AMPAR在中樞神經系統疾病發生發展中作用的研究進展

楊雅婷，王媛，徐瑩，潘峰，趙平

(中國醫科大學附屬盛京醫院，沈陽 110004)

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AMPAR在中樞神經系統疾病發生發展中作用的研究進展

楊雅婷，王媛，徐瑩，潘峰，趙平

(中國醫科大學附屬盛京醫院，沈陽 110004)

α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPAR)為離子型谷氨酸受體，介導大多數中樞神經元興奮性突觸傳遞，在中樞神經系統疾病的發病過程中起重要作用。缺血缺氧性腦病發生時，AMPAR過度激活可以產生興奮毒性，細胞內Ca2+超載，造成神經細胞死亡，而AMPAR拮抗劑可以減輕腦組織損傷。癲癇狀態下，AMPAR過度激活使突觸自發興奮性突觸后電流與微小興奮性突觸后電流均增強，檢測細胞膜上AMPAR的GluR2亞單位數量減少。阿爾茨海默病主要臨床表現為認知功能下降，AMPAR參與的突觸可塑性是學習和記憶的生理基礎，AMPAR的異常可影響突觸可塑性的發生，引起認知功能障礙。抑郁癥時中樞神經系統興奮遞質減少，AMPAR激動劑可以表現抗抑郁作用，緩解抑郁癥的情緒反應。帕金森病左旋多巴的長期波動性刺激會改變AMPAR的特性，易化AMPAR的突觸傳遞產生長時程突觸增強。

α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體；缺血缺氧性腦病；癲癇；阿爾茨海默病；抑郁癥；帕金森病

中樞神經系統疾病是中樞神經系統受致病因素的影響，表現為以精神活動障礙為主的疾病，往往遷延不愈，且致殘率高，嚴重影響患者生活質量；其發病機制復雜，目前主要以興奮性氨基酸學說、氧化應激學說、細胞能量代謝障礙、免疫炎癥等學說為主。谷氨酸(Glu)是中樞神經系統主要的興奮性遞質，其過度釋放和受體激活可能與神經細胞損傷、海馬神經元重塑有密切聯系[1,2]。α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPAR)是離子型谷氨酸受體的亞型，介導中樞神經系統興奮性遞質傳遞，病理狀態下過度活化，對Ca2+通透性增加介導Ca2+內流，導致興奮性中毒，細胞內Ca2+超載引起細胞能量代謝紊亂以及一系列蛋白酶的激活，從而引起神經細胞遲發性損傷，此過程與神經系統疾病的發生有密切聯系。現將AMPAR在中樞神經系統疾病發生發展中作用的研究進展情況綜述如下。

1　AMPAR在缺血缺氧性腦病發生發展中的作用

隨著社會人口老齡化的發展，各種心血管疾病高發，缺血缺氧性腦病發生率也逐步增高，其嚴重的后遺癥嚴重影響患者生活質量。在中樞神經系統中，神經元之間主要通過興奮性突觸傳遞完成信息傳遞，并參與學習、記憶、感覺等多種生理過程[3]，因此N-甲基-D-門冬氨酸受體(NMDAR)、AMPAR也成為相關領域的研究熱點。

大量研究顯示，Glu與受體結合后，AMPAR激活先于NMDAR，AMPAR活動比NMDAR活躍。AMPAR過度激活可以產生興奮毒性，細胞內Ca2+超載，使細胞骨架結構破壞，造成神經元和少突膠質細胞死亡，在新生鼠缺血缺氧性腦病模型中應用AMPAR拮抗劑，可以減輕患側腦組織的損傷程度，在成年大鼠局部腦缺血模型中給予AMPAR拮抗劑，也可以減輕大鼠海馬CA1區、紋狀體神經元和少突膠質細胞的損傷[4]。目前普遍認為，在缺血缺氧性損傷后，AMPAR過度激活，GluR2發生磷酸化并轉運增強，導致突觸后膜GluR2發生內化，缺少GluR2的亞基表現對Ca+高通透性，Ca+的持續內流激活胞質內蛋白酶、磷脂酶、ATP酶等，使神經細胞腫脹、凋亡，加重神經細胞損傷。文獻[5～8]證實，在大鼠短暫性前腦缺血模型中，海馬CA1區GluR2亞單位mRNA表達減少，缺血高度敏感期對Ca2+通透性增高。更有深入研究采用RNA干擾的方法，急性下調GluR2亞基的表達，結果顯示即使之前未發生腦缺血缺氧性損傷，GluR2的表達減少也會造成神經元損傷，說明缺少GluR2亞單位的AMPAR表現對Ca2+高通透性，與缺血缺氧性腦病有相關性。GluR2的轉運受多個因素影響，有關神經突觸重塑的研究中發現，蛋白激酶C作用蛋白1可與蛋白激酶C相互作用，進而與GluR2亞單位C末端PDZ結構域結合，使GluR2亞基Ser880位點磷酸化，導致含有GluR2亞基的AMPAR內吞，進而影響突觸傳遞效能。目前研究證明，AMPAR在缺血缺氧性腦病的發病機制中發揮重要作用，其過度激活對神經元具有損傷作用，也是多種藥物治療缺血缺氧性腦病的重要靶點。

