡呆模型大鼠分別用0.5 Hz和5 Hz的磁刺激治療，發現治療組海馬CA1區BDNF的表達與模型組及正常組相比均較高。推測rTMS通過其磁場的生物學效應促進大鼠海馬CA1區BDNF的表達，但并未發現低頻刺激與高頻刺激之間的差異。張小喬等用0.5 Hz rTMS雙側刺激VaD 模型大鼠，發現rTMS 能改善 VaD 大鼠學習記憶功能，推測機制與上述實驗結論相似即 rTMS能促進海馬 CA1 區 BDNF 的表達，改善血管性癡呆鼠的學習記憶能力，與恢復海馬膽堿能系統活性有關[31]。Wang等[32]發現Vad大鼠經過rTMS預處理后，海馬CA1區BDNF、TrkB mRNA及SYN表達水平明顯升高，學習記憶能力增強。重復經顱磁刺激對VaD有恢復治療，可能與其促進海馬CA1區BDNF的上調有關。

3 MS使用的安全性

Kreuzer等通過實驗證實，低頻rTMS在臨床應用時具有良好的安全性及耐受性[33]。David等[34]在對癲癇患者的研究治療中使用50 Hz亞閾值的rTMS結果表明，該頻率在對于癲癇患者未來的治療試驗中是安全和可行的。Nuray等[35]對慢性中風者予以1個20 Hz的20分鐘rTMS，結果表明盡管該刺激強度及刺激頻率可輕微提高患者的收縮壓，但對于慢性中風患者功能障礙區的治療是安全的。由于皮膚、皮下組織和顱骨的電阻率遠大于腦部神經，TMS 治療時只有極微小的電流通過頭皮和顱骨，受試者基本無不適感覺，有較好的安全保障[36]。臨床治療時，對于接受治療者應嚴格篩查，如孕婦、癲癇患者、腦內有永久性的金屬植入物或裝有心臟起搏器的患者，應禁用或慎用高頻 TMS。患者接受治療時一般都要帶上耳罩，以防對其聽力造成影響。

目前關于TMS治療過程中產生的副作用報告較少。單脈沖的、低頻 TMS 治療時作用相對較安全，主要不良反應會使患者產生輕微的頭痛。但只要遵循一定的刺激參數，并不會對大腦組織產生損傷[36]。重復性、高頻 TMS 研究中報告的副反應略多，主要是可引發某些患者的癲癇、頭暈、耳鳴等。磁刺激使用的主要限制因素是誘發癲癇[37]。

4 小結

MS是一種無痛、無創、快捷的神經電生理技術，其作用于大腦產生的生物電效應影響BDNF的表達，既往臨床及基礎研究已提供了證據。但目前仍存在一些問題，磁刺激作用時選用的頻率、強度、刺激間歇、持續時間、單側刺激還是雙側刺激，不同的刺激參數及刺激區域反應可能不同。BDNF能夠促進神經元的存活、分化、樹突和軸突的生長，在調節突觸的可塑性中起關鍵作用[38]。可否將磁刺激的治療作用與BDNF代謝釋放的機理結合起來[39]，明確作用的細胞和分子機制，為治療神經及精神疾患提供合理的個體化治療方案[40]，仍有待于神經科學工作者的深入研究。

[1] Bernardo DO，Giulia Camuri，Filippo C，et al.Meta-review of metanalytic studies with repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS)for the treatment of major depression[J].Clin Pract Epidemiol Mental Health，2011，7：167-177.

[2] Patricio TH，Bruce TV.Transcranial magnetic stimulation，synaptic plasticity and network Oscillations[J].J Neuroeng Rehabil，2009，2(6)：7.

[3] André A.Use of repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment in psychiatry[J].Clin Psychopharmacol Neurosci，2013，11(2)：53-59.

[4] Dong-Hyun N，Chi-Un P，Jeong-Ho C.Low-frequency，repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of patients with posttraumatic stress disorder：a double-blind，sham-controlled study[J].Clinical Psychopharmacology and Neuroscience，2013：11(2)：96-102.

