主觀認知功能障礙人群腦脊液中β-淀粉樣蛋白、tau蛋白的表達變化及其意義研究進展

劉盛焱，羅華

(西南醫科大學附屬醫院，四川瀘州646000)

主觀認知功能障礙人群腦脊液中β-淀粉樣蛋白、tau蛋白的表達變化及其意義研究進展

劉盛焱，羅華

(西南醫科大學附屬醫院，四川瀘州646000)

主觀認知功能障礙(SCI)是指個體感知到自身認知功能較前下降，但一系列神經心理學檢查仍在正常范圍內的一種狀態。阿爾茨海默病(AD)是一個連續的疾病過程，包括輕度認知功能障礙(MCI)、臨床前期AD和典型的AD三個階段。SCI可能是AD超早期的一種表現。不同階段AD患者腦脊液中的β-淀粉樣(Aβ)蛋白、tau蛋白均存在不同程度的表達變化，SCI人群腦脊液中的Aβ蛋白、tau蛋白表達也有變化。腦脊液中Aβ蛋白、tau蛋白的表達變化對認知功能的下降具有一定的預測作用。

主觀認知功能障礙；阿爾茨海默病；β-淀粉樣蛋白；tau蛋白

認知功能障礙相關術語眾多，早期的研究多以主訴記憶障礙(SMC)、主觀記憶障礙(SMI)來描述主觀上存在記憶障礙而一系列神經心理學測試正常的人群。但這些概念僅僅強調了記憶功能，而未涉及其他的認知功能障礙。后來出現了更全面的概念，如主訴認知功能障礙(SCC)、主觀認知下降(SCD)和主觀認知功能障礙(SCI)等。2010年，Rodda等[1]提出了SCI診斷標準。2014年Jessen等[2]提出了SCD診斷標準。以上兩項診斷標準的核心是一致的，即主觀上認為自身有認知障礙而又沒有客觀證據。因此，有理由認為SCC、SCD和SCI只是相同概念的不同說法，從概括的全面性和準確性方面考慮，“SCI”更為合適。Stewart[3]提出，老年人對大腦的潛在變化很敏感，可能在腦組織功能產生明顯改變之前就有相應的主觀感受。阿爾茨海默病(AD)是一個連續的疾病過程，包括輕度認知功能障礙(MCI)、臨床前期AD和典型AD(老年性癡呆)三個階段。目前，SCI與AD的關系尚不明確。SCI可能是AD超早期的一種表現，部分SCI人群可能是臨床前期AD的重要人群。然而，不是所有的SCI都會發展為MCI或典型的AD，識別SCI人群中哪些人最有可能出現進一步的認知功能下降需要更客觀的指標。β-淀粉樣(Aβ)蛋白、tau蛋白在不同階段的AD患者(MCI和典型的AD)腦脊液中均存在不同程度的表達改變，這對MCI進展為典型AD具有一定的預測作用。Aβ蛋白、tau蛋白在SCI人群的腦脊液中是否也存在表達變化？其作用是什么？目前相關研究較多。現將二者在SCI人群腦脊液中的表達變化及其意義研究進展情況綜述如下。

1 SCI人群與其他不同認知人群腦脊液中Aβ蛋白、tau蛋白的表達比較

1.1 SCI人群與正常人群腦脊液中Aβ蛋白、tau蛋白的表達比較 Fortea等[4]研究發現，43.8%的SCI人群腦脊液中Aβ蛋白表達下降(<500 pg/mL)，47.1%的正常人群腦脊液中Aβ蛋白表達下降(<500 pg/mL)。Rami等[5]研究發現，35.3%的SCI人群腦脊液中Aβ蛋白表達下降(<495 pg/mL)，35.3%的SCI人群腦脊液中t-tau蛋白表達升高(<>356 pg/mL)，50%的SCI人群腦脊液中p-tau蛋白表達升高(>54 pg/mL)。Leoni等[6]研究發現，只有不足20%的SCI人群腦脊液中有Aβ蛋白、tau蛋白的表達發生變化。另有研究發現,SCI人群與正常人群腦脊液Aβ蛋白、t-tau蛋白或p-tau蛋白表達的差異均無統計學意義[7]。這可能與統計數據少、對腦脊液Aβ蛋白和tau蛋白表達異常的標準不一致有關；另外，SCI人群的異質性也可能影響研究結果。

