一氧化氮在重要臟器缺血再灌注損傷中作用的研究進展

劉海強，趙國梁，王丙瓊，程慶欽，王永麗，陳玉峰

一氧化氮在重要臟器缺血再灌注損傷中作用的研究進展

劉海強，趙國梁＊，王丙瓊，程慶欽，王永麗，陳玉峰

大量的研究人員基于基礎和臨床對缺血再灌注損傷進行了廣泛而深入的研究。在這些研究中，人們發現無論是外源性吸入的一氧化氮（NO）還是通過各種干預措施而生成的內源性的NO都發揮著重要的作用，現僅就NO在心、腦、肺及其他臟器缺血再灌注損傷中的研究做如下綜述。

一氧化氮；缺血再灌注損傷；臟器

Jennings于1960年首次提出缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI）的概念，組織和（或）器官缺血后，重新獲得血流灌注和（或）氧供后，缺血的組織和（或）器官并未恢復其功能，相反細胞功能代謝障礙及結構破壞較缺血時更加嚴重，致使器官功能進一步惡化的綜合征。缺血再灌注損傷是一個復雜的病理生理改變過程，由于它對組織或器官造成破壞，進而導致器官功能下降，最終給身體造成損害甚至危及生命，所以對于缺血再灌注損傷，基于基礎和臨床是研究的熱點，研究人員進行了廣泛而深入的研究。在這些研究中，人們發現無論是外源性吸入的一氧化氮（NO）還是通過各種干預措施而生成的內源性的NO都發揮著重要的作用，現僅就NO在心、腦、肺及其他臟器缺血再灌注損傷中的研究綜述如下。

1 NO的生物學活性

外源性NO是一種氣體分子，吸入后在體內經復雜的化學反應，生成自由基，發揮著廣泛的生物學效應，尤其是在心血管系統中，如舒張血管、抑制白細胞和血小板聚集及在心臟中發揮功能調控和信號轉導作用。內源性NO是由左旋精氨酸代謝產生的，在這個過程中一氧化氮合成酶（NOS）和二聚體氧化還原酶起催化作用。NO性質活潑，半衰期短，故對于內源性NO的研究大都集中在一氧化氮合酶（NOS）上。一氧化氮合酶（NOS）廣義上可以分為兩種，即構成型一氧化氮合酶（cNOS）和細胞因子誘導型一氧化氮合酶（iNOS）。其中cNOS又分為內皮組織型一氧化氮合酶（eNOS）和神經系統型一氧化氮合酶（nNOS）。iNOS的產生受細胞因子和NF-κB的影響，nNOS和eNOS則在細胞內恒定表達。eNOS主要分布在血管內皮，其活性可以受某些增加細胞內鈣離子的物質的刺激。這些可刺激eNOS活性的物質包括乙酰膽堿、緩激肽、5-羥色胺、血小板活化因子和組氨酸。低濃度NO可通過抗氧化作用發揮保護作用，首先通過對氧自由基的清除和通過阻止內皮收縮和裂口形成來抑制血管滲透性增加；其次通過抑制血管平滑肌增殖，來抑制因血管受損導致的結構重建。

2 NO在臟器再灌注損傷中的作用

2.1 NO與心肌缺血再灌注損傷 吸入NO對心肌有保護作用。Liu等［1］觀察吸入NO對豬心肌缺血再灌注（IR）的影響，發現吸入NO能明顯降低心肌梗死面積，改善梗死區心內外膜的血流灌注，同時通過對心肌過氧化物酶含量的分析發現，吸入NO后，心肌梗死區的白細胞浸潤和細胞凋亡減少。Hataishi等［2］通過對鼠心肌IR模型的研究發現，再灌注前20 min吸入NO持續24 h，能降低心肌梗死面積，改善左心室收縮功能，減少心肌內的中性粒細胞浸潤。以上都說明吸入NO后可通過抗炎反應而發揮心肌保護作用。內源性NO對心肌也有保護作用，這種保護作用主要體現eNOS活性的增強和由此產生的NO的增加。在韓蕾等［3］研究發現在大鼠缺血再灌注模型中，血管iNOS水平及活性增加，eNOS水平及活性降低，心肌NO水平降低，心肌梗死范圍增加。Zhao等［4］在犬的心肌IR模型中發現缺血后處理可通過多個方面來發揮心肌保護作用，其中一個方面是通過提高血管NO的表達發揮作用。 Tsang等［5］在離體大鼠心臟中發現磷酸化的eNOS在后處理7 min時明顯升高，此時產生的NO可發揮心肌保護作用。這一作用是通過激活cGMP和PKG參與缺血后ATP依賴的鉀離子通道開放而實現的。Yang等［6］發現，再灌注前5 min給予NOS抑制劑可以抵消缺血后處理的心肌保護作用，而對單純的缺血再灌注損傷無影響。這說明在缺血后處理的心肌保護中，NOS發揮了重要作用。Chen［7］研究表明，在大鼠體內抑制NO活性，則腸缺血預處理不能縮小后續心肌缺血再灌注造成的心肌梗死面積。絕大部分研究發現，eNOS活性的增強和由此產生的NO對心肌有保護作用，但是Li等［8］在探討肢體缺血預處理對iNOS基因缺失型大鼠和正常大鼠的心肌保護作用中發現肢體缺血預處理可以減少正常大鼠心肌梗死面積和提高心室功能，而對iNOS基因缺失型大鼠沒有這種保護作用，說明iNOS是肢體缺血預處理的關鍵因素之一。而Li的實驗也表明，肢體缺血預處理首先引起骨骼肌內NF-κB升高，通過升高的NF-κB引起心肌內iNOS合成，再產生心肌對缺血的預適應。這說明NO或者iNOS并不是缺血預處理保護機制的啟動因子而是中間媒介，在這個過程中NO體現了不可或缺的作用。