[5] Mina L，Song EK，Won SK，et al.Cortico-cortical modulation induced by 1-Hz repetitive transcranial magnetic stimulation of the temporal cortex[J].J Clin Neurol，2013，9：75-82.

[6] Rickson CM，Olufunsho KF，Peter ET,et al.Blood flow and oxygenation changes due to low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation of the cerebral cortex[J].Journal of Biomedical Optics，2013，18(6)：1-11.

[7] Feng G，Shuang W，Yi G，et al.Protective effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in a rat model of transient cerebral ischaemia：a microPET study[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging，2010，37(5)：954-961.

[8] Tin-Tin WS，Shinji T，Sohel A，et al.Athymic nude mice are insensitive to low-level toluene-induced up-regulation of memory-related gene expressions in the hippocampus[J].Neurotoxicology，2007，28(5)：957-964.

[9] Zheng K，Shea PY，Le L，et al.The effects of voluntary，involuntary，and forced exercises on brain-derived neurotrophic factor and motor function recovery：a rat brain ischemia model[J].PLoS One，2011，6(2)：e16643：1-8.

[10] Won HC，Oh YB，Yong-Il S，et al.BDNF Polymorphism and differential rTMS effects on motor recovery of stroke patients[J].Brain Stimulation，7 (2014)：553-558.

[11]Kyeong EU，Yun-Hee K，Kyung JY，et al.BDNF genotype influence the efficacy of rTMS in stroke patients[J].Neurosci Lett，2015，6(594)：117-121.

[12]趙秀秀，韓肖華，郭風，等.高頻重復經顱磁刺激對腦缺血后海馬 BDNF、VEGF和 Nestin 表達的影響[J].神經損傷與功能重建，2013，8(6)：431-434.

[13]Zhang X，Mei Y，Liu C，et al.Effect of transcranial magnetic stimulation on the expression of c-Fos and brain-derived neurotrophic factor of the cerebral cortex in rats with cerebral infarct[J].Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2007，27(4)：415-418.

[14]Haitao L，Tong Z，Mei W，et al.Impact of repetitive transcranial magnetic stimulation on post-stroke dysmnesia and the role of BDNF Val66 Met SNP[J].Med Sci Monit，2015，21：761-768.

[15]陳進，倪朝民.重復經顱磁刺激及其在抑郁癥康復中的應用進展[J].安徽醫學，2010，31(2)：173-177.

[16]黎燕，劉小兵，湯文輝，等.重復經顱磁刺激治療抑郁癥的療效研究進展[J].華南國防醫學雜志，2013，27(12)：944-946.

[17]Claire G，Angelina A，Sylviane L.From molecular to nanotechnology strategies for delivery of neurotrophins：emphasis on brain-derived neurotrophic factor (BDNF)[J].Pharmaceutics，2013，5：127-167.

[18]Yukimasa T，Yoshimura R，Tamagawa A，et al.High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation improves refractory depression by influencing catecholamine and brain-derived neurotrophic factors[J].Pharmacopsychiatry，2006，39：52-59.

[19]Marianne BM，Nicola T，Adelheid EK，et al.Long-term repetitive transcranial magnetic stimulation increases the expression of brain-derived neurotrophic factor and cholecystokinin mRNA，but not neuropeptide tyrosine mRNA in specific areas of rat brain[J].Neuropsychopharmacology，2000，23：205-215.

[20]Laura G，Ashley B，Lauren L，et al.Effects of electroconvulsive therapy and repetitive transcranial magnetic stimulation on serum brain-derived neurotrophic factor levels in patients with depression[J].Frontiers in Psychiatry Affective Disorders and Psychosomatic Research，2012，3(12)：1-8.

[21]Nicolien Mvan der Kolk，Arlene DS，Marlies van Nimwegen，et al.BDNF polymorphism associates with decline in set shifting in Parkinson’s disease[J].Neurobiol Aging，2015，36(3)：1605.e1-6.

[22]Hoau-Yan W，Domenica C，JingJing L.rTMS enhances BDNF-TrkB signaling in both brain and lymphocyte[J].Neurosci，2011，31(30)：11044-11054.

