從心理應激理論探討中醫肝主疏泄功能的研究思考

田　蕾　吳　昊　韋　昱　鄭　敏　趙　燕

(北京中醫藥大學基礎醫學院中醫診斷系，北京，100029)

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從心理應激理論探討中醫肝主疏泄功能的研究思考

田蕾吳昊韋昱鄭敏趙燕

(北京中醫藥大學基礎醫學院中醫診斷系，北京，100029)

基于中醫基礎理論及其相關的研究進展，結合現代心理應激理論，探討中醫肝主疏泄功能的相關理論，并提出相關研究的思考。通過對心理應激理論與肝主疏泄功能及其近年相關的研究進展的整理歸納，認為心理應激理論與中醫的肝主疏泄功能是密切相關的，從中醫角度來看，中醫的肝主疏泄功能在機體調節心理應機中起到了決定性的作用，從而對今后從心理應激理論探討中醫肝主疏泄功能的研究提出了思考與展望。

心理應激；肝主疏泄；研究思考

心理應激是指機體在通過認識、評價進而意識到應激原所造成的威脅時所產生的心理與生理功能改變的過程[1]。隨著當今社會的飛速發展，人們所要面臨的社會競爭日趨激烈，需要承擔的生活與工作的壓力也日漸增多，隨之需要面對更多的心理應激。

心理應激在正常范圍內是機體的一種自我保護性的生理反應，此時機體的代謝增強，需要消耗更多的能量，以供應機體來適應情緒與周圍環境的改變。但持續時間過長、程度過于劇烈的應激則會損害機體的適應能力，進而導致心身癥狀。

因此心理應激已經逐漸成為一些現代疾病的主要病因，特別是心身類疾病，根據WHO的統計，在10種導致社會沉重負擔的疾病當中，心理(精神)疾病就占據了4種。不僅如此，由于人們長期處在緊張、焦慮的狀態中，冠心病、高血壓、糖尿病以及癌癥等也已經成為常見病、多發病，它們被統稱為“心身疾病”是當今危害人類健康最嚴重的一類疾病[2]。基于這種現狀，加強對心理應激相關機制的研究以及對心理應激的防治已經成為當今醫學的一個重要而緊迫的任務。

中醫學中雖然沒有“心理應激”這一概念，但是中醫的藏象學說和七情學說很早就認識到了不良的環境或者精神刺激與人體的疾病有著十分密切的聯系。有關情志因素的調控中醫將其歸入“肝主疏泄”的功能之中，由此可以考慮從心理應激角度開展有關肝主疏泄調暢情志功能的現代研究。

1　從心理應激角度研究肝主疏泄的理論探討

肝主疏泄是中醫肝藏象理論的主要內容。疏，即疏通、舒暢、暢達；泄，即宣泄、宣散、升發。在中醫文獻中，“疏泄”一詞最早見于《黃帝內經》，《素問·五常政大論》云：“發生之紀，是謂啟陳，土疏泄，蒼氣達，陽和布美，陰氣乃隨，生氣淳化，萬物以榮”。肝主疏泄的功能便是指肝臟具有維持全身氣機的疏通暢達，進而促進人體精血津液的運行輸布，協調脾胃之氣的升降轉輸、膽汁的分泌排泄、調節女子的行經排卵與男子的排精以及調暢精神情志等作用。

中醫理論認為，肝主疏泄的機制是調暢氣機[3]。換言之，肝主疏泄是以調暢氣機為最根本，其他的作用是在調暢氣機的基礎上派生。氣機，是指氣的升降出入運動，是中醫對臟腑功能的高度概括。而中醫理論認為情志異常致病首先會影響機體氣的運動，如《素問·陰陽應象大論》云：“百病生于氣也，怒則氣上，喜則氣緩，悲則氣消，恐則氣下，……驚則氣亂，……思則氣結。”當機體的氣機發生異常的變化時，便影響著人體氣、血、津液正常的生化與輸布，進而影響臟腑的正常功能。

