中藥注射劑安全性醫院集中監測研究的標準化建設＊

曹紅波，張俊華，翟靜波,劉春香，鄭文科

（天津中醫藥大學循證醫學中心/臨床評價研究所 天津 300193）

中藥注射劑安全性醫院集中監測研究的標準化建設＊

曹紅波＊＊，張俊華＊＊，翟靜波,劉春香，鄭文科

（天津中醫藥大學循證醫學中心/臨床評價研究所 天津 300193）

目前，安全性問題是制約中藥注射劑發展的重要瓶頸。醫院集中監測是中藥注射劑安全性評估的重要方法，但該方法經常因設計、過程質量控制等系列問題而導致監測結果與實際情況有所偏離。近年來，本課題組承擔了多項中藥注射劑集中監測項目，基于前期的研究經驗，本文著重論述中藥注射劑醫院集中監測過程中標準化現狀、重要性及具體方法，以期提高中國中藥注射劑醫院集中監測研究的質量，為充分認識中藥注射劑的安全性提供技術支撐。

中藥注射劑 醫院集中監測 真實世界 安全性評價

隨著中藥注射劑臨床使用量的不斷增長，其安全性問題愈發突顯[1]。雖然，中藥注射劑的不良反應發生率普遍低于化藥注射劑，但由于中藥注射劑的安全性基礎研究薄弱，對中藥注射劑的安全性問題認識不足，質控標準缺乏精細的設計標準等，導致其可知性差[2]。因此，國家食品藥品監督管理總局開展了中藥注射劑的安全性再評價工作[3,4]。

醫院集中監測是指在一定時間、一定范圍內對某一藥品的不良反應及藥物利用的詳細記錄，以探討其不良反應的發生規律[5]。這是藥品上市后安全性再評價的重要手段和主要內容，也是目前評估中藥注射劑安全性的較理想的方法[6]。然而，這種方法的開展還缺乏相應的規范，研究設計、數據管理和過程控制等諸多方面也存在難點，也面臨著各種新的挑戰。

近年來，本課題組承擔了血塞通、血栓通、血必凈、益氣復脈等多個中藥注射劑品種的安全性醫院集中監測研究，積累了一定的研究經驗，認為中藥注射劑安全性集中監測研究過程的標準化至關重要，通過標準化的建設，可提升研究的質量和數據的可靠性和真實性。通過實施過程標準化建設，形成可共同使用或可重復使用的規范性文件，避免由于實施主體的差異影響研究的過程和結果，達到質量可控的目的。本文就以下4個方面探討安全性集中監測研究需要加強標準化建設的內容和要求。

1 全面數據采集與規范

醫院集中監測研究屬于真實世界研究范疇，是指在現實醫療環境下，不添加其它外在的干預因素，觀察和分析藥品的安全性，以獲取實際情況的評估結果[7]。

中藥注射劑安全性集中監測研究看似簡單，但實施過程的難度并不小于隨機對照試驗。難點在于對多個中心大量數據的集中采集，特別是安全性數據的全面收集，因此需要從組織層次和管理方面加強規范建設，明確分工，保證各主體和流程能夠有序高效運行。

1.1 全面采集的要素

全面采集的基本要素包括中心的地域分布、類型特點、級別層次、時間周期、數據采集主體、數據載體、傳輸方式和管理系統等內容。這些方面應該滿足研究目標的需要，能夠充分反映臨床真實世界的情況。如針對某些治療具有地域性特色目標疾病的待評價中藥注射劑品種，研究單位的選擇應當能夠涵蓋并全面反映疾病發病的區域性特征；針對某些治療具有季節性特色目標疾病的待評價中藥注射劑品種，研究周期的選擇應當能夠涵蓋并全面反映疾病發病的季節性特征；針對某些應用廣泛，適應癥較多的中藥注射劑品種，醫療單位的層次和治療疾病的領域應當具有代表性，否則，評價結果會產生偏倚。以上種種情況均需要建立相應的研究規范和標準，保障相關研究有據可依，保證質量可控。

1.2 全面采集的條件

為保障集中監測研究的順利開展，確保全面、真實地采集數據，需要做好頂層設計，完善機構設置，搭建數據管理平臺，優化數據傳輸流程，做好角色分配和培訓。如數據采集主體（臨床觀察員）需經過嚴格認定及研究前的方案培訓，且資格認定與培訓考核均需要嚴格把關，形成行業標準；數據管理主體（數據管理委員會）應當通過相應的管理平臺（線上或線下）對數據進行實時管理，形成數據的接收、清理、分析、輸出的一套標準；事件判定主體（事件評估委員會）是中藥注射劑安全性評估的關鍵環節，成員資質、評估流程、評判依據的標準化至關重要；數據監查主體（數據監查委員會）是臨床研究的重要保證，從研究開始到研究結束，監查工作須實時跟進，監查的目標、階段、頻次、制度、任務、流程等，均需要建立相應的標準和規范，系統的布局和調配，保證研究過程的有序和數據流的暢通[8]。

2 科學數據分析與規范

藥品集中監測的主要目的是發現藥物的風險特點并指導臨床用藥。因此，一項集中監測研究能否得到有價值的信息，數據分析是重要內容，需要建立規范，保證分析的科學性、合理性和可重復性。