2.2 NO與腦缺血再灌注損傷 腦缺血再灌注損傷的病理生理過程極其復雜，現在能夠得到廣泛認可的機制主要有：（1）自由基的產生及脂質的過氧化。自由基損傷主要導致線粒體功能障礙；脂質的過氧化致膜結合蛋白的結構和功能改變從而引起細胞凋亡；（2）興奮性氨基酸的毒性作用；（3）細胞內鈣離子超載；（4）一氧化氮的毒性作用；（5）炎癥反應等。NO在腦缺血再灌注損傷中具有雙重作用。NO的基態釋放，具有擴張血管和抑制血小板聚集的功能，利于改善腦血流灌注并減少缺血性損傷；相反，過量的NO可以通過自由基或其他途徑產生神經毒性，使缺血區邊緣腦組織向梗死發展［9］。所以適當濃度的NO對腦血流調節有十分重要的作用，對神經元有保護作用，而過多的NO釋放則表現出毒性作用，加重腦損傷。鄧江等［10］研究發現大鼠腦組織缺血2 h，再灌注24 h后，大鼠腦組織及血清中SOD活性顯著下降，iNOS活性及NO含量顯著升高。而應用杜仲提取物后，SOD活性增高，iNOS活性及NO含量顯著下降，提示降低iNOS活性可以降低由此產生的NO，從而產生腦保護作用。高紅莉等［11］的研究也發現大鼠腦在缺血再灌注后，血清NO含量升高，而經過馬黛茶多酚處理后的實驗組中MDA、NO含量降低，SOD活性增強，從而發揮了腦保護作用。金錫姣等［12］的研究證實了葛根黃酮能降低大鼠缺血再灌注腦組織中NO含量，從而發生腦保護作用。王中曉等［13］的研究證實了姜黃提取物通過提高腦組織SOD活性、降低腦組織MDA和NO含量發揮腦保護作用。研究表明［14］，在培養大鼠腦血管平滑肌細胞時發現，阿司匹林（ASP）主要在翻譯水平上減少iNOS的表達或者是抑制其活性，而減少NO的產生，從而降低對血管平滑肌的損害作用。Kwon等［15］認為，高濃度的阿司匹林可影響iNOS mRNA水平，使NO合成減少。De等［16］認為大劑量的阿司匹林也可以降低iNOS活性。也有研究證實，小劑量的阿司匹林在轉錄后抑制iNOS蛋白的表達和酶的活性，大劑量的阿司匹林在轉錄水平抑制iNOS mRNA表達。不論是應用那種藥物，只要減少iNOS水平，降低NO含量，就可以起到腦保護作用。同時可推斷出，作為腦組織，因其精密性和敏感性，只要有缺血性的損傷，iNOS活性就會增強，由此產生的NO就偏離基態保護作用，就會產生神經毒性作用，從而加重腦損傷。

