絕經后及年輕女性乳腺癌患者腫瘤分子分型及臨床病理特征對比觀察

韋常宏，陳伊，寧淑芳，利基林，葉新青，張力圖

(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院，南寧530021)

絕經后及年輕女性乳腺癌患者腫瘤分子分型及臨床病理特征對比觀察

韋常宏，陳伊，寧淑芳，利基林，葉新青，張力圖

(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院，南寧530021)

目的 探討絕經后中老年女性和年輕女性乳腺癌患者的腫瘤分子分型及臨床病理特點，為乳腺癌的個體化治療和預后判斷提供依據。方法 377例絕經后女性乳腺癌患者(A組)和102例年輕(≤35歲)女性乳腺癌患者(B組)，采用免疫組化Envision二步法檢測兩組腫瘤組織的雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體2(HER-2)、腫瘤細胞增殖相關核抗原Ki-67，并進行分子分型，分析兩組病理和臨床資料。結果 兩組患者腫瘤組織ER、PR、 HER-2 、Ki-67蛋白表達相比，P均<0.05。A組Luminal A型142例、Luminal B型160例、HER-2過表達型37例、三陰型38例，B組分別為26、47、12、17例；A組的Luminal A型比例高于B組(P<0.05)，B組的HER-2過表達型和三陰型比例均高于A組(P均<0.05)；兩組乳腺癌分子亞型分布相比，P>0.05。兩組患者的腫瘤病理類型、組織學分級、腫瘤大小、淋巴結轉移、臨床分期相比，P均<0.05。結論 絕經后和年輕女性乳腺癌患者的腫瘤分子亞型相似，各有不同的臨床病理特征，臨床上應據此制定個體化治療方案及進行預后風險的評估。

乳腺腫瘤； 乳腺癌；乳腺癌分子分型；乳腺癌臨床特征；乳腺癌病理特征

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，多發于中老年女性，但近年來女性乳腺癌的發病年齡有年輕化的趨勢[1]，而且發病率和病死率呈上升趨勢。絕經后的中老年女性和青年女性是乳腺癌發病研究較少的群體，其乳腺癌分子分型與臨床病理特點有待探討。本研究對377例絕經后女性乳腺癌與102例年輕(≤35歲)女性乳腺癌患者的腫瘤分子分型及臨床病理特點進行了分析總結，為乳腺癌的個體化治療和預后判斷提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2010年1月～2013年12月在廣西醫科大學附屬腫瘤醫院接受手術治療并經病理檢查確診的原發性乳腺癌患者中，絕經后女性乳腺癌患者(A組) 377例，年輕女性乳腺癌患者(B組)102例。A組年齡46～80歲，B組年齡24～35歲。兩組術前經影像學檢查排除乳腺癌遠處轉移，術前均未接受新輔助化療及放療，術中均留取腫瘤組織。

1.2 乳腺癌腫瘤組織雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體2(HER-2)、腫瘤細胞增殖相關核抗原Ki-67檢測及結果判斷方法 所有腫瘤組織標本用10%中性甲醛固定，常規石蠟包埋，連續4 μm厚切片，采用免疫組化Envision二步法檢測ER、PR、HER-2、Ki-67，用PBS代替一抗作陰性對照，用已知的乳腺癌陽性組織切片作陽性對照。ER、PR表達根據2012年美國臨床腫瘤學會(即ASCO)制定的標準判斷：腫瘤細胞核出現棕黃色顆粒為ER、PR陽性，陽性細胞≥1%為陽性(ER+、PR+)、<1%為陰性(ER-、PR-)。HER-2表達根據2013年ASCO/CAP發布的HER-2檢測指南中的標準判斷：細胞無著色及<10%的腫瘤細胞呈不完整的、微弱的膜染色為HER-2陰性(HER-2-)，>10%的腫瘤細胞呈現不完整的中等強度膜染色或完整的強膜染色為HER-2陽性(HER-2+)。Ki-67蛋白表達根據2011年中國抗癌協會指南中的標準判斷：腫瘤細胞核出現棕黃色顆粒為Ki-67蛋白陽性，陽性細胞≥14%為高表達、<14%為低表達。

