艾灸治療炎癥性腸病的古代文獻與現代研究的思考及展望＊

馬 喆，張 慧，王 莖，李垠和

（1.上海中醫藥大學岳陽臨床醫學院 上海 200037；2.安徽中醫藥大學針灸骨傷臨床學院合肥 230038；3.安徽中醫藥大學中醫臨床學院 合肥 230038；4.上海中醫藥大學上海市針灸經絡研究所 上海 200030）

艾灸治療炎癥性腸病的古代文獻與現代研究的思考及展望＊

馬 喆1，張 慧2，王 莖3＊＊，李垠和4＊＊

（1.上海中醫藥大學岳陽臨床醫學院 上海 200037；2.安徽中醫藥大學針灸骨傷臨床學院合肥 230038；3.安徽中醫藥大學中醫臨床學院 合肥 230038；4.上海中醫藥大學上海市針灸經絡研究所 上海 200030）

目的：通過對古、現代文獻的梳理，探討炎癥性腸病的病因病機，總結艾灸治療炎癥性腸病（Inflammatory Bowel Diseases，IBD）的選穴規律和實驗機制，為臨床應用與研究提供選穴、灸法依據和理論支持。方法：古代文獻檢索“中國中醫藥數據庫檢索系統”，現代文獻檢索Pubmed、中國知網（CNKI）和維普數據庫2005年1月-2016年1月的文獻。篩選符合的文獻進行綜合分析。結果：中醫學認為本病的病因多與外邪、飲食、情志或久病體虛有關，針灸治療IBD當標本兼顧，既要疏調腸腑氣機，也要溫養脾胃，選取胃經經穴既可健脾益胃、升清降濁，又可調理腸腑、強身止瀉。在此中醫理論指導下進行的現代研究提示，艾灸對穴區局部可刺激溫度感受器，提高穴區的肥大細胞脫顆粒率；對靶器官腸道具有通過調控轉錄因子影響免疫相關因子的表達，以及促受損的腸黏膜屏障修復而發揮抗炎作用；艾灸還具有防治腸纖維化的作用。結論：艾灸溫養脾胃、疏調腸腑氣機的治療方法對防治IBD有效，基于該理論的機制研究已取得一定進展，但具體機制有待于進一步深入研究。

艾灸 炎癥性腸病 中醫 基礎研究 思考

IBD包括克羅恩病（Crohn's Disease，CD）和潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis，UC），屬難治性腸道疾病，中醫學雖無炎癥性腸病的病名，但根據其臨床表現多屬于中醫“腹痛”、“泄瀉”、“便血”等范疇。《黃帝內經》曰：“少陰之勝腹滿痛，溏泄，傳為赤沃”形象地描述了疾病的特征；之后在《傷寒論》中又提到“下利，手足逆冷者，灸之”。中醫學認為本病的致病因素多與外邪、飲食、情志或久病體虛有關，針灸治療IBD當標本兼顧。近年來在中醫理論指導下，中醫藥尤其是針灸在治療IBD方面凸顯優勢[1,2]。針灸可從多環節、多靶點調節機體生理平衡，且具有安全、復發率低及遠期療效好等優勢，已在臨床上得到廣泛地應用[3-6]。一系列的實驗研究也揭示了艾灸治療IBD的效應機制[7,8]。本文將從中醫對本病的認識、選穴依據及艾灸治療炎癥性腸病的作用機制研究方面進行綜述，并作出展望，以期更好地為IBD的臨床治療提供依據。