[23]Pascual-Leone A，Valls-Solé J，Brasil-Neto JP，et al.Akinesia in Parkinson’s disease.II.Effects of subthreshold repetitive transcranial motor cortex stimulation[J].Neurology，1994，44：892-898.

[24]Helmich RC，Siebner HR，Bakker M，et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation to improve mood and motor function in Parkinson’s disease[J].J Neurol Sci，2006，248(1-2)：84-96.

[25]Lee JY，Kim SH，Ko AR，et al.Therapeutic effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in an animal model of Parkinson’s disease[J].Brain Research，2013，1537(6)：290-302.

[26]Mller MB，Toschi N，Kresse AE，et al.Long-term repetitive transcranial magnetic stimulation increases the expression of brain-derived neurotrophic factor and cholecysto-kinin mRNA，but not neuropeptide tyrosine mRNA in specific areas of rat brain[J].Neuropsychopharmacology，2000，23：205-215.

[27]Funamizu H，Ogiue-Ikeda M，Mukai H，et al.Acute repetitive transcranial magnetic stimulation reactivates dopaminergic system in lesion rats[J].Neurosci Lett，2005，383(1-2)：77-81.

[28]董巧云，顧平，王全懂，等.經顱磁刺激對帕金森病小鼠黑質區多巴胺能神經元及腦源性神經營養因子表達的影響[J].第二軍醫大學學報，2008，29(3)：245-249.

[29]Giovanni P，Raffaele F，Mariagiovanna C，et al.A review of transcranial magnetic stimulation in vascular dementia[J].Dement Geriatr Cogn Disord，2011，31：71-80

[30]王菲，耿鑫，陶華英，等.重復經顱磁刺激對血管性癡呆大鼠海馬CA1區BDNF、NMDAR1、SYN表達及超微結構的影響[J].中國神經精神雜志，2010，36(7)：397-400.

[31]張小喬，李鸝，劉偉，等.重復經顱磁刺激對血管性癡呆大鼠學習記憶功能及海馬膽堿能系統的影響[J].神經損傷與功能重建，2014，9(2)：100-104.

[32]Wang F，Chang GM，Yu Q，et al.The neuroprotection of repetitive transcranial magnetic stimulation pre-treatment in vascular dementia rats[J].J Mol Neurosci，2015，56(1)：198-204.

[33]Kreuzer PM，Landgrebe M，Schecklmann M，et al.Can temporal repetitive transcranial magnetic stimulation be enhanced by targeting affective components of tinnitus with frontal rTMS？ A randomized controlled pilot trial[J].Frontiers in Systems Neuroscience，2011，5 (88)：1-7.

[34]David HB，Mikhail L，Eric W，et al.Safety study of 50 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with Parkinson’s disease[J].Clin Neurophysiol，2009，120(4)：809-815.

[35]Nuray Y，Miguel AA，Jill S，et al.Safety and behavioral effects of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in stroke[J].Stroke，2009，40(1)：309-312.

[36]張衛東.經顱磁刺激技術的基本原理及應用現狀[J].中國醫療設備，2014，29(1)：63-65.

[37]Castel-Lacanal E，Tarri M，Loubinoux I，et al.Transcranial magnetic stimulation in brain injury[J].Ann Fr Anesth Reanim，2014，33(2)：83-87.

[38]Willson ML，McElnea C，Mariani J，et al.BDNF increases homotypic olivocerebellar reinnervation and associated fine motor and cognitive skill[J].Brain，2008，131(Pt4)：1099-1112.

[39]Michael AD，Leonardo GC.Contribution of transcranial magnetic stimulation to the understanding of mechanisms of functional recovery after stroke[J].Neurorehabil Neural Repair，2010，24(2)：125-135.

[40]Florian MD，Andreas V.Unraveling the cellular and molecular mechanisms of repetitive magnetic stimulation[J].Frontiers in Molecular Neuroscience，2013，6(50)：1-7.

Research progress of the effect of magnetic stimulation on the expression of BDNF in nervous system diseases

HOU Bei-bei，YU Qian

R 741.05

B

1672-6170(2016)01-0144-04

2015-07-08；

2015-10-28)