病證結合及其臨床科研設計思路的理論思考

朱克儉　蘇新平　張　堃　尹天雷　朱　璐　朱　沛　程曉燕　丁正香

(1 湖南省中醫藥研究院附屬醫院，長沙，410006； 2 湖南中醫藥大學第一附屬醫院，長沙，410007； 3 湖南省人民醫院，長沙，410005)

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病證結合及其臨床科研設計思路的理論思考

朱克儉1蘇新平1張堃2尹天雷1朱璐3朱沛1程曉燕1丁正香1

(1 湖南省中醫藥研究院附屬醫院，長沙，410006； 2 湖南中醫藥大學第一附屬醫院，長沙，410007； 3 湖南省人民醫院，長沙，410005)

摘要病證結合是中醫理論和臨床研究的切入點。病、證均有廣義和狹義概念，相互關系因縱橫聯系既單一又復雜。臨床診療應根據病、證、癥的主次、輕重、緩急，以病為主，病證結合；或以證為主，證病結合；或以癥為主，癥病或癥證結合。臨床療效評價或中醫證候研究，依據目標適應證選擇病證結合、證病結合、癥病(或證)結合模式，科研設計、分析總結應注意因廣義或狹義病證關系所致多種混雜因素的均衡，分析總結應注意排除上述混雜因素導致的各種偏倚。分析癥、證、病及其各種觀察指標的相關性，有助于探討藥物或治療方法的臨床特點，闡明中醫證候與西醫檢測指標的內在聯系。

關鍵詞病證結合；中醫診療；科研設計；思路

中醫與西醫臨床雖然同以防治疾病為主要目的,但由于各自理論體系不同,臨床診療模式亦有較大差別。辨證論治是中醫診療基本特點，病證結合是中醫臨床基本模式[1-2]。從一定意義上來說，在臨床科研設計如何正確認識和處理病證關系，應當是中醫及中西醫結合臨床及其科研設計中能否體現中醫特色十分重要和關鍵的一環[3-4]。從目前中醫臨床科研和中藥新藥臨床評價研究趨勢來看,絕大多數適應病證以西醫疾病為主體,適當結合該病的證候,這無論與中醫傳統或現代臨床模式均有較大距離,難以滿足中醫臨床需要和不利于中醫臨床特色的發揮。其主要原因,是對中醫病、證、癥的概念及其相互關系和中醫臨床診療模式缺乏全面、深刻的理解,以及中醫臨床科研和中藥新藥臨床評價臨床試驗設計、總結等主要借鑒西醫以病為主體的臨床研究方法,對具有中醫特色的以證或癥為適應主體的研究方法，亦即中醫藥病證結合臨床科研方法探討缺乏必要的探討和共識。從理論及方法學角度探討病證癥的概念及其相互關系，探索中醫臨床和科研模式及思路,無論對于中醫臨床、科研和中藥新藥臨床評價開發思路的拓展,以及建立具有中醫藥特色的中醫臨床科研和中藥新藥臨床評價研究體系,促進中醫學術與臨床的發展,均不無裨益[5-7]。