1.3 乳腺癌腫瘤組織分子分型方法 根據腫瘤組織ER、PR、HER-2、Ki-67的表達情況，按照第13屆St.Gallen國際乳腺癌會議[2]制定的分子分型標將準乳腺癌分為4個亞型：①Luminal A型(腔面A型)：ER+和(或)PR+，HER-2-，Ki-67低表達；②Luminal B型(腔面B型)，該型包括HER-2陰性型[ER+和(或)PR+，HER-2-，Ki-67高表達]和HER-2陽性型[ER+和(或)PR+、HER-2+、Ki-67任何水平]；③HER-2過表達型：ER-、PR-、HER-2+、Ki-67任何水平；④三陰型：ER-、PR-、HER-、Ki-67任何水平。

1.4 乳腺癌病理分型、組織學分級及臨床分期方法 病理分型、組織學分級根據WHO乳腺腫瘤病理學分類標準進行。臨床分期根據2009年第7版AJCC乳腺癌TNM分期標準進行。

1.5 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件。計數資料比較用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者腫瘤組織ER、PR、HER-2、Ki-67的表達 A組ER+者291例、 ER-者86例，B組分別為68、34例，兩組相比，P<0.05。A組PR+者231例、PR-者146例，B組分別為49、53例，兩組相比，P<0.05。A組HER-2+者126例、HER-2-者251例，B組分別為52、50例，兩組相比，P<0.01。A組Ki-67高表達209例、Ki-67低表達168例，B組分別為70、32例，兩組相比，P<0.05。

2.2 兩組乳腺癌患者的腫瘤組織分子亞型 A組Luminal A型142例、Luminal B型160例、HER-2過表達型37例、三陰型38例，B組分別為26、47、12、17例；兩組都以Luminal B型為主，A組Luminal A型比例高于B組(P<0.05)，B組HER-2過表達型和三陰型比例高于A組(P均<0.05)；但兩組乳腺癌分子亞型的分布相比，P>0.05。

2.3 兩組乳腺癌患者腫瘤的組織類型、組織學分級、大小、淋巴結轉移情況及臨床分期 A組導管內癌、浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、其他特殊癌分別為15、313、40、9例，B組分別為8、73、15、6例；兩組的病理組織類型分布相比，P<0.05。

A組腫瘤組織學分級Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級分別為106、140、131例，B組分別為15、39、48例；兩組組織學分級相比，P<0.05；A組中Ⅰ級所占的比例高于B組(P<0.05)，而B組的Ⅲ級所占比例較A組高(P<0.05)。

A組腫瘤大小T1(腫瘤最大徑≤2 cm)、T2(腫瘤最大徑>2 cm且≤5 cm)、T3(腫瘤最大徑>5 cm)、T4(任何大小侵犯皮膚或胸壁)分別為103、191、53、30例，B組分別為13、64、14、11例；兩組腫瘤大小相比，P<0.05；A組的T1比例高于B組(P<0.05)，但A組的T2、T3+T4比例低于B組(P<0.05)。

A組淋巴結轉移N0(0個)、N1(1～3個)、N2(4～9個)、N3(≥10個)分別為197、85、67、28例，B組分別為37、38、16、11例；兩組無淋巴結轉移(N0)的比例和有淋巴結轉移(N1+N2+N3)的比例相比，P均<0.05。

A組臨床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期者分別為84、196、59、38例，B組分別為25、38、25、14例；兩組Ⅱ期比例及Ⅲ期+Ⅳ期比例相比，P均<0.05。

