攜帶11q23/MLL融合基因的急性髓系白血病20例臨床分析

何飛，李曉紅，郭榮，趙菁，梁瑩

(鄭州大學第一附屬醫院，鄭州 450052)

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攜帶11q23/MLL融合基因的急性髓系白血病20例臨床分析

何飛，李曉紅，郭榮，趙菁，梁瑩

(鄭州大學第一附屬醫院，鄭州 450052)

目的 分析11q23/MLL融合基因陽性的急性髓系白血病患者的臨床特點，探討其治療措施及其預后相關因素。方法 對20例11q23/MLL融合基因陽性急性髓系白血病患者的骨髓形態學、免疫學、分子生物學、染色體特征以及治療轉歸情況進行總結分析。結果 20例患者中急性單核細胞白血病8例，有CD4、CD7和CD9淋系抗原表達6例； 15例接受化療，12例獲得完全緩解(1療程達完全緩解9例)。4例6個月內復發，復發率為33.33%，4例行異基因造血干細胞移植治療，均存活(其中2例復發者)。共死亡10例。結論 11q23/MLL融合基因陽性的急性髓系白血病對常規化療不敏感，預后不良；對初治急性白血病患者應常規進行11q23/MLL融合基因檢查。異基因造血干細胞移植可明顯提高11q23/MLL融合基因陽性急性髓系白血病患者的生存期。

混合譜系白血病；融合基因；急性髓性白血病

混合譜系白血病(MLL)基因位于11號染色體長臂2區3帶(11q23)，是血液系統惡性疾病常累及的基因之一。11q23/MLL融合基因陽性可見于約10%的急性淋巴細胞白血病和5%的急性髓系白血病患者[1]。在嬰兒白血病中，11q23/MLL融合基因陽性者高達60%～80%[2]。目前國內外兒童11q23/MLL融合基因陽性的白血病報道較多，而成人的報道較少。2009年1月～2013年9月，我院收治急性髓性白血病患者520例，其中11q23/MLL融合基因陽性者20例，占3.85%(20/520)。現分析其臨床特點。

1 臨床資料

1.1 基本資料 20例急性髓性白血病均經臨床癥狀、外周血常規、骨髓細胞學及組織化學染色、免疫分型、染色體核型分析確診，融合基因檢測示20例均有11q23/MLL融合基因陽性雜交信號，即11q23/MLL融合基因陽性。免疫表型：20例患者均為髓系表達，8例髓系白血病為急性單核細胞白血病，6例有CD4、CD7和CD9淋系抗原共表達。細胞遺傳學：20例患者均存在克隆性染色體異常，均為累積11號染色體異常：-11為4例，+11為3例，t(3；11)、t(11；14)各2例，t(4；11)、t(5；11)、t(8；11)、t(11；19)各1例。11q23/MLL融合基因陽性率為46.25%。

1.2 治療及轉歸 20例患者中15例接受化療，2例因腦出血終止化療。13例完成化療的患者中12例獲得完全緩解(CR)：其中2例2個療程后、1例3個療程后達CR，1年4個月后復發行胞妹HLA4/6相合造血干細胞移植，現為移植后1年。13例CR患者中M5及M2均為4例，M1為2例，M4為1例，骨髓增生異常綜合征繼發髓性白血病1例。12例CR的急性髓性白血病患者均采用IA方案(去甲氧柔紅霉素、阿糖胞苷)誘導化療，其中去甲氧柔紅霉素8 mg/m2或10 mg/m2，部分緩解重復IA方案1個療程，未緩解的換用CAT(環磷酰胺、阿糖胞苷、托泊替康)方案。CR后以4個療程大劑量阿糖胞苷(3.0/m2)作為強化治療方案。有HLA相合供者的，大劑量阿糖胞苷1～2個療程后行異體造血干細胞移植。維持治療方案使用NA和HA方案交替，共4個療程。1例AML患兒采用DAE(柔紅霉素、阿糖胞苷、依托泊甙)方案誘導化療，CR后以中劑量阿糖胞苷為基礎的方案鞏固強化治療，現已達CR 3年。

20例患者中-11染色體異常4例：1例達CR后自行停化療半年后復發；1例依次行NAE×3、大劑量阿糖胞苷、達珂+IDA、三氧化二砷+阿糖胞苷、HAE等方案化療均未達CR；2例分別CR 8個月和CR 1個月。+11染色體異常者3例：2例放棄治療，1例CR后在復發下行同胞移植，目前長期生存1年。t(3；11)者2例，，生存期分別為8個月和3年。t(11；14)者中CR 7個月、第二次完全緩解(CR2)后單倍體移植后各1例。t(4；11)及t(5；11)者均放棄治療，1例t(8；11)合并播散性血管內凝血，早期化療中并發腦出血死亡。1例t(11；19)CR后2個月早期復發，行CAT及達珂方案均未再次緩解，復發后行胞兄HLA全相合造血干細胞移植，移植后1個月全身多發髓外復發及腦白，放棄治療、自動出院。