1病、證、癥的概念及其相互關系

病、證、癥是以機體內在病理變化為本質的不同的表現和認識形式。疾病的概念有廣義與狹義之分。廣義的疾病,是機體健康狀態受到損害,發生病變的總稱,除了具備導致患者就診的主要病、證和癥狀體征外，還可能包涵合并病癥、醫源或藥源性病癥、患者體質及異常生理心理、社會適應狀態，甚至地域、季節氣候等等所致混雜或不典型病癥。而狹義的即具體的疾病是在一定病因作用下,人體特定臟器和組織氣血陰陽失調或虛損紊亂發生、發展、轉歸的特殊的有一定規律的病理演變過程。證候的概念亦有廣義與狹義的區別。廣義的證候是中醫對人體病變的一種宏觀的認識形式,即在病因、體質、環境、既往病史等綜合作用下,機體整體或局部氣血陰陽失調,從病因、病位、病性及其動態變化不同角度反映內在病變的具有內在聯系的一組癥狀群。狹義的證候是具體疾病演變過程中所處一定階段的病因、病位、病性及其發展趨勢各階段本質的綜合反映。我們一般所述之病證，均是指狹義的病和證。臨床及科研過程中，廣義的病和證是臨床客觀存在的，而狹義的病及其主要和常見證候在臨床和科研過程中則必須通過辨析，排除不同種類的混雜或干擾才能確定。癥狀是患者自身感覺到的異常變化及醫者通過四診獲得的異常體征,是疾病和證候的本質反映、外在表現和影響患者工作及生活質量的直接因素。由于歷史條件的限制，中醫傳統四診主要依賴于人體感官，現代中醫臨床廣泛應用的各種檢驗、窺鏡及影像學檢查可以看作為人體感官的延伸，各種檢查結果是醫者借助各種現代工具獲得的生理病理信息，亦屬于疾病發生、發展、變化及轉歸各階段本質的反映。從這種意義上來說，亦可以理解為是疾病及其各階段的“癥狀”或“體征”。

病、證、癥三者均統一在人體病變的基礎之中,每種疾病都有其基本癥狀,但病在各個階段是以證候表現出來的；證候也是由一定的癥狀組合所組成,是病在一定階段及一定條件下的表現形式。其區別在于,任何一種具體的疾病均是人體內外環境動態平衡失調所表現出來的病變全過程,是由疾病的特殊本質決定的,病的特殊本質貫穿于疾病全過程的始終；證候是疾病所處某一階段多種因素綜合作用所致主要本質的反映,是病在這一階段的主要表現形式,但又主要由病的特殊本質變化決定。病與病、病與證、證與證之間,常常表現出縱橫兩方面的聯系,縱向是由疾病的特殊本質所決定的,梯次表現出疾病發生、發展、變化等全過程的不同階段；橫向多因合并病癥、體質、治療經過及發病時節及地域性等而異。因此，以廣義病、證患者作為診療或研究對象，針對狹義即具體病證辨治或研究時，如何排除多種干擾因素對療效和研究結果的干擾，是必須考慮的重要問題。癥狀是病證本質及其變化的表現形式,每一種或一類具體病證都有其主要癥狀及其主癥的組合形式。換句話說，典型的癥狀表現為一組從不同角度、層次反映病證本質即基本或一定階段主要病因病機、相互之間具有內在聯系的癥狀群。病與病、證與證之間的發生,加重、惡化或減輕、消除,主要通過癥狀的變化反映于臨床。癥狀的性質及其特點與病、證病因病機息息相關,即同一癥狀出現于不同疾病或證候,其特點多有所不同。

應當指出，由于廣義病、證的客觀存在，貫穿發生、發展、轉歸全過程的具體或狹義疾病的基本病因病機與其發展一定階段的證的主要病因病機可能一致，亦可能不一致。當二者一致時，病、證療效實際上是一致的；但二者不一致時，病與證的療效就可能不一致。如惡性腫瘤的基本病因病機為癌毒積聚，治療基本原則為解毒散結。及至晚期，出現一派臟腑氣血陰陽虛損之證。辨證論治，虛者補之，療效主要體現為改善患者生存質量，延長生存期。主要原因，惡性腫瘤晚期之虛證，乃因癌毒迅速增長，耗損正氣，因實致虛。補之雖能扶正，但癌毒不除，病終難愈。這可能是一些治療方法或藥物主要療效表現在證候改善的深層次原因。疾病和證候的廣義與狹義，說明臨床上同一疾病出現的證，既可能是該疾病一定階段的主要或/及常見證候，也可能是與病因、體質、環境、合并病癥等相關甚至起主導地位的證候。臨床辨證論治，強調三因制宜。而對于試驗因素必須相對固定或其他因素組間應均衡的臨床科研，后者可能不同程度地干擾臨床評價結果，這提示受試者選擇標準、隨機分組、分層分析方法等制定的重要性。