正常的生理狀態下，肝臟的疏泄功能正常，肝氣疏通條達，既不抑郁也不亢奮，此時人體能較好地協調自身的精神情志活動，表現為情志愉悅，理智明了，思維敏捷，氣和志達。若肝臟的疏泄功能失調，則易導致機體的精神情志活動異常。肝失疏泄主要表現為疏泄太過與疏泄不及2個方面。一方面，疏泄太過，則多表現為面紅目赤、頭脹頭暈、煩躁易怒等。另一方面疏泄不及，則多表現為憂愁思慮，抑郁寡歡等。故《柳州醫話》曰：“七情之病，皆由肝起。”同時，情志活動的異常也會對肝臟的疏泄功能造成重要的影響，兩者之間常常互為因果，肝失疏泄而引起的情志異常，稱為因郁致病，情志異常所導致的肝失疏泄，稱為因病致郁[3]。

中醫病因學說中的情志致病范疇包含了現代醫學的病理性心理應激的概念。應激的概念最早是由加拿大內分泌生理學家H.Salye提出，他在實驗研究中發現，當動物處于極端或有害的環境刺激下，如冷、熱、疲勞或饑餓等，機體的循環、呼吸、消化及體溫調節等生命系統的活動會遠遠超出其正常的生理范圍，嚴重的甚至可處于瀕死狀態，則此時外部刺激對機體的需求遠遠超過了機體的適應能力。他將這種現象稱作“對需求的非特異性反應”，并從醫學的角度首次提出了著名的“應激學說”[4]。

隨著應激學說的發展，心理應激研究也逐漸得到了飛速發展，自從1977年Besedovsky正式提出“免疫-神經內分泌網絡”的假說以來，大量研究也已經證實，心理應激的調節核心是神經內分泌—免疫調節網絡。在應激狀態下，中樞神經系統是通過對下丘腦-垂體-靶腺軸、外周交感神經以及副交感神經系統對淋巴組織和免疫器官產生調控作用[5]。機體的應激系統是由位于中樞的神經指揮系統和外周的效應器官與功能組成，其中中樞神經系統以下丘腦和海馬為主，外周效應器官則是在下丘腦—垂體—腎上腺皮質(HPA)軸和傳出交感—腎上腺髓質系統以及副交感系統的協同作用下完成[6]。心理應激反應發生時，最顯著特征就是下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)被激活，并由此導致大量的GC分泌。董秋安[7]等研究“恐懼”情緒的應激對于大鼠內分泌與免疫系統的影響，發現恐懼情緒可以通過激活HPA軸，升高ACTH與CORT的水平來調控應激水平，同時恐懼應激也可以升高IL-8的水平，從而抑制機體的免疫功能。馬學萍[8]等通過實驗研究發現慢性應激可以引起大鼠海馬皮質酮的顯著升高，減少海馬組織中的BDNF表達，從而導致抑郁發生。嚴燦[9]以立式束縛等作為應激原制作應激反應大鼠模型，觀察到應激大鼠血漿中的CORT、ACTH以及下丘腦的CRH含量均明顯升高，提示應激使大鼠的HPAA興奮性增強，同時發現大鼠脾淋巴細胞的增殖反應下降，提示束縛激怒應激引起了細胞免疫功能低下，并認為血漿中的CORT上升可能是導致細胞免疫功能受到抑制的主因。

而近些年來對于肝實質及其相關證候的研究也發現肝主疏泄的功能與神經、下丘腦以及內分泌免疫網絡的調節功能有著十分密切的關系。陳淑嬌等[10]通過監測PPS肝郁證大鼠外周與中樞海馬的雌激素、雌激素受體以及神經遞質的變化，證實了PPS肝郁證與神經遞質表達的變化相關，進一步明確了PPS肝郁病理和Ca2+/CaMKII通路之間的關系，并證實了PPS肝郁證和神經內分泌網路之間的關系。李艷[11]等通過實驗研究發現“肝主疏泄”的生理調控機制可能與調節應激狀態下導致的HPAA功能亢進有關，并認為與“肝主疏泄”關系密切的中樞部位是下丘腦。張惠云[12]等發現肝氣郁證的模型大鼠下丘腦中的E、DA、5-HT水平升高明顯，NE水平明顯下降，提示了肝氣郁證與下丘腦中的NE、E、DA、5-HT等指標關系密切。