1.2 SCI人群與MCI患者腦脊液中 Aβ蛋白、tau蛋白的表達比較 盡管有一些證據表明Aβ蛋白、tau蛋白在SCI人群和MCI患者腦脊液中的表達存在差異,但結果卻是有爭議的。Hooshmand等[8]對75例不同程度認知損害人群(SCI 29例，MCI 28例，AD 18例)的腦脊液Aβ蛋白、tau蛋白進行了檢測，發現SCI人群腦脊液Aβ蛋白水平明顯高于MCI患者，但兩者腦脊液t-tau蛋白和(或)p-tau蛋白表達水平的差異無統計學意義。另外一項研究[9]也得到相同的結果。Grambaite等[10]研究發現，SCI人群較MCI患者有更低的腦脊液t-tau蛋白水平，但沒有發現p-tau蛋白或Aβ蛋白水平有差異。還有一項[11]針對881例MCI患者的研究，將MCI分為單認知域健忘型、多認知域健忘型、單認知域非健忘型、多認知域非健忘型四種類型，與單認知域健忘型相比，SCI組有顯著腦脊液Aβ蛋白水平升高和t-tau蛋白水平降低，p-tau蛋白水平沒有差異。但Auning等[12]在研究抑郁癥狀對60例不同程度認知功能下降患者腦脊液生物標志物的影響的實驗中發現，抑郁癥狀對患者腦脊液生物標志物的水平沒有影響，SCI人群和MCI患者的腦脊液Aβ42蛋白、t-tau蛋白和p-tau蛋白水平的差異也無統計學意義。從以上的研究結果可以推測，SCI人群和MCI患者腦脊液Aβ蛋白、tau蛋白表達存在部分的差異，Aβ蛋白和(或)t-tau蛋白水平的變化較p-tau蛋白水平變化的意義更大。

1.3 SCI人群與AD患者腦脊液中 Aβ蛋白、tau蛋白的表達比較 Kester等[13]在一項橫斷面研究中，分析10年內來自不同記憶診所的914例研究對象(SCI 337例，AD 547例，血管性癡呆30例)的腦脊液Aβ蛋白、tau蛋白表達水平，在矯正年齡、性別等因素后，發現SCI組的腦脊液Aβ蛋白表達水平明顯高于AD組，而t-tau蛋白和p-tau蛋白表達水平較AD組顯著降低。Jochemsen等[14]對118例研究對象(SCI 40例，AD 78例)腦脊液中的Aβ蛋白、t-tau蛋白、p-tau蛋白表達水平進行分析后，得出了相同的結果。也有一個研究[6]未發現SCI組、AD組存在腦脊液Aβ蛋白水平的差異，有兩個研究[6,7]未發現SCI組、AD組存在腦脊液t-tau蛋白和p-tau水平的差異。

1.4 SCI人群與常染色體顯性遺傳AD(ADAD)患者腦脊液中Aβ蛋白、tau蛋白的表達比較 常見的AD多為散發型，還有一類特殊的AD，其具有集中性、家族性和遺傳性，即ADAD。在淀粉樣前體蛋白、早老素1以及早老素2基因中發現了230多個不同的ADAD基因突變。ADAD與散發型AD的病理過程基本一致，但發展更為迅速和嚴重。Ringman等[15]對比60例ADAD和120例散發型AD，發現ADAD患者有更多的神經斑、神經纖維纏結形成和淀粉樣腦血管病變。2009年，Ryman等[16]報道了1例單純記憶損害的家族性ADAD，該患者在44歲的時候出現了關于情景記憶的主觀損害，隨后的14 a出現了更廣泛和嚴重的記憶損害，而其他認知功能仍保留，其家系中同代的另外兩人也出現了類似的病程進展，提示ADAD可能存在SCI階段。ADAD基因攜帶者幾乎100%發展為AD，因此我們有理由相信其必然經過SCI到MCI最后發展為癡呆的過程。且其發病年齡很大程度上由家族史和突變類型決定[17]，具有相對可預測性。因此，ADAD基因攜帶者SCI階段腦脊液Aβ蛋白、tau蛋白的表達變化具有重要的研究價值。

2 腦脊液中Aβ蛋白、tau蛋白表達水平變化的意義

2.1 輔助SCI的診斷 腦脊液中低水平Aβ蛋白表明淀粉樣蛋白沉積增加,而高水平的t-tau蛋白和p-tau蛋白表明神經退化變性。Leoni等[6]研究發現,隨著認知水平的變化(從正常人、SCI、MCI、進展型MCI到AD)，患者腦脊液t-tau蛋白和 p-tau蛋白水平明顯升高，而Aβ蛋白水平明顯下降。這一發現也符合國內學者2011年提出的AD診斷標準(簡稱NIA-AA 2011 標準)中對SCI的定位，該標準將AD的臨床前階段分為三期，其中第3期除病理生理改變(淀粉樣蛋白沉積和神經元變性)外，還存在極輕微的認知下降，但尚未達到MCI的客觀損害程度，認為此期即目前國際上提出的SCI期[17]。Aβ蛋白、tau蛋白在SCI人群腦脊液中的異常表達可作為診斷AD相關SCI的有力證據，但需注意排除其他原因(如焦慮、抑郁)導致的SCI。