2.3 NO與肺缺血再灌注損傷 隨著外科技術和器官保存技術的巨大進步，肺缺血再灌注損傷主要發生在肺移植、體外循環或肺切除等手術后。其主要改變是肺血管內皮功能失調，表現為肺動脈高壓和血管通透性增加。20世紀90年代因NO具有的穿透肺泡-血管屏障的高彌散性和對肺部血管的高選擇性而被用于治療肺動脈高壓和肺功能不全的患者，在肺移植過程中，吸入NO能明顯降低肺血管阻力，增加組織中cGMP含量，并能抑制移植肺組織中炎癥介質（TNF-α）和iNOS的產生［17］。在兔缺血再灌注模型中，吸入NO增加肺順應性，提高氧合作用，并降低肺動脈壓和減少支氣管灌洗液中的TNF-α水平［18］。Waldow等［19］對豬正常體溫下在體肺IR的研究發現，在缺血前吸入NO能明顯降低肺動脈高壓、提高肺內血液的氧分壓，延緩氧自由基的釋放。同樣的低濃度的亞硝酸鹽［20］可以通過補充機體正常基態需要的NO，從而減輕肺損傷。對意識清醒的羊的研究［21］發現，抑制NOS可以造成肺動脈壓增加，心排血量下降，標志著基礎量的NO維持著靜息時的低血管張力。對開胸兔的研究［22］顯示，阻斷NO可造成基礎肺血管阻力的增加，從而說明了NO在調節肺血管阻力方面的重要性。在ARDS晚期呼出的NO處于低水平［23］，表明基礎NO生成減少可能導致血管功能障礙。在離體灌注鼠肺［24］的研究中發現，抑制NOS和選擇性耗竭eNOS可快速調節低氧性肺血管收縮反應。NO舒血管效應的降低也會干擾內皮源性的血管舒、縮因子的平衡。在離體小鼠肺中使用NOS抑制劑可以增強內皮素-1（endothelin-1，ET-1）的升壓作用。在在體肺實驗中［25］，NOS的抑制同樣可以增強ET-1造成的肺微動脈收縮，提示NO和ET-1間緊密的互相調節關系。這些研究顯示了NO在調節肺血管張力方面的重要性。

2.4 NO與腎缺血再灌注損傷 腎缺血再灌注損傷是發生急性腎損傷的最常見原因。對腎缺血再灌注損傷保護，有過很多研究，比如應用NO供體L-精氨酸治療、缺血預適應等。有研究報道［26］，大鼠腎缺血60 min后應用NO供體L-精氨酸治療后再灌注45 min，結果證實應用L-精氨酸能有效減輕腎缺血再灌注后的氧化損傷，提高腎的抗氧化能力。同樣的結果也被病理學檢查證實。另有研究［27］，在腎缺血再灌注損傷期間實時監測NO水平發現再灌注早期即出現NO濃度的升高，且能有效降低肌酐含量利于移植后的腎功能恢復。許益笑等［28］研究證實隨著缺血再灌注時間延長，大鼠腎組織中NO含量逐漸下降，這與其他的文獻報道［29］相符。同時他們還發現，左卡尼丁對急性腎損傷的保護作用機制是與其能增加NO含量有關的。邱濤等［30］的研究證實臭氧氧化預處理可通過提高eNOS表達，增加NO含量發揮腎保護作用。陳輝樂等［31］研究發現川芎嗪可以通過增加NO含量發揮腎保護作用。陸文俊等［32］的研究證實，iNOS在腎的晚期預適應保護中有重要作用，iNOS是晚期預適應的觸發和調節因子，它參與了缺血預處理及多種藥物預處理的晚期腎保護作用［33-35］。同時陸文俊等研究發現特異性的抑制劑（GW274150，特異性的iNOS抑制劑，對于nNOS和eNOS幾乎沒有作用）可以削弱這種保護作用，從而證實在小鼠腎缺血再灌注損傷的預處理中在iNOS作用下產生的NO有晚期腎保護作用。其作用機制是NO刺激鳥苷酸環化酶，從而使鳥苷酸變為環鳥苷酸（cGMP），進而激活蛋白激酶G并通過開放線粒體鉀通道而產生腎保護作用［33］。

2.5 NO與其他臟器或組織的缺血再灌注損傷肝的缺血再灌注損傷發生的機制是復雜的，無論是何種機制，最后都是致肝損傷的因素如氧自由基，各種細胞因子和血管活性物質等的增加，而對肝起保護作用的因子如NO，PG及其他起保護作用的因子的減少所致［36］。肝是NO產生的主要場所［37，38］。現在多個實驗證明［39，40］增加NO干預措施在各種實驗模型中都是有益的。諸多研究證實，缺血再灌注損傷是皮瓣壞死的主要機制之一，在這一機制中NO有很重要的作用。L-精氨酸是一種NO生成劑，在皮瓣缺血期間，補充了L-精氨酸的動物組織中NO大量增加，相應提高了肌肉的存活率。吻合血管的游離移植后，于再灌注損傷早期輸注L-精氨酸可以改善血管痙攣，增加組織灌注。Cordeiro及Kuntscher等［41，42］的研究證實局部注射L-精氨酸能減輕皮瓣缺血再灌注損傷，減少皮瓣壞死面積。晏澤等［43］證實任意皮瓣初期NO適量上升，對抗內皮素、兒茶酚胺等縮血管物質，擴張微循環，避免微血管長時間過度收縮，能有效改善循環。