2病證結合的臨床診療基本模式

從病、證、癥三者的關系中,可以看出,任何疾病欲求治愈或提高療效,一是要掌握疾病的特殊本質及對其具有針對性的治療手段,包括疾病進入危重階段,有急救方藥能使患者迅速轉危為安,即所謂辨病治療；二是要摸清疾病發生發展階段及其主要證候和有對應的確能緩解病情,控制或中斷病勢發展的有效方藥,即所謂辨證治療；三是對于疾病發展到一定階段可能具有的給患者帶來較大痛苦,甚至可危及患者生命的突出癥狀,有比較成熟的對癥處理方法。因此,中醫臨床上強調根據實際情況,正確處理病、證、癥三者的關系,或以病為主,病證結合；或以證為主,證病結合；或對癥為主,癥病或/及癥證結合。這是現代中醫臨床診療的主要模式。

以病為綱、病證結合即以專方辨證加減,主要適應于臨床上疾病的早期或恢復期,或其他原因所致的疾病基本癥狀及相關指標典型,而發展階段證候相對不突出,即所謂有病而無證；或者貫穿疾病全過程的特殊病因病機相對簡單和認識明確,可以一方通治之時,以辨病專方為主,適當結合疾病分期、分型或一些證候趨勢進行加減治療。臨床上疾病某一發展階段的證候非常典型或危重,應當著重于病情的緩解或/及立即逆轉病勢,以及典型證候主癥所反映的病因、病位、病性、病勢與疾病特殊本質及其發展規律有一定差別時,宜采用辨證為主,適當結合辨病、對癥加減的論治方式。在當前對大多數慢性疑難疾病的特殊本質、發生發展演變規律、主要證候及其轉變關系尚不十分清楚或統一的條件下,以證為主,證病結合是病證結合方法運用于臨床的常用方式。臨床上某一癥狀特別突出或危重,成為患者就診的主要動因,可以采用直接針對癥狀發生的病因病機,對癥處理,適當兼顧證或/及病的辨治方式,以迅速消除癥狀。此方式亦是傳統中醫臨床的主要模式。

3病證結合臨床科研設計的基本思路

之所以說臨床前研究開始時只能對中醫臨床科研和中藥新藥臨床評價的目標適應病癥(證)和臨床試驗觀察主體進行擇定,是因為適應病癥(證)的確定亦是臨床試驗的主要目的之一。這一點,在既往的中醫臨床科研和中藥新藥臨床評價臨床試驗方案設計中并沒有引起足夠的重視。事實上,惟有根據不同適應主體新藥設計臨床試驗方案,通過臨床研究,驗證和進一步明確所研究新藥的適應病癥(證),才能在更深層次科學地評價其療效和安全性,并最終使其在臨床應用中揚長避短。

以病為觀察主體的中醫臨床科研和中藥新藥臨床評價,如果擇藥組方有明顯的證候偏重,證候單一者應納入相近的證候,兩證或數證相兼者則應同時納入相兼證候中證候單一的病例。在不侵害受試對象權益和患者知情同意的條件下,可以考慮納入小樣本的與該新藥主治證候相反證候的病例,以從不同角度證實所選擇證候的準確性或發現其新的適應證候,并提出該藥的禁忌證。各證候觀察的例數應符合統計學要求和多中心臨床觀察的要求。分組方法可采用以證候為依據的分層或區組隨機方法,以保證試驗組與對照組證候分布的均衡性。在結果分析中,除一般對病證療效綜合分析和主要觀察指標、療效特點和安全性分析外,還應對不同證候病證綜合療效、癥狀和指標療效、證候積分變化與主要檢測指標療效、證候與不良反應相關性進行分析比較。病與證是人體在病因作用下的病理變化及其過程或階段,二者無論從本質或是從臨床上都無法分割。