1 中醫基于古典文獻記載對IBD的認識

IBD、CD和UC的主要臨床癥狀，與古代醫籍中記載的“腹痛”、“泄瀉”、“便血”、“腸癰”、“積聚”等的癥狀類似，應屬“腸澼”、“下利”、“久泄”、“久痢”等范疇。中醫學認為本病發病與感受外邪、情志內傷、飲食勞倦、脾胃虛弱等因素相關，《黃帝內經·素問》中早就有記載，《素問·太陰陽明篇》云：“食飲不節，起居不時者，陰受之……陰受之則入五臟……入五臟則瞋滿閉塞，下為飧泄，久為腸澼”。《素問·至真要大論篇》云：“少陰之勝腹滿痛，溏泄，傳為赤沃”。《脈要精微論篇》曰：“胃脈實則脹，虛則泄”；《臟氣法時論篇》曰：“脾病者……虛則腹滿腸鳴，飧泄食不化”。這些內容提示IBD與飲食、起居有關，病機與少陰之勝、胃虛和脾虛相關。IBD 多因飲食失度，過勞傷身，復感外邪而致，《濟生方》曰：“夫人飲食起居失其宜，運動勞逸過其度，則脾胃不充，大腸虛弱，而風冷暑濕之邪，得以乘間而入，故為痢疾也”。隋代巢元方則認為體虛邪犯腸間，曰：“凡痢皆由榮衛不足，腸胃虛弱，冷熱之氣乘虛入客于腸間，虛則泄，故為痢也”[9]。《千金方·熱冷瘡蝕諸痢論》認為該病是因素食厚味，感寒為病，曰：“暑月多食肥濃油膩，取冷睡眠所得”。《中藏經》認為因寒致病，曰：“腸澼下膿血，身有寒，脈絕者，死”。陳無擇認為該病外因為風，內因為臟氣郁結和不內外因3種病因所致。張景岳和葉桂認為該病多發于夏秋之交，據邪傷氣血不同而異，濕熱傷于氣分，則為“白痢”，傷于血分，則為“赤痢”；氣血俱傷，則為“赤白痢”。《類證治裁》認為該病“多發于秋”，是因熱傷血分與燥糞內結為病[10]。綜上，該病病因病機是由于外感時邪或起居失常、內傷飲食，燥糞內結等原因，導致邪熱郁蒸傷及胃腸，氣血俱傷，腑氣壅阻，氣血凝滯而發病[11]。

本病病位在脾、胃、腸，而胃經屬胃絡脾，病機為脾胃失運，升降失司，清濁不分、混雜而下則致該病。《景岳全書·泄瀉》言：“泄瀉之本，無不由于脾胃”。足陽明胃經屬胃絡脾，故腸腑之病常取胃經穴位治療。因此，艾灸治療此病常選天樞、足三里、上巨虛，以溫養脾胃，疏調臟腑氣機。天樞穴屬足陽明胃經，屬胃絡脾，為大腸募穴，是腸腑病治療的要穴。《針萬六集·卷之二·開蒙集》：“天樞，足陽明脈氣所發，陽明居中土也，萬物之母，五臟百骸莫不受其氣而母之，故虛損者宜取天樞，刺而灼之可也”。《千金要方》曰：“大便泄數，并灸天樞”；《針灸大全》曰：“泄瀉不止，里急后重：天樞二穴”；《針灸聚英·玉龍賦》：“天樞理感患脾泄之危”；另外，《針灸大成·玉龍歌》曰：“脾泄之癥別無他，天樞二穴刺休差”。胃經天樞穴能調腸腑，理氣滯，加以艾灸可以起到“灸以補虛”的作用。天樞穴調節胃腸功能的作用有效地指導著臨床治療。足三里為治療胃腸疾病的效穴。《雜病穴法歌》曰：“泄瀉肚腹諸般疾，三里內庭功無比”；《針灸大成·馬丹陽天星十二穴歌》亦記載：“三里：腸鳴并泄瀉”；又如《醫學入門》云：“赤白（痢），足三里”。上巨虛為大腸下合穴，《靈樞·邪氣藏府病形》曰：“飧泄，大腸痛，巨虛上廉主之”；《西方子明堂灸經》曰：“巨虛上廉：食泄，腹脅支滿”。

綜上所述，中醫認為該病病因多與外邪、飲食、情志或久病體虛有關。飲食所傷、感受濕熱之邪，而傷脾胃；勞倦過度或憂思惱怒，肝郁氣滯，木不疏土，而致脾氣易損；濕從內生，蘊而化熱，熏蒸腸腑，而致腸腑氣機不利，傳導失司。久病及腎，而致脾腎兩虛，正虛邪戀，纏綿難愈。針灸治療炎癥性腸病當標本兼顧，疏調腸腑氣機、溫養脾胃。選取胃經經穴既可健脾益胃、升清降濁，又可調理腸腑、強身止瀉。