3 小結

通過研究一氧化氮（NO）在臟器或組織缺血再灌注損傷中的作用發現，其在缺血-再灌注損傷過程中的作用極其復雜，具有兩面性。NO本身為反應性極強的自由基，可氧化成硝酸鹽或亞硝酸鹽，還可進一步與過氧化物基團結合形成氧化亞硝酸鹽，具有極強的細胞毒性作用。在缺血再灌注的過程中過量的NO則主要介導神經毒性作用。NO在缺血再灌注損傷中的神經毒性作用機制為：（1）誘導細胞凋亡。（2）擴大N-甲基-D天門冬氨酸（即興奮性氨基酸）受體介導的神經毒性。（3）對線粒體的毒性作用。NO作用于含鐵蛋白，產生毒性作用從而使含鐵酶失活，進而抑制線粒體呼吸最終使ATP生成減少。（4）產生炎癥反應。病理情況下產生的NO使白細胞在缺血區聚集、黏附及浸潤，作為炎癥介質直接參與炎癥的病理進展過程；缺血再灌注損傷造成的應激和炎癥，可誘導iNOS在轉錄水平激活，轉錄因子NF-κB和AP-1可使NO大量合成，而這種情況下產生的NO主要是在iNOS作用下產生的。常規情況下產生的NO作為血管穩態的調節劑，而此時的NO則通過與過氧化物酶結合形成RNS，加重缺血再灌注損傷。（5）形成硝基陰離子，它是一種強氧化劑。當產生的NO處于中、低濃度時，形成少量的硝基過氧化物是有益的，可以通過谷胱甘肽途徑促進NO再生成，使血管收縮，同時抑制血小板黏附和白細胞聚集，對內皮細胞有保護作用；但由于過氧化應激時iNOS誘導的NO處于高濃度，則會在形成硝基過氧化物時競爭結合一部分超氧化物歧化酶（SOD），將不利于氧自由基的清除，并且形成的較高水平的硝基過氧化物可向組織擴散，與相應的組織蛋白和脂質結合形成脂質過氧化物，導致嚴重的細胞損傷并引起級聯式的組織損傷。當然，適量的NO是維持血管穩態的調節劑，它可通過調節血管彈性，抑制血小板聚集、黏附和中性粒細胞黏附于內皮細胞，清除氧自由基，維持血管正常通透性，抑制平滑肌增殖，加強免疫功能及刺激內皮細胞再生等機制保護缺血損傷組織［44-46］。NO猶如雙刃劍，既能對缺血-再灌注損傷起到保護作用，也具有加重損傷的作用。研究證實，不同形式的一氧化氮合酶（NOS）介導產生的NO的作用效果不同，對組織的影響也大相徑庭。原生型NOS（cNOS）介導生成的NO，可以通過維持血管的彈性，抑制血小板和中性粒細胞聚集、黏附，來維持局部微循環的暢通，最終減輕缺血-再灌注損傷［47，48］。但在缺血早期，cNOS介導內皮細胞產生的高濃度NO造成了其前體L-精氨酸的大量消耗，且由于內皮細胞功能失調，導致NO生成減少或者不再產生NO，轉而生成大量自由基。Nanobashvili等［49，50］報道，約70%的氧自由基是在這個時期產生的。在iNOS介導下生成的NO，在正常情況下可以維持正常血管張力和通透性，發生基態保護作用，但是損傷情況下產生的NO則可通過巨噬細胞介導的細胞毒性作用產生強烈的炎性反應，同時iNOS生成的過氧化亞硝酸鹽使脂質過氧化，從而自由基的生成進一步增加，最終加重缺血-再灌注損傷。

綜上所述，NO在缺血再灌注損傷中的作用是很復雜的，它起保護作用還是加重損傷與它是哪種一氧化氮合酶產生以及產生的時間和量的多少有很大關系。如何對其進行合適的調控，增加保護性NO的產生，最終減輕組織損傷，是值得研究的一個方向。

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［2016－02－16收稿，2016－03－14修回］ ［本文編輯：韓仲琪］

Research progress on the roles of NO in important organ's ischemia-reperfusion injury

LIU Hai-qiang①，ZHAO Guo-liang，WANG Bing-qiong，et al.①Anesthesia Dept.of No.89 Hospital of Chinese PLA，Weifang，Shandong 266012，China

In the large number of researches on ischemia-reperfusion injury based on the in-depth and extensively basic and clinical studies taken by many researches either exogenous of inhaled nitric oxide（NO）or the generated endogenous NO by various intervention measures are found them playing an important role in medical field.In this article authors do following summary of ischemia-reperfusion injury in heart，brain，lung and other organs associated with NO.

NO；Ischemia reperfusion injury（IRI）；Organs

R364.1+2

A

10.14172/j.issn1671-4008.2016.08.037

261021山東濰坊，解放軍89醫院麻醉科（劉海強，趙國梁，王丙瓊，程慶欽，王永麗）；266102山東青島，解放軍91215部隊醫院（陳玉峰）

趙國梁，Email：zhaoguoliang021@163.com