3 討論

乳腺癌是中老年女性最常見的惡性腫瘤之一，據2014年美國癌癥協會統計女性新發乳腺癌患者病死率已居惡性腫瘤病死率的第二位[3]，僅次于肺癌。我國女性乳腺癌患者發病率呈上升趨勢，而且趨于年輕化。乳腺癌與其他惡性腫瘤不同，是一種明顯異質性的疾病，即使組織學類型、治療方法相同，患者的治療效果和預后也不一樣。乳腺癌分子分型的提出為個體化治療和預后判斷提供了非常重要的依據。Perou等[4]首先提出了乳腺癌分子分型的概念，采用基因微陣列技術將乳腺癌分為5個分子亞型，不同分子亞型乳腺癌的治療和預后不同[5]。由于基因微陣列技術要求高且復雜、費用高，在臨床上難以普遍推廣應用。目前，臨床上多根據腫瘤組織ER、PR、HER-2、Ki-67的表達情況大致把乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達型和三陰型四個亞型。對絕經后女性和年輕女性乳腺癌進行分子亞型及臨床病理特征分析，可為臨床個體化治療和預后判斷提供理論依據。

有學者[6]研究發現，中老年女性乳腺癌的惡性程度與年輕女性乳腺癌沒有很明顯的差別，因為都是以浸潤性導管癌為主。本研究發現兩組乳腺癌在病理組織類型分布上雖然差異有統計學意義，但都是以浸潤性非特殊癌為主，分別占93.6%和86.3%，差別不是很明顯，其他組織類型差別也不是很明顯。故單從組織學類型上還不能完全評估中老年女性和青年女性乳腺癌的惡性程度和預后。

分子分型是乳腺癌預后的獨立危險因素[7, 8]。一般普遍認為Luminal A型和Luminal B型進展較慢、侵襲性弱、預后較好，而HER-2過表達型和三陰型侵襲性較強、進展較快，預后較差。Ihemelandu等[9]對372例絕經前和絕經后乳腺癌患者進行隨訪，結果顯示三陰型乳腺癌的遠處轉移率明顯高于其他分子亞型。張江宇等[10]對年輕和中老年女性乳腺癌患者的臨床病理特征行進分析，發現年輕女性乳腺癌的HER-2過表達型和三陰型比中老年女性的比例高，而中老年女性的Luminal型較年輕的比例高。本研究結果顯示雖然兩組乳腺癌分子亞型的分布差異無統計學意義，但絕經患者的Luminal A型比例明顯高于年輕患者，而年輕患者的HER-2過表達型和三陰型比例均高于絕經患者，這符合了中老年女性和年輕女性乳腺癌的發展特點，Luminal A型乳腺癌發展相對緩慢，對內分泌治療效果較好，預后也較好，這也是中老年乳腺癌預后較好的重要因素之一。

一般認為，年輕女性乳腺癌的組織學分級較高，腫瘤細胞分化較差，腫瘤較大，更易出現淋巴結轉移，臨床分期較晚，治療后更容易復發和轉移[11]。Kocic等[12]研究發現年輕女性乳腺癌比中老年女性乳腺癌具有更高級別的組織學分級和更晚的臨床分期。秦穎等[13]研究發現青年乳腺癌與中老年乳腺癌在腫瘤直徑、淋巴結轉移、組織學分級、腫瘤復發方面差異有統計學意義，青年乳腺癌更易出現三陰型、復發和遠處轉移，有較低的總生存率和無病生存率。在本研究中我們也同樣發現，年輕女性乳腺癌組織學Ⅱ、Ⅲ級的比例高于絕經女性乳腺癌，年輕女性乳腺癌腫瘤直徑>2 cm的比例高于絕經女性乳腺癌，淋巴結轉移的比例高于絕經女性乳腺癌，與李梅芳等[14]研究的結論一致。這恰好也能說明年輕女性乳腺癌比絕經女性乳腺癌惡性程度更高、侵襲力更強、預后較差。