2.1 明確風險類型

中藥注射劑的安全性風險與4個方面相關：藥物、患者、使用方法及其他因素。安全性集中監測研究第一步是收集所有的風險信號，再通過數據分析，區別分析類型，重點是藥品自身因素和使用問題，并制定有針對性的風險管控方法，實現風險最小化，保障用藥安全。因此，制定風險分類規范是重要內容之一。如藥物過敏人群特征、給藥方式和標準、中醫證候及癥狀使用要求等[9]。

2.2 明確不良反應的特點

一般來說，不良反應按照發生率分為“十分常見”、“常見”、“少見”、“偶見”、“罕見”、“十分罕見”6個等級；根據癥狀輕重，分為“輕度”、“重度”和“嚴重不良反應”。按照發生機理，分為“副作用”、“毒性反應”、“后遺效應”、“變態反應”、“繼發反應”和“特異質反應”等，按與藥理作用有無關聯而分為A型(量變型異常)和B型(質變型異常)。因此，在數據分析前，需要制定不良反應分類的相關規范。

3 過程質量控制與規范

研究過程質量控制是安全性監測研究的重要內容，直接決定著研究結果的可信度和價值。對于中藥注射劑集中監測來說，雖然觀察指標簡單，但因接受觀察的病例數量巨大，往往數以萬計，因此，過程管理意義重大[10]。本文主要強調3個方面的控制：人員控制、數據控制、標準控制，這是中藥注射劑集中監測質量控制的關鍵因素。

3.1 人員控制

不同組別的人員應具備相應的職能并承擔相應的責任，且不同組間人員應長期保持溝通和協調，以達到人員可控的目的[11]。

3.1.1 組織結構

按照職能的不同，參與中藥注射劑集中監測的人員可分為“方法學組”（方案設計優化）、“管理協調組”（研究過程管理）、“臨床組”（臨床數據采集）、“數據組”（數據管理、核查、分析）、“質控組”（監查、稽查）、“事件評估組”（不良事件的分析和評價）等。

3.1.2 獎懲機制

目前，多數醫院集中監測仍屬于政府主導或企業自發行為，這種方式往往使研究的開展困難重重，主要癥結在于政府監管與臨床研究一線的脫節，企業自發研究又難以對臨床研究一線實現有效控制，而這種矛盾長期存在。從根本上講，醫院是集中監測開展的前沿陣地，實現對臨床研究者的有效控制，提高其研究的積極性和主動性是關鍵。因此，在形式方面，應當采用政府監管、醫院主導、企業配合的方式；在實施策略方面，應當制定相應的獎懲機制，提高臨床研究者的主觀能動性。

3.2 數據控制

高質量數據的獲得是研究成功的關鍵。由于臨床研究信息量巨大，中藥注射劑集中監測應應采用繁簡結合、定期收集、及時監控、交互核查的數據監控方式。

3.2.1 繁簡結合

從基本原則上講，中藥注射劑集中監測的設計應盡可能簡化流程，但不能因為簡化而放棄收集信息的全面性，因此，應當采用繁簡結合的方式。如信息采集表可以由簡表和詳表共同組成，簡表盡可能簡潔，以記錄基本用藥信息為主，要求所有觀察病例都應該填寫；詳表應體現詳盡，以記錄事件信息為主，只有發生與藥物相關的安全性事件的病例需要填寫，這樣就可以減輕因為病例數多而帶來的巨大工作量。

3.2.2 定期收集

中藥注射劑集中監測一般設計的觀察病例都在萬例以上，且觀測點分布在不同的地區和醫院，但每個病例的觀察周期則相對較短，因此，數據的收集方式應采用動態收集、及時錄入、動態審核的方式，以平衡工作量，減輕后期工作壓力。

3.2.3 實時監控

采用四級監查制度，實現階梯化監控是非常有必要的[12]。監查人員應當熟悉研究設計和內容并掌握相應的監查技巧，監查的頻次和質量應當有相應的考核標準。采用多種手段結合，可以節省時間，實現監控效果最大化，如網絡信息化平臺及技術[13]。

3.2.4 交互核查

由于各職能部門的工作分工不同，對工作的要求精度不同，在數據交接時難免出現偏差，因此，交互核查非常必要。如數據核查部門與質量監管部門進行定期互查，在糾錯原則上保持高度一致。

3.3 標準控制

由于中醫臨床用語中個性化描述較多，而數據挖掘要求數據規范、準確、完整，因此，需要預先對涉及中醫藥的數據進行標準化處理[14]，從標準設計和設計標準兩個方面進行嚴格控制。

3.3.1 標準設計

所有數據記錄的內容應當以精簡、規范為標準進行設計。比如，在記錄方式上應多采用選擇而避免填入。

3.3.2 設計標準

對于必需填入的信息，應參考相關行業標準，設計有助于規范本項研究內容的標準，使相關信息標準化。比如，不良事件名稱的標準、疾病名稱的標準等。

3.3.3 標準流程

研究過程的有序化管理能夠以最快速度的發現失誤、最大化的減少失誤，從而實現標準化流程，達到質量可控的目的。通過項目管理系統，科學分解研究流程，做好流程控制圖，有助于提高流程控制的效果。制定標準流程并開展培訓是順利開展研究的第一步也是關鍵一步，所有參加研究的人員都應該接受培訓，并進行培訓考核[15]。

