慢性阻塞性肺疾病表型臨床意義的研究進展

張 敏 綜述，李 倩 審校

(皖南醫學院弋磯山醫院急診內科，安徽 蕪湖 241001)

△通訊作者

慢性阻塞性肺疾病表型臨床意義的研究進展

張 敏 綜述，李 倩△審校

(皖南醫學院弋磯山醫院急診內科，安徽 蕪湖 241001)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種具有顯著異質性的疾病。不同患者的臨床表現、影像學、肺功能下降速度、對治療的反應存在著明顯差異。目前普遍認為單純依靠第一秒用力呼氣容積(FEV1)不能描述這種異質性。近年來，關于COPD表型的研究成為熱點，可能為制定疾病相對個體化診療策略提供依據。本文就目前COPD的主要表型，即哮喘COPD重疊表型、頻繁急性加重表型和肺氣腫過度充氣表型的研究進展及臨床意義作一綜述。

慢性阻塞性肺疾病；臨床表型；哮喘-COPD重疊表型；頻繁急性加重表型；肺氣腫表型

1 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)及其表型的研究現狀

COPD是一種以持續的、不完全可逆的氣流受限為基本特征，氣流受限呈進行性發展，主要累及肺部，也可引起肺外各器官損害的疾病。普遍認為單純依靠肺功能[主要是第一秒用力呼氣容積(FEV1)]不能全面反映該疾病狀態，指導治療及判斷預后。2011年COPD全球倡議(GOLD)引入了用癥狀、肺功能分級和急性加重風險分類的方法，將患者分為四組：A組低危，癥狀較輕；B組低危，癥狀較重；C組高危，癥狀較輕；D組高危，癥狀較重。用這種分級方法并結合合并癥，較之前單純用肺功能分級評估方法，更好地反映COPD的異質性，從而指導個體化治療。然而該分級方法并未將年齡因素；合并癥等納入其中，這在反映COPD的異質性上可能是片面的。因此需要新的方法將不同個體分成亞組，來指導治療。表型是指任何可以觀察到的生物體的特征，但該概念太過寬泛，Han等[1]在此基礎上提出表型應是一種或一組疾病特征，可以描述不同COPD患者間的差異，并與臨床預后(癥狀、急性加重、療效、疾病進展速度、死亡)相關。研究表型的目的在于以獨特的預后及治療學的特點有效識別出不同患者的分組。近年來，許多關于表型的研究均篩選出不同表型，如臨床表型、影像學表型、頻發急性加重表型、哮喘-COPD重疊表型、肺功能快速下降型、全身炎癥、合并癥、多維指數測評等。目前，這些表型的確定尚未統一，但表型的研究為COPD的個體化診療提供了新的方向。

2 COPD表型臨床意義

2.1 哮喘COPD重疊表型 目前對于該表型尚無普遍認同的定義和特征，Gibson等將哮喘-COPD重疊綜合征(asthma-COPD overlap sysdrome，ACOS)定義為一種氣流受限不完全可逆并伴隨可逆性增加的癥狀或體征[2]。2014年支氣管哮喘全球倡議(GINA)則給出了描述性定義：ACOS是以持續性氣流受限為特征，部分特點符合哮喘診斷，而另一部分與COPD相關，即同時具有哮喘和COPD雙重特征[3]。研究人員在915例中度至極重度COPD(GOLD診斷標準)患者中發現119例患者同時符合COPD和哮喘的診斷。這些患者更為年輕，吸煙史短，CT顯示肺氣腫的程度更重，非洲裔的美國人居多[4]。Soriano等研究表明AOCS的患病率隨年齡增長而增加，其中小于50歲的患者中估計患病率小于10%，而大于80歲或更老的患病率大于50%[5]。Zeki等的研究也得出了相似的結論[6]。

Soler-Cataluna等[7]提出其主要診斷標準包括：支氣管舒張試驗陽性(FEV1%增加≥15%且≥400 ml)，痰中可見嗜酸性粒細胞，40歲前有哮喘病史；次要診斷標準為：高血漿總IgE水平，特異性過敏史，支氣管舒張試驗陽性(FEV1%增加≥15%且≥200 ml)。GINA則建議對慢性氣流受限疾病進行分級診斷，首先明確是否為慢性氣道疾病，再將其分類為哮喘、COPD或ACOS，最后進行多次肺功能檢查以明確診斷。Iwamoto等[8]對血漿及痰中的四種可能的生物標記物：表面活性蛋白(SP-A)、中性粒細胞明膠酶相關轉運蛋白(NGAL)、髓過氧化物酶(MPO)及糖基化產物可溶性受體(sRAGE)進行研究，發現ACOS組痰NGAL水平明顯高于COPD組(P= 0.00016)，可將AOCS和COPD區分開，從而為ACOS的診斷提供新機遇。

哮喘COPD重疊表型的患者預后較差[9]，更易出現急性加重[2]，且較單純COPD或哮喘相比，生活質量更差[10]，但對吸入型糖皮質激素(ICS)反應較好，尤其是支氣管舒張試驗陽性患者對ICS反應更好[11]。在癥狀評估出現哮喘癥狀時即可選用小劑量ICS，且建議與長效β2受體激動劑(LABA)聯用，以降低致殘率和死亡率。而Soler-Cataluna等[7]認為在癥狀加重時可使用ICS+LABA+長效膽堿能受體激動劑(LAMA)。

