重性抑郁障礙患者相關腦代謝物的水平變化及其作用研究進展

周春，韋少俊

(廣西腦科醫院，廣西柳州 545005)

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重性抑郁障礙患者相關腦代謝物的水平變化及其作用研究進展

周春，韋少俊

(廣西腦科醫院，廣西柳州 545005)

重性抑郁障礙(MDD)是常見的精神障礙，有高致殘、致死率。MDD患者多個腦區存在不同程度的代謝物異常，腦代謝物水平的降低程度與細胞凋亡程度呈正比，且與患者過去的疾病負擔有關。N-乙酰天冬門氨酸(NAA)是一種由線粒體產生的相對不活潑的氨基酸，可作為神經元活力、功能和神經纖維結構、功能完整性的標志，其水平還可提示神經元密度計功能狀況。膽堿復合物可反映腦內的內總膽堿量，參與細胞膜的合成和降解，是膜磷脂代謝狀態潛在的生物學標志，其水平代表細胞膜代謝。γ-氨基丁酸作為中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質，在MDD的發病機制中的作用越來越受到人們的重視。谷氨酸/谷氨酰胺復合物(Glx)包括谷氨酸、谷氨酰胺，二者波峰明顯重疊，常作為一個整體被描述，當Glx水平高于NAA的1/3以上，提示Clx增高。肌酸是能量代謝的產物，是神經元組成成分，在維持細胞能量儲存中發揮重要作用。肌醇參與磷酸肌糖循環，調節神經元滲透壓、營養細胞、抗氧化劑生成表面活性物質，是神經膠質細胞的標志，也可能是神經毒性的指標。乳酸是糖酵解的代謝產物，正常腦組織中水平極低。

重性抑郁障礙；N-乙酰天冬門氨酸；膽堿復合物；γ-氨基丁酸；谷氨酸/谷氨酰胺復合物；肌酸；肌醇；乳酸

重性抑郁障礙(MDD)是一種常見的精神障礙，是由各種原因引起的以抑郁為主要癥狀的一組心境障礙或情感性障礙，主要癥狀是顯著而持久的心境低落及認知功能改變。近年神經功能影像研究發現，MDD患者多個腦區存在不同程度的代謝物異常，腦代謝物水平的降低程度與細胞凋亡程度呈正比，且與患者過去的疾病負擔有關[1]。磁共振波譜成像(MRS)是目前惟一可以在活體進行無損傷檢測細胞水平代謝變化的非侵入性技術，其中磁共振氫質子波譜成像(1H-MRS)技術目前運用最廣泛，目前常用于檢測組織內N-乙酰天冬門氨酸(NAA)、膽堿復合物(Cho)、γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸/谷氨酰胺復合物(Glx)、肌酸(Cr)、肌醇(mI)、乳酸(Lac)等物質。本文就MDD患者相關腦代謝物的水平變化及其作用作一綜述。

1　NAA

NAA是一種由線粒體產生的相對不活潑的氨基酸，主要存在于神經元胞體和軸突中，與神經元發育及髓鞘形成有關，可作為神經元活力、功能和神經纖維結構、功能完整性的標志，其水平還可提示神經元密度計功能狀況。研究[2,3]發現，首發未治療的抑郁癥患者前額葉、海馬、顳葉、丘腦NAA水平降低。NAA的降低意味著神經元數目減少、線粒體代謝功能受損或神經元功能反應性降低。文獻[4]報道，雙側前額葉白質區的代謝物水平異常對腦卒中后是否產生抑郁有一定預測價值，但是否對MDD有預測價值尚不明確。海馬區代謝物水平改變發生在患者發病早期階段，可作為預測抑郁癥治療療效的標志[5,6]。Taylor等[7]發現，短期抗抑郁藥物治療后，MDD患者內側額葉皮質NAA水平較治療前高。前瞻性研究發現，抑郁患者雙側海馬、丘腦的NAA/Cr均較對照組低，經治療后左側海馬、雙側丘腦的NAA/Cr升高[8]，認為抗抑郁藥物治療早期可改善神經元完整性，從而改善患者癥狀。

2　Cho

Cho可反映腦內的內總膽堿量，主要包括磷酸膽堿、甘油磷酸膽堿、磷脂酰膽堿和鞘磷脂，參與細胞膜的合成和降解，是膜磷脂代謝狀態潛在的生物學標志，其水平代表細胞膜代謝，如細胞膜磷脂更新增加、細胞密度改變、內分泌狀態改變、局部代謝率變化等。MDD患者基底神經節區膽堿峰信號增加[9]，前額葉、海馬Cho/Cr下降[2]。文獻[6]報道，雙側海馬區Cho/Cr增高與年齡呈正相關，治療后左側海馬Cho、Cho/Cr均升高，且雙側海馬Cho/Cr升高仍與年齡呈正相關。慢性、難治性、緩解期MDD患者雙側海馬Cho水平及Cho/Cr均高于正常對照組，其中慢性、難治性抑郁患者較首次發病、未經治療的MDD患者高[1,10]。然而也有研究發現，抑郁患者海馬區Cho下降或者正常，經電休克或藥物治療后Cho水平升高，認為降低Cho水平可預測患者的療效，而Cho升高是患者恢復的關鍵。