2 艾灸療法治療IBD的現代研究概況

2.1 灸法通過調節免疫炎癥因子的表達而控制腸道炎癥

腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）是重要的促炎因子，在IBD的發生、發展中發揮重要作用，其不僅啟動和激發IBD免疫反應，而且能夠誘導其他多種炎癥介質，如：白細胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）、IL-6、干擾素-γ（Interferon-γ，IFN-γ）釋放，以進一步延續炎性反應[12,13]。施茵等[14]建立CD大鼠模型，運用隔藥灸、電針治療后，發現CD模型大鼠結腸組織TNF-α、IL-10異常增髙，其mRNA表達顯著降低，認為可能與通過調整IL-10 mRNA與TNF-α mRNA之間的平衡來減輕腸道炎癥有關。王曉梅等[15]采用隔藥灸方法干預UC模型大鼠，研究其免疫機制，發現隔藥灸能夠下調UC模型大鼠結腸TNF-α和IL-12的表達。E-選擇素、細胞間粘附分子-1（Intercellular Adhesion Moleculesl，ICAM-1）等表達異常，與CD結腸組織的炎癥程度密切相關，研究表明，CD模型大鼠結腸粘膜ICAM-1、E-選擇素表達面積均較正常組大鼠顯著升高，經電針治療后，CD大鼠結腸粘膜E-選擇素的表達明顯下降，同時電針與隔藥灸均可降低CD大鼠結腸組織ICAM-1的表達[16]。P物質（SP）、神經激肽1受體（Neurokinin-1 Receptor，NK-1R）參與了CD大鼠的發病過程，SP、NK-1R在CD模型大鼠結腸黏膜的表達較正常組大鼠升高，通過隔藥灸和電針治療，可以抑制SP、NK-1R表達的異常升高，表明隔藥灸和電針治療對CD均有一定的治療作用[17]。單核細胞趨化蛋白-1（Monocyte Chemoattractant Protein-1，MCP-1）和IL-8均為炎癥趨化因子，與CD的發病過程密切相關。施征等[18]研究表明艾灸能夠能夠下調CD大鼠結腸黏膜MCP-1和IL-8蛋白的表達，艾灸在CD大鼠結腸黏膜免疫功能的調節中起了重要作用，同時證明了這種作用不僅是溫熱刺激所發揮的效應。王莖等[19]觀察不同灸量艾灸對CD大鼠結腸組織損傷積分和血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平的影響，發現艾灸能顯著降低血清IgG、IgA、IgM水平，調節免疫水平，抑制CD過激的免疫反應，從而減輕CD腸道炎癥。孫軍剛等[7]利用動物實驗探討溫和灸法對葡聚糖硫酸鈉UC模型小鼠腸道病理形態及血清中IL-2、轉化生長因子-β（Transforming Growth Factor β，TGF-β）影響，發現溫和灸可以明顯改善UC模型小鼠受損腸黏膜的形態及升高血清中IL-2、TGF-β的含量。Han等[20]制備UC大鼠模型后給予艾灸干預，發現艾灸能夠修復受損的腸黏膜，上調血清IL-8、IL-10水平，說明艾灸具有通過抗炎和調節免疫反應發揮治療UC的作用。

