兒童孤獨癥譜系障礙的研究進展

天津市黃河醫院（300110）楊瑋

孤獨癥譜系障礙是一組嚴重影響兒童健康、具有顯著臨床和病因異質性的神經發育障礙性疾病。ASD由美國兒童精神病學家Kanner教授于1943年首次報道。該病一般3歲前發病，男女發病比例約為4∶1。美國精神病學診斷統計手冊第4版（DSM-Ⅳ），將ASD分為5個亞類，即：孤獨癥、阿斯伯格綜合征、其他待分類的廣泛發育障礙、雷特綜合征以及童年瓦解綜合征。2013年5月18日，DSM-Ⅴ正式提出了孤獨癥譜系障礙的概念，對原有孤獨癥及其相關障礙診斷標準做出了較大修訂[1]。本文就ASD的流行病學、病因學、診斷和治療方面的研究進展作如下綜述。

1 ASD的流行病學

近年來的流行病調查數據顯示，全球范圍內ASD患病率均有上升趨勢，已經成為世界上人數增長最快的嚴重疾病。美國疾病控制與預防中心監測數據表明，美國兒童中ASD患病率呈明顯上升趨勢，在2004年開展的8個州調查發現，8歲兒童ASD患病率為8.0/1000；2006年11個州8歲兒童ASD患病率為9.0/1000；2008年14個州8歲兒童ASD患病率為11.3/1000，即1/88，2012年美國CDC公布的數據顯示，美國ASD的患病率達到了1/68[2]。不僅是美國其他國家的流行病學數據也發現了ASD較高的患病率。Fombonne于2010年報道了在英國劍橋郡，包括私立和州立的主流和特殊教育學校在內的5 ～ 9歲兒童ASD患病率超過1%，可影響到1%～2%兒童；Russell調查了英國2008～2009年的14043名6～8歲兒童資料，ASD的患病率為1.7%[3]，2011年英國報告的患病率為1/64；冰島Saemundsen等對1994～1998年出生的22229名兒童進行出生隊列研究發現，267例被診斷為ASD，患病率為120.1/萬，其中男性172.4/萬，女性64.8/萬；而加拿大Ouellette-Kuntz等分析了國家流行病學監測數據庫發現，2～14歲兒童的患病率從2008年的9.7%增加到2010年的14.6%。而2011年美國和韓國聯合研究小組對韓國55266名7～12歲小學生進行了流行病學調查發現，ASD的患病率竟高達2.64%。2009年廣州對7500名2～6歲幼兒園兒童調查得出的患病率為75.4/萬，是目前國內最高的患病率報道，由于調查對象為普通幼兒園兒童，并未包含特殊機構和散居兒童，實際數據還可能更高。英國劍橋大學公共衛生與初級保健中心對中國大陸、香港、臺灣1987～2011年的18個孤獨癥患病率調查的Meta分析發現，這3個地區的總患病率為26.6/萬，其中中國大陸為11.8/萬。2013年，亞太精神病學報道，來自中國數據庫的12項研究顯示，ASD的患病率為29.5/萬。國家統計局數據顯示，截止2011年末，我國0～14歲的人口總數為22164萬，如果按照目前各國普遍發病率計算，我國的兒童ASD患者約為300萬～600萬。這些數字顯示ASD已成為危害嚴重的全球公共健康問題[4]。

2 ASD的病因學

2.1 A S D的遺傳因素 流行病學調查顯示，同卵雙生共患A S D的發生率為6 0%～8 0%，異卵雙生的共患幾率為3%～10%，同胞患ASD概率為3%～5%，是群體中ASD患病率的50～100倍。根據ASD家族聚集性、患者同胞再患的危險度和同卵雙生、異卵雙生共患的差異推斷，遺傳因素在ASD發生中的作用超過90%，這意味著遺傳因素在ASD的發病中起到非常重要的作用。隨著比較基因組雜交蕊片（CGH）的應用，陸續發現孤獨癥患兒有大量拷貝數變異（CNVs）：遺傳CNVs位點有2q24缺失、3P14缺失和重復、1P36缺失、4q21～23缺失、3q27～3q28缺失、7P21缺失、16P11缺失和重復、Xq24重復、15q11～15q13重復和22q13缺失等。2011年研究發現DNA中的De Novo基因變異可能會因早期大腦發育改變，而大大促成ASD的發生。研究進一步指出，在卵子和精子中的De Novo基因突變隨著年齡增加而變得更為常見，De Novo基因突變可能解釋為什么母親高齡懷孕似乎會增加孩子患ASD的風險。目前已知的易感基因包括MET、RELN、FOXP2、NRP2、PTEN、TsC1/Tsc2、NF1、STK39、CACNA1G、谷氨酸相關基因SLC25A12、γ-氨基丁酸相關基因GAB-AA和UBE3A、催產素受體基因OXTR與催產素釋放相關CD3、NLGN3/4、SHANK3、NRXN1及CNTNAP2、CDH9、CDH10及CNTN4等，這也提示ASD是一種多基因遺傳病。據報道，研究人員運用基因排序技術，針對基因組的蛋白質編碼部分，在20名ASD患者身上，他們發現有4個基因突變可能在ASD患病過程中有決定性作用，尤其在具有嚴重的ASD的核心癥狀。這就提示，這些基因可以作為進一步研究的依據[5]。