4 總結

目前，中藥注射劑已成為中國中藥領域中市場份額最大的劑型，也是中國醫藥行業的支柱品種[16]。但是，近年來不斷出現的安全性問題卻成為制約中藥注射劑發展的重要瓶頸，給中藥注射劑產業和發展帶來巨大挑戰[17]。

據統計，所有獲準上市后的藥品中，有51%的藥品至少存在一個嚴重不良反應未能在評審中發現[18],雖然中國已經初步建立了上市后中藥臨床安全性監測體系，但仍然以自愿報告作為主要信息來源，存在一定局限性[19]，因此主動監測尤為重要。目前，中國很多中藥注射劑生產企業都在相繼開展以安全性評價為目標的主動監測，以期發現中藥注射劑產品不良反應的特征及規律，更好的指導臨床，較少或避免安全性事件的發生。

醫院集中監測是藥品上市后安全性再評價主動監測的重要手段，通過合理的設計和嚴格的實施，中藥注射劑的安全性可以得到充分的認識，但醫院集中監測的病例多、體量大、范圍廣，其設計和實施也有較大難度[20]。

為了提高安全性集中監測研究的質量水平，本課題組基于近年來的工作經驗和教訓，在本文中總結了中藥注射劑醫院集中監測實施規范的內容和要點，著重論述如何更加有效的實施管理，提高研究的效率和質量，以期為同類研究提供借鑒，為提高中藥注射液的臨床使用效率，促進精準醫療奠定基礎。

參考文獻

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2 劉靂,瞿海斌. 在中藥注射劑安全性再評價工作中踐行“質量源于設計"的思考.世界科學技術—中醫藥現代化,2013,15(6)：1433-1436.

3 國家食品藥品監督管理局. 關于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知. 國食藥監辦[2009]28號,2009.

4 國家食品藥品監督管理局. 關于做好中藥注射劑安全性再評價的通知. 國食藥監辦[2009]359號,2009.

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6 姜俊杰,謝雁鳴. 建立中藥注射劑醫院集中監測質量控制體系初探. 中國中藥雜志,2012,37(18)：2689-2691.

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9 孔敏,許慧琴. 2013-2015年泰州地區中藥注射液不良反應調查分析. 黑龍江中醫藥, 2015,28(6)：1285-1288.

10 林洪生,劉杰,李勇,等. 多中心中醫臨床研究的實施管理與質量控制實踐.世界科學技術—中醫藥現代化,2012,14(1)：1277-1281.

11 謝雁嗚,廖星,趙玉斌,等. 中藥上市后安全性醫院集中監測技術規范(征求意見稿). 中國中藥雜志,2013,38(18)：2919-2924.

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14 周霞繼,張潤順,王映輝,等. 基于多區域處方的中藥數據規范化整理的問題及對策. 世界科學技術—中醫藥現代化,2015,17(3)：417-421.

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18 United States General Accounting Offiice (GAO) GAO/PEMD-90-15, 1990.

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20 王永炎,杜曉曦,呂愛平. 中藥上市后臨床再評價設計方法與實施.北京:人民衛生出版社,2012：5.

Standardized Construction in Hospital Centralized Monitoring for the Safety of Traditional Chinese Medical (TCM) Injections

Cao Hongbo, Zhang Junhua, Zhai Jingbo, Liu Chunxiang, Zheng Wenke
(Evidence Based Medicine Center / Institute of Clinical Evaluation, Tianjin University of Trational Chinese Medicine, Tianjin 300193, China)

Safety is a critical link restricting the development of TCM injections. Hospital centralized monitoring is of importance in the safety evaluation of TCM injections. However, the results of centralized monitoring studies usually deviated from the actual situation because of problems in design and process quality. Our research team have completed several projects over centralized monitoring in recent years. Based on the previous research experience, this paper mainly discussed the current statuation, the significance and methods for standard process of hospital centralized monitoring in regard to TCM injections, in order to improve the quality of centralized monitoring studies and provide technique support for recognizing the safety of TCM injections.

Traditional Chinese medical injection, hospital centralized monitoring, real world study, safety evaluation

10.11842/wst.2016.12.011

R288

A

（責任編輯：馬雅靜，責任譯審：朱黎婷）

2016-12-18

修回日期：2016-12-20

＊ 天津市教育委員會“131”創新型人才第二層次人選（ZX160123）：中醫藥臨床評價，負責人：曹紅波；國家自然基金項目委青年科學基金項目（81202849）：體現患者重要結局的中成藥臨床效應個性化比較效果評價方法，負責人：曹紅波。

＊＊ 通訊作者：曹紅波，副教授，碩士生導師，主要研究方向：中醫藥臨床研究與循證評價；張俊華，副研究員，博士生導師，主要研究方向：中醫藥臨床循證評價方法學研究。