乳腺癌腫瘤組織ER、PR、HER-2、Ki-67的檢測對于指導臨床治療和預后判斷至關重要[15，16]。ER、PR表達陽性提示乳腺癌預后較好，惡性程度較低，內分泌治療效果佳；反之，惡性程度高，對內分泌治療抵抗。本研究中絕經女性乳腺癌的ER、PR陽性表達率高于年輕組，提示內分泌治療對于絕經后女性乳腺癌的效果可能會較好。HER-2基因的過表達與乳腺癌的發生發展密切相關，有研究[11]發現HER-2陽性表達與乳腺癌的預后和患者生存率呈負相關。本資料中絕經女性乳腺癌患者HER-2陽性表達率較低，年輕女性乳腺癌患者HER-2陽性表達率較高。Ki-67是目前最常用的反映腫瘤細胞增殖活性的標記物，Ki-67高表達與腫瘤的發生、浸潤轉移密切相關，本資料中年輕女性乳腺癌患者的Ki-67高表達率明顯高于絕經女性乳腺癌患者，提示絕經女性乳腺預后可能較年輕女性乳腺癌好。

綜上所述，絕經后和年輕女性乳腺癌患者的腫瘤分子亞型相似，各有不同的臨床病理特征，臨床上應據此制定個體化的乳腺癌治療方案及進行預后風險的評估。

[1] El-Zaemey S, Nagi N, Fritschi L, et al. Breast cancer among Yemeni women using the National Oncology Centre Registry 2004～2010[J]. Cancer Epidemiol, 2012,36(3):249-253.

[2] Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS, et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2013[J]. Ann Oncol, 2013, 24(9):2206-2223.

[3] Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Cancer statistics, 2014[J]. CA Cancer J Clin, 2014,64(1):9-29.

[4] Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al.Molecular portraits of human breast tumours[J]. Nature, 2000,406(6797):747-752.

[5] Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, et al.Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2011[J]. Ann Oncol, 2011,22(8):1736-1747.

[6] Singh R, Hellman S, Heimann R.The natural history of breast carcinoma in the elderly[J]. Cancer, 2004,100(9):1807-1813.

[7] Puig-Vives M, Sanchez MJ, Sanchez-Cantalejo J, et al.Distribution and prognosis of molecular breast cancer subtypes defined by immunohistochemical biomarkers in a Spanish population-based study[J]. Gynecol Oncol, 2013,130(3):609-614.

[8] Elkablawy MA, Albasry AM, Hussainy AS, et al. Molecular profiling of breast carcinoma in almadinah, KSA: immunophenotyping and clinicopathological correlation[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2015,16(17):7819-7824.

[9] Ihemelandu CU, Leffall LD, Dewitty RL, et al.Molecular breast cancer subtypes in premenopausal and postmenopausal African-American women: age-specific prevalence and survival[J]. J Surg Res, 2007,143(1):109-118.

[10] 張江宇, 魏凌云, 陳文靜, 等.年輕與中老年乳腺癌患者臨床病理特征比較[J].廣東醫學,2013,34(6):875-877.

[11] 韋錄, 吳向華, 劉金錄,等.乳腺癌復發轉移的相關分子生物學指標臨床意義的研究[J].廣西醫科大學學報,2012,29(2):237-239.

[12] Kocic B, Filipovic S, Vrbic V, et al. Breast cancer in women under 40 years of age[J]. J BUON, 2010,16(4):635-639.

[13] 秦穎, 張同先, 張巍,等.青年乳腺癌臨床病理特點分子分型及預后分析[J].中國腫瘤臨床,2014,41(4):231-236.

[14] 李梅芳, 何建蓉, 沈坤煒,等.不同年齡段乳腺癌患者的臨床病理特點[J].中華乳腺病雜志 ,2010,4(5):39-43.

[15] Caldarella A, Crocetti E, Bianchi S, et al. Female breast cancer status according to ER, PR and HER2 expression: a population based analysis[J]. Pathol Oncol Res, 2011,17(3):753-758.

[16] Bashir M, Al M, Ali M, et al. Young women in the UAE have higher incidence of HER2 positive breast cancer[J]. Breast J, 2012,18(6):637-638.

廣西壯族自治區科學研究與技術開發計劃基金資助項目(14124004-1-12)。

張力圖(E-mail: 33803743@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.43.031

R737.9

B

1002-266X(2016)43-0093-03

2016-08-12)