通過上述有關肝主疏泄與心理應激機制的研究，不難發現不良的心理應激是通過破壞神經—內分泌—免疫網絡的平衡協調而導致疾病，然而肝的疏泄功能也是與中樞、下丘腦以及內分泌免疫網絡的調節有著十分密切的關系，因而從心理應激與肝主疏泄的作用機制來看兩者的關系緊密，因此我們可以考慮從心理應激角度來開展肝主疏泄的研究。

2　從心理應激角度研究肝主疏泄功能的實驗研究

從心理應激理論來探討肝主疏泄功能的實驗研究，主要圍繞著心理應激狀態下運用疏肝藥物的干預實驗展開。

胡海燕等[13]通過觀察疏肝解郁藥物四逆散對于慢性應激抑郁模型大鼠的干預實驗發現，四逆散可以改善因慢性心理應激所造成的海馬神經干細胞的增值與分化，并認為肝主疏泄功能可以加速海馬神經干細胞的增值，在一定程度上逆轉慢性心理應激所造成的海馬損傷。

富文俊等[14]觀察研究發現，疏肝方劑逍遙散可以通過降低因慢性心理應激所造成的大鼠的下丘腦室旁核區CRHmRNA表達損傷，恢復HPA軸的功能，減少慢性應激對海馬區造成的損傷。另有研究[15]也觀察發現加減逍遙散不僅可以提高2型糖尿病小鼠的胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，還可以對抗慢性心理應激造成的2型糖尿病小鼠胰島素抵抗。

呂紅偉[16]等運用不可預知性軀體刺激的方法構建了心理應激大鼠模型，并通過柴胡疏肝散來研究疏肝理氣法對于應激性胃潰瘍大鼠的血漿、胃、以及生長抑素等的干預作用，發現柴胡疏肝散可能通過神經內分泌網絡來調節胃潰瘍大鼠中樞與外周的腦腸肽激素水平，恢復機體的動態平衡，從而達到修復潰瘍，標本兼治的目的。

通過以上有關中藥干預應激狀態的實驗研究發現，運用具有疏肝解郁作用的中藥復方對心理應激狀態下的動物模型進行干預，具有疏肝作用的方劑均能顯著的改善因慢性應激所導致的各相關指標的水平的異常，從而改善了因慢性應激所造成的病理性的癥狀，提高了動物模型的抗應激的水平，進而反證了心理應激與中醫肝主疏泄功能的密切關系。

3　從心理應激理論探討肝主疏泄功能的臨床研究

3.1健康人群研究詹向紅等以健康的在校大學生為被試對象通過情緒誘發和情緒調節的動態加工實驗范式，觀測其憤怒情志調節的機體生理反應，發現憤怒能更大程度激活HPA軸與自主神經，使機體處于更高水平的生理喚醒，并提出調控肝主疏泄的部位可能在大腦。

唐利龍等[17]也以健康學生作為被試者，分別在4個節氣(冬至、春分、夏至，秋分)對被試者進行青少年生活事件量表(用于評價應激的強度與頻度)和軀體狀況調查表進行調查，發現生活事件總的應激強度及其各因子和軀體狀況存在著明顯的相關性，健康的適應因子除在春分外均對被試者的軀體狀況有明顯的影響，因此研究認為這可能與“肝應春”相關，肝調節并舒暢了機體全身的氣機，從而使機體可以很好的適應外界環境的變化。

3.2疾病人群研究張瓊[18]等通過研究辨證分型為肝郁氣滯證與非肝郁氣滯證的乳腺增生患者的心理應激生活事件評分改變，得出乳腺增生病患者屬肝郁氣滯證的患者較多，生活事件評分隨著肝郁氣滯程度的加重而升高，提示肝郁氣滯證和情緒因素密切相關，并認為生活事件的評分可作為臨床判斷肝郁氣滯證候分級的客觀指標，為臨床診治提供客觀依據。

薛亮[19]等通過橫斷面研究探索心理應激對于絕經前后諸證心、身癥狀造成的影響，探索不同中醫證型的女性患者心理應激與心身癥狀，發現不良的心理應激可以大大的加重絕經前后諸證的心理癥狀，并通過調查發現絕經前后諸證的多個中醫證型中，腎虛肝郁證的負面生活事件的數量和消極應對方式顯著高于其他證型，腎虛肝郁證的心理癥狀也明顯嚴重于其他證型。