2 討論

11q23/MLL融合基因陽性亦可發生在治療相關性急性髓系白血病、雙表型急性白血病、惡性淋巴瘤以及骨髓增生異常綜合征等惡性血液病中[3～8]。鑒于11q23/MLL融合基因陽性的患者預后差[9～12]，對常規化療不敏感，緩解率低，生存期短，WHO提出將其列為急性白血病的一個特殊亞型——11q23/MLL白血病。

11q23/MLL融合基因陽性的惡性血液病包括B系急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病、骨髓增生異常綜合征、淋巴瘤和應用拓撲異構酶抑制劑相關性白血病[3～5]，可見于約5%的急性髓系白血病患者[1]。本研究中520例急性髓性白血病患者中有20例為11q23/MLL融合基因陽性，發生率為3.85%，低于文獻報道的5%～8%，考慮可能與病例選擇及檢測病例數少有關，亦不能揭示11q23/MLL融合基因陽性在急性髓系白血病FAB各亞型中的發生率。

Schoch等[9]報道了1 897例急性髓系白血病病例，其中11q23/MLL融合基因陽性患者54例，占2.8%，在M4、M5a和M5b的發生率分別為4.7%、33.3%和15.9%，而其他各FAB亞型中的總發生率僅為0.9%。這是迄今有關11q23/MLL融合基因陽性的最大樣本量的病例報道。

國外多個研究組證實，11q23/MLL融合基因陽性的急性白血病有其獨特的臨床特點：肝、脾、淋巴結腫大，外周血白細胞總數高，可合并播散性血管內凝血，常規化療難以緩解，緩解后易復發，預后差，平均生存期短[9]。本研究中20例患者中肝或脾腫大4例；合并播散性血管內凝血3例，腦出血2例，5例起病時白細胞總數高，2例發病時有髓外浸潤，1例行7療程化療仍未達CR，2例早期復發并在復發下行同胞移植后達CR。提示11q23/MLL融合基因陽性患者預后差；對常規化療不敏感，只有強化療或異基因干細胞移植才可獲得較好療效。

t(9；11)易位占11q23/MLL融合基因陽性急性白血病的1/3，是兒童及成人患者中最常見的易位，其在治療相關白血病中甚至可高達48%[13]。Schoch等[9]依據易位染色體發生率從高到低排序：9號、10號、6號、19號、17號、1號、15號、22號、12號、14號、2號。本研究發現14例患者核型涉及8種染色體異常，僅出現上述急性髓系白血病中常見的t(11；19)及t(11；14)易位，這也許與亞型有關，亦提示11q23/MLL融合基因陽性的多樣性。

盡管11q23/MLL融合基因陽性的白血病預后不良，但不同種類的融合基因仍具有不同的預后意義。2009年“北歐多中心研究”對756例兒童11q23/MLL融合基因陽性白血病不同種類的融合基因進行分析，認為t(6；11)預后最差，其次是t(4；11)、t(10；11)，而t(1；11)、t(9；11)生存期較長，預后較好[14]。Cancer and Leukemia Group B組數據顯示：t(9；11)與其他類型11q23/MLL的中位總生存率分別為13.2個月、7.7個月，故將t(9；11)單列為中危，而把9號染色體以外的11q23列為高危。有研究認為，伴t(9；11)患者預后較好的原因與其高表達BRE基因有關[15]；但Schoch等[9]卻提出相反意見，認為伴t(9；11)與其他11q23/MLL融合基因陽性白血病預后并無差別(其中位總生存率分別為10.0、12.8個月)。

有報道，t(11；19)更易在治療相關白血病中出現[13]。本研究1例t(11；19)為初治白血病(急性髓系白血病M5型)，化療3個療程(依次為IA、大劑量阿糖胞苷×2)后復發，復發后行胞兄HLA全相合造血干細胞移植，移植后1個月因多發髓外復發及腦白自動出院。

綜上所述，11q23/MLL融合基因陽性的患者具有對常規化療不敏感及預后不良的特點，對初治急性白血病患者應常規進行11q23/MLL融合基因陽性的檢查；異基因造血干細胞移植可明顯延長11q23/MLL融合基因陽性急性髓系白血病患者的生存期。

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國家自然科學基金資助項目(81070445)；河南省醫學科技攻關計劃(201403029、201403030)；河南省衛生科技創新型人才工程中青年科技創新人才計劃。

郭榮(E-mail: gh7311@aliyun.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.32.029

R733.71

B

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2015-12-09)