3　GABA

GABA作為中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質，在MDD的發病機制中的作用越來越受到人們的重視。由于GABA的譜峰低，其共振峰又與NAA、Cr、Glx等腦內其他代謝物生物譜峰之間存在重疊，而且相對于灰質內其他代謝物，GABA信號的信噪比較低，常規波譜技術無法直接測定腦內GABA。研究[11，12]發現，MDD患者的枕葉、前額葉皮層GABA水平降低，而前扣帶回GABA水平降低僅出現在難治性抑郁患者中。近年來，關于抑郁癥患者GABA的1H-MRS研究主要集中在枕葉。Sanacora等[13]用J-耦合編輯點分辨波譜技術去除其他代謝物質信號，發現MDD患者枕葉GABA水平下降20%～50%，經抗抑郁治療，患者枕葉GABA水平上升，而治療前GABA水平越低的患者，治療后GABA水平上升越顯著。國內學者還發現，MDD患者枕葉GABA水平降低，與患者視覺功能下降有關[14]。

4　Glx

Glx包括谷氨酸、谷氨酰胺，二者波峰明顯重疊，常作為一個整體被描述，當Glx水平高于NAA的1/3以上，提示Clx增高。谷氨酸是一種興奮性神經遞質，在功能上與GABA相互拮抗與平衡，而谷氨酰胺是谷氨酸的主要衍生物，谷氨酸-谷氨酰胺循環與神經膠質細胞葡萄糖利用、乳酸生成密切相關。谷氨酰胺與神經元功能喪失和(或)功能紊亂、神經遞質的異常代謝有關，可作為谷氨酸能神經傳遞的標志物，可能比谷氨酸更敏感。研究[15]發現，MDD患者存在全腦區的Glx下降，常見的腦區是前額葉、邊緣系統，這與尸檢結果不一致。有學者對9項有關MDD研究的薈萃分析，發現其中6項研究報道前額葉、海馬、杏仁核的Glx水平下降[16]。Ohrmann等[17]認為，伴有神經性厭食的抑郁癥患者前扣帶回Glx水平下降，其中扣帶回前膝部的Glx變化與患者漢密爾頓抑郁量表評分呈負相關[18]。

5　Cr

Cr是能量代謝的產物，是神經元組成成分，主要存在于神經細胞和膠質細胞中，在維持細胞能量儲存中發揮重要作用。Cr波峰可反映肌酸和磷酸肌酸水平，也反映細胞內肌酸總的儲備情況。MRS進行活體代謝物的定量測量十分困難，絕對的定量測量需要了解許多具體的影響因素并進行校正，包括射頻脈沖的不均勻性及接收線圈內部樣本不同區域的連接、采集信號容積和T1、T2弛豫效應，同時還需要了解標準濃度。1H-MRS檢測時，通常VOI內的代謝物都伴有Cr，Cr受T1和T2值病理變化的影響相似，不受各種病理狀態的影響，在腦內的分布相對均勻和穩定，因此Cr常被用作其他代謝物比較的簡化標準。然而，一些研究者們并不同意這種假設。2003年一項研究提出，MDD患者前額葉Cr值升高[19]，采用Cr作為內部標準，可能會對研究結果產生影響。

6　mI

mI參與磷酸肌糖循環，調節神經元滲透壓、營養細胞、抗氧化劑生成表面活性物質，是神經膠質細胞的標志，也可能是神經毒性的一個指標。當mI合成磷酸肌醇的過程受到阻滯，表現為mI水平輕度蓄積增高，雖尚未有統計學意義，但足以使磷酸肌醇所誘導的興奮性遞質減少，導致抑郁發生。以往文獻有關抑郁癥mI改變的報道較少。Frey等[20]發現，患者額葉mI/Cr明顯下降，左側海馬mI/Cr下降幅度與抑郁量表評分呈負相關。

7　Lac

Lac是糖酵解的代謝產物，正常腦組織中乳酸水平極低，因此1H-MRS譜線中常觀察不到Lac信號。Lac的少量增加可能提示神經元活動的增加。國外一項研究監測劇烈運動后的健康人，發現劇烈運動后大腦視覺皮層的Lac水平升高[21]，推測體育鍛煉可使Lac升高，有助于MDD的治療。然而研究[6]發現，經抗抑郁藥物治療后，MDD患者左側海馬Lac/Cr水平下降。

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