4　分析與展望

在心身健康日漸受到關注的今天，心理與健康的關系的重要性更加凸顯，目前國內關于心理應激的相關機制研究已經逐漸開展起來，并取得一定進展，本文從心理應激角度探討肝主疏泄功能，概括分析一些前人的研究成果并提出關于此研究方向的思路與展望。

通過心理應激與肝主疏泄的理論探討、及相關的動物實驗研究和臨床流行病學研究，發現現代醫學關于心理應激的理論不斷地印證和完善了中醫藏象理論關于肝主疏泄功能的論述，從心理應激角度研究中醫藏象以及其相關的病因病機，不僅符合中醫傳統的整體觀，而且也應用了現代醫學模式，具有很好的理論價值與現實意義。

以上研究進展分析可知從心理應激理論探討中醫肝主疏泄，往往主要圍繞著疾病的某個特定階段的表現與機制進行研究，然而對其動態的變化過程研究較少，疾病是一個動態演變的過程，因此，在今后的研究中應引起一定的重視。另外，從心理應激理論研究中醫肝主疏泄功能的動物實驗研究大多針對于疏肝藥物對心理應激動物模型的干預或是監測動物模型在心理應激與肝失疏泄情況下微觀指標的改變。然而研究心理應激機制與肝主疏泄功能的重點應該放在臨床，由于動物與人的生理特點還存在很多相異之處，針對人體所進行的研究結果更具有參考價值，有更大的臨床意義，因而應加大采用臨床流行病學的研究方法對處于心理應激狀態下的人群進行屬于中醫肝病證候的調查研究，從而尋找中醫肝病證候在心理應激人群中的分布規律，并借助更多的實驗室的微觀指標的監測進一步揭示中醫肝病證候形成的病因病機及物質基礎，從而豐富和發展中醫的病因病機制論與肝主疏泄理論，并為今后中醫證候的標準化、客觀化和規范化研究提供可靠依據，進而使中醫臨床辨證及用藥更具準確性。

從心理應激研究肝主疏泄功能的實驗研究以疏肝藥物對心理應激動物模型的干預為主已展開了大量的實驗研究，就此應帶動和豐富中藥復方的藥理研究和其在臨床中的規范化應用，結合動物實驗的研究成果和臨床的治療成果，將進一步揭示調肝方藥的作用機制，從而為中藥新藥的發展和研制提供堅實的理論基礎。

另外，近年隨著功能磁共振成像與分子生物學技術的迅速發展，其在神經科學與情緒心理學領域已經得到應用，中樞神經遞質與它們的相關受體，以及其合成與代謝相關的酶基因多態性，腦功能活動狀態和臟腑功能與情緒之間的相互關系將成為今后研究的前沿與熱點。

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(2015-10-31收稿責任編輯：徐穎)

Research Idea of Liver Controls Dispersion from the Perspective of Psychological Stress

Tian Lei,Wu Hao,Wei Yu,Zheng Min,Zhao Yan

(Department of TCM Diagnosis,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China)

Based on the basic theory of traditional Chinese medicine (TCM) and its research progresses and combined modern theory of psychological stress to explore the TCM theory:liver controls dispersion and put forward the research idea.Through concluding and analyzing the researches on psychological stress and liver controls dispersion,this paper regards that psychological pressure has a close relationship with the theory liver controls dispersion.Viewing from TC,perspective,the function of liver has play a critical role in regulating psychological pressure.This provides a new idea fro the TCM theory that liver controls dispersion.

Psychological stress; Liver controlls dispersion; Research idea

國家重點基礎研究發展計劃(“973”計劃)(編號：2011CB505101)；國家自然科學基金項目——基于情緒誘發實驗構建人體肝郁狀態模型及肝調暢情志與中樞自主網絡的相關性研究(編號：81373771)；北京中醫藥大學科研創新團隊項目(編號：2011-CXTD-08)

田蕾(1989.03—)，女，碩士研究生，研究方向：主要從事中醫證候的規范化、標準化研究，E-mail：tianlei1949@sina.com

趙燕(1977.11—)，女，博士，副教授，碩士研究生導師，研究方向：中醫證候的規范化、標準化研究，E-mail：yanzh3232@126.com

R241；R395.1

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.09.068