2.2 灸法通過調控轉錄因子影響免疫炎癥因子的表達而控制腸道炎癥

核因子-κB（Nuclear Factor-kappa B，NF-κB）是屬于Rel家族的轉錄因子，參與調節與機體免疫、炎性反應和細胞分化有關的基因轉錄。近年來，研究發現NF-κB在IBD（包括CD和UC）的發病和進展中起著尤為重要的作用[21]。Atreya等[22]發現IBD患者的NF-κB途徑被激活后，可促使TNF-α、IL-6等多種促炎因子表達增加，并可使ICAM-1的表達升高，進而加重腸道的炎性反應。Schreiber等[23]和Thiele等[24]研究表明，NF-κBp65亞單位在CD和UC患者腸黏膜組織中的表達明顯上調，且在CD患者中尤為明顯。李曉紅等[25]在采用復合因素復制的脾虛型CD動物模型中發現NF-κB信號通路激活，導致TNF-α、IL-1β等細胞因子和炎性介質大量釋放進而引起結腸組織損傷。NF-κB對UC的發生發展起著重要作用。目前，NF-κB已經成為UC生物治療最有價值的靶點，通過阻斷NF-κB活化可減少細胞因子的釋放，可以緩解腸道炎癥[26]。以上研究結果均提示，NF-κB與CD的發生發展密切相關，有效抑制NF-κB的表達，能夠降低炎性因子的分泌，改善組織損傷。魏凱等[27]將SD大鼠隨機分為正常組、模型組、隔藥灸組和西藥組，造模成功后，取天樞穴（雙）、氣海穴進行隔藥灸治療，西藥組采用灌胃療法，結果發現隔藥灸能夠減輕腸道炎癥，改善結腸組織形態結構，隔藥灸組、西藥組大鼠結腸NF-κBp65與TN-α、IL-1β的表達較模型組均顯著降低；TNF-α、IL-1β的表達與NF-κBp65的表達呈正相關，通過抑制CD大鼠結腸NF-κBp65的表達，可以減少其下游炎癥因子TNF-α、IL-1β的表達，認為艾灸（隔藥灸）治療CD的重要效應機制可能與此相關。王曉梅等[28]研究隔藥灸對UC模型大鼠Toll樣受體2（Toll-Like Receptor 2，TLR2）/NF-κB信號通路的調節機制，發現隔藥灸能夠降低UC模型大鼠異常增高的TLR2、IL-1受體相關激酶1（Interleukin-1 Receptor-Associated-1 Kinase-1，IRAK1）、IKK-b和β干擾素（Interferon，IFN-β）的表達，并升高異常降低的IFN-β和IL-10，推測隔藥灸通過調控TLR2/NF-κB信號通路來實現免疫調節及結腸黏膜修復。馬鐵明等[29]制備UC模型后，分別施灸3、6、9壯，觀察對炎性細胞信號轉導通路的影響，發現艾灸可修復UC大鼠受損黏膜上皮，抑制血清中IL-8含量，提高血清中IL-10含量，通過抑制結腸組織中NF-κBp65轉錄而下調TLR-9表達，且灸量越大治療效果越明顯。

2.3 灸法控制腸道炎癥的作用，與其修復受損的腸道黏膜屏障有關

腸黏膜屏障對于抵抗腸道病原微生物的入侵和抗原分子的暴露具有重要作用，包括腸上皮屏障、微生物屏障和免疫屏障，其中腸上皮屏障是腸黏膜屏障最重要的一道屏障，由完整的腸上皮細胞和相鄰腸上皮細胞之間的緊密連接構成，緊密連接是選擇性滲透細胞間分子和離子擴散的屏障,腸腔內物質、細胞因子等各種生理病理刺激均可調節其開放和關閉，在維持正常的腸黏膜上皮滲透性中起著重要作用[30,31]。施茵等[32]通過觀察溫和灸、隔藥灸對TNF-α體外誘導大鼠結腸上皮細胞緊密連接咬合蛋白（occludin）、閉合蛋白l（daudin-l）和閉鎖蛋白l（Zonula Occludens-l，ZO-l）及其基因表達的影響，發現艾灸（隔藥灸、溫和灸）可能是通過降低CD大鼠結腸黏膜異常增加TNF-α的表達，進而促進或調節結腸上皮緊密連接occludin、claudin-1和ZO-1蛋白及其mRNA表達，達到修復和保護腸上皮屏障損傷的目的。包春輝等[33]研究發現隔藥灸和溫和灸均能降低CD模型大鼠上皮細胞的凋亡，修復緊密連接蛋白，加強腸上皮屏障的功能。說明艾灸對腸上皮黏膜屏障的修復是其發揮作用的重要方面。