以證為觀察主體的中醫臨床科研和中藥新藥臨床評價,從理論上而言應納入可出現該證候的全部病種,但從臨床試驗的工作量、時間和經費考慮,實際上這是無法做到的。因此,在制定了辨證標準后,還應選擇納入病種。納入病種的選擇主要依據新藥處方臨床經驗和文獻,即前期臨床應用療效較好且所觀察證候為常見證候的病種,所納入的病種一般不宜超過3～5種。如果不同納入病種的主要臨床表現差別較大,應根據不同病種臨床特點分別制定辨證標準以提高其可操作性。各納入觀察病種的例數應符合統計學要求和多中心臨床觀察的要求。分組方法應采用以病種為依據的分層或區組隨機方法。主要觀察指標除應列入證候的主要癥狀(含舌脈)并制定操作性強的分級記分標準外,各病種的實驗檢測指標均應逐一選擇。結果分析,要注意對不同病種的證、病綜合療效、癥狀和指標療效,不同觀察時限證候積分變化與納入觀察各病種主要療效指標變化、病種與不良反應相關性進行分析比較。

對癥處理藥物,是臨床上迫切需要的且需要量很大的藥物。由于療效評價的客觀性難以掌握和在臨床研究中無法處理好病或/及證的關系,這一類中醫臨床科研和中藥新藥臨床評價的研究還很少有人涉足。從一定意義上來說,這也是目前社會上不少人認為中成藥起效不快,只能治療慢性病和用于病后調理的重要原因之一。對癥處理藥物的病例選擇,當然首先是必須具備所觀察的癥狀。為了評價其對不同證候或/及不同疾病同一癥狀的療效以明確其適應證,有必要在病例選擇時對證候和病種進行限定。除組方擇藥有明顯的證候偏重外,對癥處理新藥的納入證候一般只要求進行寒熱、虛實等性質的分類辨證。而納入病種應根據臨床經驗選擇,以及以選擇所觀察癥狀為常見表現,且該癥常常直接影響患者工作與生活的病種。各納入觀察證候和病種的例數可根據中醫臨床科研和中藥新藥臨床評價臨床研究技術要求、統計學要求和多中心臨床觀察要求確定。分組方法可采用以證類為依據的分層或區組隨機方法。觀察指標設計中尤其應以所觀察癥狀為核心。從該癥程度、部位、持續時間、發作頻次、對生活工作影響大小、伴隨癥狀等等不同方面分別制定詳細而又可操作的分級計分標準和療效評價標準,以評價新藥的作用強度及其特點。并以癥狀起效時間、消失時間或同時點癥狀緩解消失率,評價新藥的作用速度。同時對納入觀察的證候和病種亦應設計相應的療效和安全性觀察指標和療效評價指標。結果分析,要以評價對所觀察癥狀的療效及安全性為主。并通過不同寒熱虛實證類、不同病種癥狀療效和不良反應比較分析,以及所觀察癥狀積分與各寒熱虛實證類主癥積分變化或各病種主要療效檢測指標變化、不良反應與寒熱虛實證類或病種等的相關性分析,探討該藥對癥處理的特點,以明確其應用范圍。

4西醫常見病中醫證候臨床流行病學研究思路

常見病中醫證候辨證標準的不規范和不統一,是制約中醫及中西醫結合科研與新藥研制水平、臨床療效提高的關鍵因素之一。同時,要系統總結各病的治療規律,不斷開發出新的治療方法和新藥,提高臨床療效,前提是從中醫角度對西醫各病種的病因病機,發生、發展階段及其演變規律有明確的符合客觀實際的認識。而“審癥(證)求因”是中醫臨床研究的主要方法和手段。認識各種西醫疾病的主要證候及其主癥、主要證候轉化規律,并通過反復的臨床驗證予以證實,從而制定統一的辨證標準和不斷完善,是闡明其本質的基礎。