2.2 ASD的環境因素 除了遺傳病因外，環境因素也被認為參與ASD的發生。多種環境因素，如母孕期和圍產期壓力和各種生物學因素；有毒化學物質和污染物；感染、免疫和代謝等都被報道與ASD發病相關。據報道母孕期家庭不和睦、承受失業或丈夫死亡、經歷颶風和熱帶風暴等自然外界壓力與ASD的發生有關。母孕期及兒童出生時住在高速公路附近患ASD的風險是其他兒童的2倍。

研究報道，母親和親屬中有自身免疫性疾病，如多發性硬化、類風濕性關節炎和1型糖尿病，兒童患ASD的風險顯著增加。研究表明血清神經激肽A升高，與孤獨癥的嚴重性和血清抗核糖體P蛋白抗體相關，提示神經激肽A與孤獨癥的病理學有關，可能是自身免疫系統改變的原因。研究還表明ASD患者中出現系統性免疫異常，包括T淋巴細胞減少、自然殺傷細胞(NK)活性下降和免疫球蛋白水平的改變。研究發現有部分ASD患者存在IgA缺乏，這些患者發生過敏的幾率為71%，均存在某些食物的過敏或不耐受，也是ASD患者出現較多胃腸問題的原因。Wasilewska等的最新研究表明，IgA下降或缺乏以及B淋巴細胞激活與退化性孤獨癥的病理學有關，可能是機體存在炎性或過敏反應以及自身免疫的原因。有研究認為，谷蛋白和/或酪蛋白飲食對ASD有重要影響作用，其可能致病機制是：ASD患兒的胃腸道對谷蛋白和/或酪蛋白飲食產生過敏反應，不能將食物中的谷蛋白或酪蛋白徹底分解，形成過多短肽鏈，這些短肽鏈具有阿片活性，過量通過消化道進入血液，再穿過血腦屏障進入大腦，刺激影響人的整個中樞神經系統，最終導致功能失調，出現ASD的許多障礙癥狀[6]。

多項研究報道暴露在有毒化學物質和污染物的環境中會增加ASD發病風險。有機殺蟲劑、增塑劑以及其他空氣污染物如二氯甲烷、喹啉和苯乙烯等都被發現可能與ASD發病風險相關。其他環境因素，如母孕期感染、長期用藥史、先兆流產、分娩過程、抽搐史及新生兒缺血缺氧性腦病、新生兒黃疸等也被發現可能是ASD發生的高危因素[7]。

3 ASD的診斷進展

DSM-Ⅴ將以往診斷標準中的3個核心癥狀減少為2個，其中社會交往障礙、交流障礙合并為社會和（或）交流障礙。語言障礙不再是確定診斷的必須依據，而是疾病程度不同的體現。感知覺異常（包括感覺過敏和感覺遲鈍）和特別癡迷某些感覺刺激被加入到刻板行為類別中。提出了一個基于社會和（或）交流障礙和狹隘興趣與刻板行為嚴重程度進行分級的標準，將ASD分為輕、中、重度。在疾病的具體描述中，需考慮癥狀嚴重性、語言能力、遺傳異常（如脆性X染色體綜合征）、是否合并癲癇、智力狀況、胃腸道問題和睡眠障礙等。對于僅有社會和（或）交流障礙而無刻板行為的患者，增加“社會交流障礙”這一診斷。

4 ASD的治療進展

迄今為止尚無治愈ASD的特效方法。ASD治療新概念是以個體化的綜合干預為主，還需兼顧早期干預和終身照管。行為和交流干預包括：減輕ASD的核心癥狀，減少不適當行為，促進兒童語言、認知以及社會適應能力的發展；特定針對社交技巧的干預方法如社交故事、錄像示范和同伴示范對ASD兒童有效；針對沒有語言或有限語言ASD個體的干預如圖片交換溝通系統可以有效地增加兒童與成人間的交流[8]。

目前沒有特效藥物可以治愈ASD，利培酮、阿立哌唑是美國FDA批準可以用于5～6歲以上孤獨癥易激惹癥狀的藥物[9]。多數抗抑郁藥如：氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、米氮平可有效改善ASD兒童的核心癥狀之一：刻板行為；情緒穩定劑丙戊酸、妥泰可改善ASD兒童的易激惹，美國FDA尚未批準抗抑郁藥和情緒穩定劑治療ASD。目前我國衛生部診療康復指南推薦，0～6歲患兒以康復訓練為主，不推薦使用藥物，若行為問題突出且其他干預措施無效時，可以在嚴格把握適應癥的前提下謹慎使用藥物。6歲以上兒童可根據目標癥狀，或者合并癥影響患兒生活或康復訓練的情況下適當選擇藥物。飲食干預應確定ASD患兒潛在的過敏原和胃腸道癥狀及其與行為之間的關聯。補充替代醫療包括補充維生素B6、消化酶、脂肪酸、激素、氨基酸、微量元素、蛋白質、高壓氧、生物反饋等[10-13]。

總之，ASD是一種嚴重危害兒童健康的發育障礙性疾病，雖然絕大部分ASD病因尚不明確，也無治愈ASD的特效方法，但我們相信，通過國內外多中心合作和大樣本量的病因學和流行病學以及各種治療方法的研究，最終使ASD兒童預后得到顯著改善。