2.4 灸法可防治IBD的腸纖維化

腸纖維化是CD常見的并發癥，能夠發生于CD病程中任一時段[34]，可見于許多胃腸病病理過程。腸道組織對于腸道慢性炎癥過度、不可逆應答是形成腸纖維化的重要因素，在CD患者中腸壁纖維化常導致狹窄形成和腸梗阻，研究發現結腸組織纖維化是克羅恩病大鼠的主要病理表現之一，它與多種細胞因子有關，結締組織生長因子（Connective Tissue Growth Factor，CTGF）作為TGF-β的下游效應介質，是纖維化疾病發生過程中重要的促進膠原合成的生長因子，TGF-β可通過多條信號途徑誘導CTGF的產生，胰島素樣生長因子Ⅰ（Insulinlikegrowthfactor-I，IGF-I）也是參與腸纖維化的重要細胞因子，腸道局部過度的IGF-I會導致腸纖維化的發生，馬曉芃等[35,36]研究發現隔藥灸和電針治療能夠下調CD大鼠結腸I型膠原、纖維連接蛋白、TGFβ1、CTGF、IGF-1、IGF-1R、IGFBP-5蛋 白 的異常表達，且隔藥灸在下調Igf-1 mRNA和IGF-1、IGFBP-5蛋白表達作用優于電針，因此得出：針灸改善克羅恩病腸纖維化的機制與下調上述蛋白表達的異常有關。吳煥淦等[37]研究發現CD腸纖維化大鼠結腸TGF-β蛋白、Smad4蛋白及mRNA表達顯著增多，溫和灸、電針、隔藥灸天樞和氣海穴均可下調CD腸纖維化大鼠結腸TGF-β蛋白、Smad4蛋白及mRNA的異常表達。安彩萍等[38]研究發現，隔藥灸能下調CD腸纖維化大鼠腸成纖維細胞CTGF、纖維連接蛋白的蛋白表達，可能是艾灸治療CD腸纖維化的重要分子機制。過表達的角質細胞生長因子（Keratinocyte Growth Factor，KGF）可以直接興奮腸間質細胞引起膠原蛋白沉積，最終導致腸纖維化。趙琛等[39]觀察艾灸對UC大鼠KGF-1、KGF-2 和 IL-6 蛋白表達的影響，隔藥灸能下調UC大鼠結腸KGF-1、KGF-2和IL-6的蛋白表達，該作用可能是隔藥灸治療UC的機制之一。

2.5 艾灸對IBD的穴區啟動機制研究

洪玨等[8]觀察了隔藥灸對IBD大鼠天樞穴區TRPV1、TRPV3蛋白表達的影響，發現隔藥灸干預后，模型隔藥灸組TRPV1蛋白的表達水平顯著高于正常組、正常隔藥灸組以及模型組，模型組與模型隔藥灸組TRPV3蛋白表達水平均顯著高于正常組，認為調節穴區TRPV1、TRPV3可能是隔藥灸治療IBD的穴位局部啟動機制之一。施茵等[40]觀察溫和灸對TNBS誘導的IBD天樞穴的影響，發現溫和灸能夠提高穴區局部肥大細胞的脫顆粒率，但對肥大細胞的形態學無明顯影響，認為艾灸可能是通過刺激局部肥大細胞的脫顆粒來發揮療效。

3 思考與展望

隨著現代科學技術的發展，傳統中醫得到了越來越多的發掘和研究，人們能夠更直觀的認識中醫，但距離完全揭示中醫的作用機制還有很長的過程。艾灸治療IBD效果顯著，將IBD作為艾灸的優勢病種進行艾灸作用機理研究對更好的闡釋艾灸機制具有重要的意義。