近幾十年來,國內中醫及中西醫結合界對西醫常見病的中醫辨證分型進行了大量研究,相繼制定、提出或頒布了一些疾病的辨證論治方案或臨床研究指導原則,其中即包括辨證分型和辨證標準。但由于研究思路基本上采用文獻研究、專家咨詢及病例研究方法,缺乏大樣本病例支持,即使同一疾病辨證分型及辨證標準亦存在不同程度的差異,從而影響到其權威性和臨床應用。流行病學從宏觀或群體的角度,采用人群對照設計方案,研究疾病的分布特點、流行因素(包括外環境和人群自身的某些特征)以及消長規律,從而探討疾病在人群中發生和流行的原因。常見病中醫證候臨床流行病學調研,則是以中醫辨證理論方法為核心,借鑒現代醫學病例對照研究和流行病學人群對照研究及橫斷面研究的設計方法,按照事先設計的方案,在患病人群中應用抽樣調查的方法,收集特定時間內疾病中醫證候及其脈癥的描述性資料,并進行處理,為疾病辨證分型、辨證標準及疾病證候演變規律的闡明提供依據。由于流行病學調查樣本數相對一般臨床研究較大,樣本的分布具有廣泛性和均衡性,可以較好地消除地區環境、體質、合并病癥等多因素以及調研者主觀因素的影響,并有助于研究探討證候與上述因素的相關性,為臨床“因人、因地、因時制宜”提供依據。

常見病中醫證候臨床流行病學調研的主要內容一般應包括疾病的常見證候,由疾病本質決定的主要證候,主要證候的轉化規律,主要或常見證候的主要脈癥及其組合規律。證候是疾病發展一定階段本質包括病因、病位、病性及其發展趨勢的反映。所謂常見證候,是指患病人群出現頻率高的證候。主要證候是指疾病特殊本質在其發展各階段的反映。主要證候一般是常見證候,常見證候則不一定是主要證候,其中非主要證候多與疾病的多發合并病癥、患者體質,甚至地域環境、氣候季節等相關。研究探討疾病主要證候之間的相互關系及其轉化規律,是闡明一病不同于其他疾病特殊本質的基礎。各證主要脈癥是各證基本或主要病因病機的反映,因而是制定各證辨證標準的依據。

常見病中醫證候的臨床流行病學調研,是中醫證候研究中一個有待開拓的新領域。調研方案的制定,既是研究成功與否的關鍵,又是有待探索的新課題,通過高血壓病中醫證候的流行病學調研實踐,我們認為,調研方案的主要部分有:調研表格設計、調研對象選擇、調研現場選擇、調研人員培訓、調研實施步驟等。調研表可分一般項目、病情資料、中醫證候和填表說明四大部分。一般項目除住院病歷相應部分的內容外,還應根據中醫證候及疾病合并癥的特點,設計體質、生活嗜好、心理特點、工作性質、居住環境等等內容。病情資料部分主要包括病史、一般體檢項目及主要陽性體征、主要理化檢查結果、診斷等等,對常見合并病癥的記載應與所調研疾病同樣詳細。中醫證候是調研表的核心和重點,應逐證具體列出證候名稱及脈癥。為了保證所列證候的科學性、實用性和可操作性并防止遺漏,在設計證候表之前,應進行相關文獻調研和專家咨詢。所收集證候分型及其脈癥,不應局限于各級行業主管部門、學術會議頒布制定標準(指導原則)及中醫本科教材的有關內容,還應盡可能收集近10余年國內主要學術期刊的資料。當然,對于某些疾病證候分類和脈癥龐雜,可以適當予以歸類及精簡。為了使調研對象的分布具有廣泛性和均衡性,調研現場的選擇應遵循多地域、多層次醫療單位隨機選點的原則。調研資料的處理采用中醫專業理論分析綜合與統計學處理有機結合的方法,并按一定的步驟進行。

常見證候分析。采用頻次統計方法,統計各證候在總體樣本中的總構成比,由此可區分出疾病的常見證候、次常見證候及非常見證候。主要證候分析。首先分別統計合并病癥、體質類型、地域環境、氣候季節等與證候發生密切相關因素中各常見證候的構成比。然后,采用顯著性檢驗、相關分析等統計學方法和醫理分析方法,分析常見證候與上述相關因素的關系,從常見及次常見證候中區分出由疾病本質所決定的主要證候,以及因合并病癥、體質類型、地域環境、季節氣候等影響而非疾病特殊本質決定所出現的非主要證候。主要證候轉化關系分析。首先統計不同病程、病情、病期中各主要證候的構成比。然后采用顯著性檢驗、趨勢分析等統計學方法和醫理分析相結合,分析各主要證候與病程、病情、病期的關系,從而確定各主要證候的先后排列順序及轉化關系,由此闡明貫穿疾病全過程的基本病機、各主要階段病機及其轉化關系[8]。