2.2 頻繁加重表型 頻繁加重的定義為COPD患者每年發生急性加重的頻率≥2次。為了區分急性加重是新出現還是因治療失敗所致，急性加重應該是兩次急性加重相隔至少4周，或在沒有治療的情況下前次急性加重6周后發生的事件[12]。急性加重高?；颊叽蠖酁镚OLD3級或4級(氣流受限重度或極重度)，但有研究表明氣流受限與急性加重頻率并無線性關系。在GOLD3級或4級患者中有近40%不出現急性加重，而GOLD2級患者中有20%出現頻繁的急性加重[13]，表明可能存在其他因素。Burgel等[14]證實，與FEV1、年齡、心血管系統合并癥或吸煙等相比，慢性咳嗽、咳痰為獨立危險因素，更易引起急性加重。另一個危險因素是潛在的病原微生物，正常的下呼吸道應是無菌的，但Miravites等[15]卻在近30%的COPD穩定期患者中分離到了病原微生物，這些細菌在呼吸道中定植，并引起氣道炎癥，且隨著細菌負荷的增加，急性加重的風險也隨之增加[16]。然而一些研究表明新近細菌感染也可以引起急性加重[17]，這說明一些肺部結構性改變的疾病，如：支氣管擴張，可能促進了急性加重的發生。我國有學者認為熱休克蛋白-27(HSP-27)和親環蛋白CyP具有氧化應激保護作用，因此推測其可能成為鑒別早期急性加重的指標[18]。國外亦有研究表明CCL1基因變異可影響宿主防御機制[19]，主要是在肺部感染時的激活，使患者對頻發急性加重的易感性增加，而甘露醇結合凝集素(MBL2)是一種通過激活補體來殺滅微生物的蛋白，該蛋白缺陷亦可導致固有免疫的異常，從而增加呼吸道感染的風險。因此，也有學者認為MBL2的多態性與住院治療的頻率相關[20]。

頻發急性加重的COPD嚴重影響生活質量，住院次數多，肺功能損害大，疾病進展快，且無論原來疾病的嚴重程度如何，死亡的風險隨著急性加重頻率增加而增加。因此對此種表型的識別及治療顯得尤為重要。各種臨床指南均認為COPD頻發急性加重的患者，尤其是重度和極重度氣流受限(FEV1%<50%)使用ICS，與LABA聯用時可明顯受益，但一些研究也發現在一些氣流受限較輕的患者中，仍需使用ICS+LABA控制癥狀[21]，這說明頻發急性加重在這類患者中起到重要作用，但具體機制尚未明確。

羅氟司特是一種新型口服抗炎藥物，特異性磷酸二酯酶-4抑制劑，已有研究證實該藥可使需要糖皮質激素治療的中-重度患者急性加重發生率下降15%～20%，在與LABA聯用時可改善肺功能[22]。而基于該型潛在的病原微生物感染，有研究表明部分穩定期患者長期使用大環內酯類抗生素可顯著減少急性加重次數，除了大環內酯類抗生素本身的抗菌作用，還得益于該類抗生素具有抗炎及免疫調節功能[23]。Sethi等[24]的研究表明，在穩定期患者中使用莫西沙星預防性脈沖式給藥，可降低急性加重的風險，尤其是在已經出現膿性痰或黏液痰的患者中，這一風險可降低45%。但也有研究表明對穩定期患者預防性給予抗生素可能提高細菌耐藥的風險。

2.3 肺氣腫-過度充氣表型 肺氣腫-過度通氣表型的COPD患者以呼吸困難和運動耐量下降為主要表現，且常常伴隨有過度通氣的體征。這種表型患者通常存在低體重指數(BMI)且FEV1及一氧化碳彌散功能(DLCO)也較低，呼吸困難也最嚴重。但有研究表明單純肺氣腫-過度充氣表型患者發生急性加重的風險較小[25]。

該型目前認為可能有遺傳因素參與其中，在對大規模的COPD患者進行基因多態性與疾病表型的分析中，Pillai等[26]確定了與肺氣腫進展相關的基因位點，而另一項對該型候選基因的研究認為單核苷酸多態性(SNP)與高分辨CT(HRCT)顯示的低密度區進展相關[27]。Casanova等[28]對COPD患者進行一項5年的隨訪研究中發現肺過度充氣程度與生存率呈負相關，與傳統用FEV1評估嚴重程度相比，HRCT對肺氣腫和氣體閉限定量分析可更好地評估該型患者死亡風險[29]。但HRCT進行定量檢測的評價標準及閾值尚未統一。此外，DLCO也被認為可以評估肺氣腫嚴重程度的良好指標，且二者相關性良好[30]。

LABA是治療COPD的基礎，可改善癥狀及提高運動耐量。Van Noord[31]的研究表明，聯合用福莫特羅和噻托溴銨比單獨應用任何一種支氣管擴張劑(福莫特羅或噻托溴銨)可獲得更好的療效，而不增加副作用。Rabe等[32]的研究也表明聯合應用兩種支氣管擴張劑(LABA+LAMA)的療效優于LABA+ICS。對于肺上葉肺氣腫者，肺減容術亦可獲得較好的療效。

3 結語與展望

COPD是一種異質性疾病，其病理生理表現廣泛，常累及肺及多個肺外器官。從指導臨床治療的目的出發，研究疾病表型可更好反映疾病異質性，也有助于在臨床試驗中選擇較為均一的患者群，但表型需要與疾病的嚴重程度區分。目前對于表型種類的確定還未有共識，國外多個大型臨床研究均篩選出不同的表型，且各表型之間存在部分重疊，可相互轉化。如：肺氣腫-過度充氣表型COPD合并慢性支氣管炎，則可引起頻發急性加重，此時應將其歸入頻發急性加重型。因此對COPD表型的研究還有很多問題尚未明確，篩選出的表型還需反復驗證。未來有望通過蛋白質組學、基因組學及遺傳學方法對表型進行深入研究，以指導臨床診治。

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Research advances of phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease in clinical significance

ZHANG Min，LI Qian

R563.3

B

1672-6170(2016)01-0153-03

2015-01-29；

2015-05-20)