目前灸法治療IBD的作用機制多從免疫學角度研究，對免疫相關因子、轉錄因子、局部穴區啟動機制等有了初步的研究成果，但尚不夠深入，缺少發現性的創新研究。近年來，miRNA、表觀遺傳學的介入彌補了這些不足。MiRNA是新近發現的具有調控mRNA表達功能作用的小分子RNA，參與增殖、分化、凋亡等多種重要細胞活動的調控，在IBD發生發展中的作用已成為近年來研究的熱點。通過對IBD結腸中miRNA特異性表達譜研究和IBD外周血miRNA表達譜研究，對于鑒別診斷CD和UC，判斷IBD所處的級別，IBD病變部位,揭示其發生發展機制具有重要的意義[41-43]。黃艷等[44]研究表明隔藥餅灸治療CD大鼠的作用機制可能與上調miR-147及miR-205的表達，進一步調控由TLR、NF-κB介導的炎癥信號通路，減少TNF-α及IL-1β炎癥因子的表達有關。表觀遺傳學也應用于IBD的研究中，其中主要包括：DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA介導的基因沉默及染色質重塑。表觀遺傳修飾參與了IBD的發生、發展及轉歸的全部過程，并在IBD的始發及其疾病持續發展的過程中起重要的作用，艾灸作用于穴區后可能改變表觀遺傳修飾水平。因此，把表觀遺傳學作為一個切入點進行艾灸防治炎癥性腸病的研究具有創新性的意義[45,46]。綜上，將傳統的艾灸與現代科學技術有機結合，才能夠更全面深入的研究IBD的發病機制，繼而進行準確診斷，積極預防和有效治療。

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Thinking and Prospects of Ancient and Modern Researches on Moxibustion Treatment for Inflammatory Bowel Disease (IBD)

Ma Zhe1, Zhang Hui2, Wang Jing3, Lee Eun-Hwa4
(1.Yueyang Clinical Medical College, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai, 200037, China; 2. Clinical Medical College of Acupuncture, Anhui University of Chinese Medicine, Hefei, 230038, China; 3. Clinical Medical College, Anhui University ofChinese Medicine, Hefei, 230038, China; 4.Shanghai Research Institute of Acupuncture and Meridian, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200030, China)

By means of searching the ancient and modern literature, this study mainly investigated the etiology and pathogenesis of IBD, summarized the rules of acupoint selection and the experimental mechanism of the moxibustion treatment for IBD, providing the basis and theoretical evidence of acupoint selection and moxibustion therapy for clinical practice and studies. Ancient literatures were retrieved in TCM database system, while modern literatures in Pubmed, CNKI and VIP database from January, 2005 to January, 2016. Finally, comprehensive analysis was implemented among the selected literatures. It was found that the pathogenesis of IBD was associated with exogenous evils, diet, emotion, and fatigue during chronic diseases in TCM. The treatments of acupuncture and moxibustion for IBD should consider both the primary symptoms and root causes by regulating functional activity of Zang and Fu and also warming and nourishing the spleen and stomach. On this basis, acupoint selection mainly focused on the stomach meridian with the functions of invigorating spleen and stomach, elevating clear qi and descending turbid, recovering the bowel function and strenthening the body and antidiarrhea. Modern research upon the scientific basis of TCM indicated that moxibustion stimulated the thermoreceptors around the acupoints leading to the increased degranulation of mast cells. Immune factors were impacted with the regulation of transcriptional activators in the bowel for repairing mucosal barrier and preventing intestinal fibrosis in IBD. In conclusion, moxibustion was effective on warming and nourishing spleen and stomach and regulating the function activity of bowel for the prevention and treatment of IBD. Achievements were made in the mechanism researches on IBD based on the TCM theory. However, some profound mechanisms need in-depth exploring.

Moxibustion, inflammatory bowel disease, traditional Chinese medicine, basic research, thinking

10.11842/wst.2016.12.028

R245

A

（責任編輯：朱黎婷，責任譯審：朱黎婷）

2016-04-29

修回日期：2016-05-13

＊ 安徽中醫藥大學青年科學研究基金項目（2014qn004）：艾灸對克羅恩病大鼠結腸黏膜組織MCP-1和NF-κB調節作用的研究；負責人：張慧。

＊＊ 通訊作者：王莖，教授，主要研究方向：針灸調節免疫的機理研究；李垠和，博士，主要研究方向：針灸對炎癥性腸病的免疫機理研究。