常見證候主要脈癥分析。采用聚類分析、主成分分析等多因素分析、脈癥頻次統計與醫理分析方法,分別對調研資料中各常見證候的脈癥進行分析。聚類分析可將臨床相對繁雜的脈癥按照其與證候病因病機的聯系歸納為幾類,結合中醫辨證理論分析,有助于區分出反映證候基本或主要病因病機的脈癥類及反映證候次要病機的脈癥類,初篩出可作為臨床辨證依據的脈癥。主成分分析則從另一角度對聚類分析結果進行驗證,并有助于區別主要脈癥類中各癥對證候的重要性即所謂貢獻率。脈癥頻次分析,系在上述分析基礎上,統計證候中單個脈癥和脈癥組合的構成比,進一步將脈癥區分為常見、次常見、少見幾類,為簡化辨證標準中的脈癥提供依據。3種方法的結合,使辨證標準既能客觀地反映證候的本質,又有較高的臨床符合率,因而能大幅度提高其實用性和可行性[9-10]。

綜上所述，病證結合是中醫理論和臨床研究的切入點和基本模式。病、證、癥均有廣義和狹義概念，相互關系因縱橫聯系既單一又錯綜復雜。臨床診療應根據病、證、癥的主次、輕重、緩急，以病為主，病證結合；或以證為主，證病結合；或以癥為主，癥病或癥證結合。臨床療效評價或中醫證候研究，依據目標適應證選擇病證結合、證病結合、癥病(或證)結合模式，科研設計、分析總結應注意因廣義或狹義病證關系所致多種混雜因素的均衡，分析總結應注意排除上述混雜因素導致的各種偏倚。分析癥、證、病及其各種觀察指標的相關性，有助于探討藥物或治療方法的臨床特點，闡明中醫證候與西醫檢測指標的內在聯系。

參考文獻

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(2016-05-25收稿責任編輯：洪志強)

Theoretical Thinking on Syndrome and Disease Combination and its Clinical Research

Zhu Kejian1,Su Xinping1,Zhang Kun2,Yin Tianlei1,Zhu Lu3,Zhu Pei1,Cheng Xiaoyan1,Ding Zhengxiang1

(1AffiliatedHospitaltoHuNanAcademyofTraditionalChineseMedicineChangsha410006,China; 2FirstAffiliatedHospitaltoHunanUniversityofChineseMedicine,Changsha410007,China; 3HunanProvincialPeople'sHospital,Changsha410006,China)

AbstractSyndrome and disease combination is the essential point of traditional Chinese medicine (TCM) and clinical research.Disease and syndrome can all be interpreted from a broad and narrow sense.The relationship of them is both simple and complex.In clinical treatment,the primary and secondary symptom,syndrome and disease should be firstly differentiated,as well as their developing stage,then treat in successive orders.When doing clinical evaluation or TCM syndrome score,the combination of disease and symptom,symptom and syndrome,or disease and syndrome should be chosen.Besides,during scientific research,the balance among various factors induced by broad and narrow sense of disease and syndromes should be paid with special attention,and extract any bias.Analyzing the disease,syndrome,symptoms and their indexes can help in discussing the clinical characteristics of medication and treatment and the inner relationship between TCM syndrome and western examination.

Key WordsDisease and syndrome combination; Chinese medicine diagnosis and treatment; Scientific research design; Theoretical thinking

基金項目：湖南省中醫藥科研基金資助項目(編號：2008035)；國家中醫藥管理重大項目——湖湘歐陽氏雜病流派工作室建設(國中醫藥人教函[2012]228號)

通信作者：朱克儉(1955.12—)，男,研究員,研究方向:內科疑難病證辨治方法,E-mail:0731zkjo@263.net

中圖分類號：R229

文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.06.009