2.2 預測SCI的發生及進展 大量的隨訪觀察研究結果顯示，腦脊液Aβ蛋白和tau蛋白的表達變化對認知功能下降具有一定的預測作用。van Harten等[18]發現，與非進展型SCI人群相比，進展型SCI(最終發展為MCI或AD)人群具有更低的腦脊液Aβ蛋白表達量和更高的tau蛋白表達量，Aβ蛋白、tau蛋白單獨或者聯合檢測對認知功能下降進展至MCI或AD都具有預測作用。其中，單獨的Aβ蛋白是最好的預測指標。有些研究則傾向于使用不同的腦脊液蛋白比值對AD進行預測，如Sierra-Rio等[19]定義腦脊液Aβ蛋白/p-tau蛋白<6.43為異常腦脊液蛋白比，擁有異常腦脊液蛋白比的人群中有72.4%(83% MCI和27% SCI)在5年中發展為癡呆，15%未發展為癡呆，而正常腦脊液蛋白比的人群中只有18.7%達到癡呆的標準；Antonell等[20]的研究雖然只觀察到兩例觀察對象在1年內轉化為AD，但這兩個人都有主觀記憶障礙和異常的Aβ蛋白、tau蛋白表達量；Hessen等[21]只針對t-tau蛋白的研究發現，在隨訪2年期間出現記憶下降的SCI人群比記憶有所改善的人群有更高的腦脊液t-tau蛋白表達水平；Visser等[22]發現，腦脊液Aβ蛋白、tau蛋白表達量無明顯變化的SCI患者有顯著的記憶改善。此外，Rolstad等[23]發現,在2年期間SCI人群中有很大的比例出現了速度/執行功能下降，這些都顯示與腦脊液t-tau蛋白表達有關，然而沒有任何一種認知功能測試結果顯示與腦脊液Aβ蛋白表達有明顯的關系。還有研究[24]對正常人群進行隨訪，發現那些在隨訪第3年后出現主觀記憶障礙的個體其腦脊液Aβ蛋白表達量更低，然而其tau蛋白表達量并沒有升高。

SCI人群除了腦脊液Aβ蛋白、tau蛋白表達異常，通過結構磁共振成像(sMRI)還可發現SCI人群的大腦灰質體積改變和腦白質病變程度，Sole-Padulles等[7]發現腦脊液t-tau和p-tau蛋白表達量與大腦灰質體積呈負相關，而腦脊液Aβ蛋白表達量與大腦灰質體積改變無關。另一項研究[25]得出了部分一致的結果，認為大腦灰質體積與腦脊液t-tau蛋白表達量呈負相關，與腦脊液Aβ蛋白表達量呈正相關。Stenset等[26]發現SCI患者腦白質損害越明顯，其腦脊液Aβ表達量越低。Stewart等[27]對1 336例社區志愿者進行為期4年的隨訪研究，在隨訪期間動態觀察其主觀記憶障礙并行sMRI檢查，發現最初觀察到的腦脊液Aβ蛋白和tau蛋白表達變化、海馬和腦灰質體積的改變、白質損害與隨后出現的主觀記憶下降具有一定的聯系。由此推測，聯合腦脊液Aβ蛋白和tau蛋白檢測及sMRI檢查對預測SCI的發生有一定的作用。

綜上所述，從SCI人群到MCI、AD患者，其腦脊液中存在Aβ蛋白、tau蛋白表達水平的異常。觀察腦脊液中Aβ蛋白、tau蛋白表達水平的變化對SCI人群認知功能的下降進展有一定的預測作用。腦脊液Aβ蛋白、p-tau蛋白表達水平的變化似乎可以預測SCI的發生，但還缺少更多多中心、大樣本的研究證據。SCI人群是AD的高危人群，部分SCI有可能進展為MCI或AD，結合腦脊液Aβ蛋白、tau蛋白檢測，有助于識別這部分高危SCI人群，為AD的早期干預及治療提供更寬的時間窗。腦脊液生物標志物檢測與神經影像學、神經遺傳學等多學科聯合研究是未來進一步的研究方向。目前還不能通過腦脊液Aβ蛋白、tau蛋白表達水平來區分SCI個體和健康老年人，這可能是因為SCI人群代表的是一個異質群體，并不是所有SCI的人都會發展為MCI或AD。

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羅華(E-mail: lzlh@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.43.035

R446.14

A

1002-266X(2016)43-0104-04

2016-03-27)