2　AMPAR在癲癇發生發展中的作用

癲癇的發病機制非常復雜，由多種原因引起，涉及離子通道異常、興奮性和抑制性遞質失衡、突觸重塑、受體功能損傷等，表現為癲癇灶內神經元興奮性增高，神經元異常同步放電。Glu作為中樞神經系統最重要的興奮性神經遞質，谷氨酸受體在癲癇發病機制中的研究也成為關注熱點。Dev等[9]發現，mGluR7-/-小鼠會出現癲癇發作，應用低劑量荷包牡丹堿或戊四氮能引起mGluR7-/-小鼠出現癲癇大發作甚至死亡。

近年有學者對癲癇模型進行研究，發現AMPAR結構、功能出現變化與癲癇灶異常放電有關。AMPAR激活時，細胞外Na+內流誘發快速的興奮性突觸后電位，介導興奮性突觸傳遞，而病理狀態下，AMPAR過度激活，對Ca2+通透性的增加使突觸電流發生改變。有研究[10]發現，誘發原代培養的大鼠皮層神經元癲癇樣活動，測得GluR1亞基突觸后膜表達增加，而GluR2亞基在突觸后膜表達減少。對新生鼠癲癇模型的研究也顯示，新生大鼠海馬腦片記錄的AMPAR突觸自發興奮性突觸后電流與微小興奮性突觸后電流均增強，與GluR1亞基S645/S831位點和GluR2亞基S880位點的磷酸化有密切聯系，檢測細胞膜上AMPAR GluR2亞單位數量減少，且這一過程可被特異性AMPAR拮抗劑阻斷。Borbely等發現，在4-氨基吡啶大鼠癲癇模型中，GluR1、NR2B在海馬區表達增加，而GluR2在CA1區、DG區表達降低，且Ca2+通透性增高，AMPAR拮抗劑可以降低群峰電位。以上研究提示，AMPAR GluR2表達減少在癲癇的發病機制中占重要地位。GluR2假說認為，神經元GluR2表達減少或內化，使AMPAR結構發生改變，Ca2+通透性增高，導致神經元興奮性毒性損傷。

3　AMPAR在阿爾茨海默病(AD)發生發展中的作用

AD是中樞性神經系統退行性疾病，以進行性認知功能減退為主要臨床表現，其發病機制目前尚無定論。突觸可塑性即長時程突觸增強(LTP)、長時程突觸抑制(LTD)是學習和記憶的生理基礎，在神經系統的發育、成熟及學習記憶中起重要作用[11]。AMPAR與突觸可塑性的誘導和維持有密切聯系，參與學習與記憶活動。AMPAR異常可影響突觸可塑性的發生，引起認知功能障礙。

有研究[12,13]認為，海馬AMPAR功能受損介導突觸可塑性障礙在AD認知功能下降中有重要作用，針刺可以上調缺血再關注模型AMPAR GluR2的表達，降低突觸后膜Ca2+通透性，從而促進突觸可塑性發揮，保護神經元，改善AD學習記憶能力。AMPAR的不同亞單位在突觸可塑性中發揮的作用不一樣，其中在海馬區占70%的GluR1/GluR2異聚體是最關鍵的亞基。在強直刺激下，海馬區含有GluR1的AMPAR首先上膜，突觸強度增加，誘導LTP產生，之后含有GluR2的AMPAR不依賴突觸活動上膜，置換膜上GluR1亞基，從而維持LTP產生，AMPAR GluR1、GluR2亞單位的減少可導致突觸可塑性的障礙。有研究[14]發現，AD患者海馬區GluR1、GluR2表達下降，并有細胞丟失，神經纖維變性等病理變化。此外，AMPAR亞基組成的修飾調節會引起受體動力學改變，介導興奮性氨基酸神經毒性作用，導致神經元損傷，致使AD患者認知功能障礙，增加GluR2的表達可使突觸樹突的長度、寬度、密度增加，功能性突觸數量增加，在AD患者記憶的改善和維持中起重要作用。以上研究均顯示在AD模型中，GluR2亞單位的表達下降，Ca2+通透性增高，突觸LTP功能障礙，導致記憶和認知能力下降，而上調GluR2亞單位的表達可以改善其認知功能，因此可以認為AMPAR GluR2亞基在AD的發病機制中發揮了重要作用。

4　AMPAR在抑郁癥發生發展中的作用

抑郁癥是情感障礙性精神疾病，患者自殺率高。已有研究證明，5-羥色胺(5-HT)在抑郁癥的病理生理過程中發揮重要作用，但不能完全解釋抑郁癥的發病機理。近年對AMPAR的研究發現，AMPAR與多種信號轉導偶聯，推測AMPAR的調節可使神經受到保護作用，并改善抑郁癥。

抑郁癥主要以情緒低落、興趣減退為主要癥狀，而海馬是控制情感和神經內分泌功能的重要區域。研究[15,16]發現，海馬和抑郁癥有密切關系，抑郁模型大鼠海馬區錐體細胞的頂樹突、分支數目、總長度、突觸數量等明顯減少，慢性應激也會引起海馬5-HT、Glu等神經遞質釋放的改變，受體失調，導致海馬突觸結構和功能改變，海馬神經元損傷。5-HT能神經傳遞減弱會導致抑郁，而通過對抑郁癥大鼠模型研究，發現大鼠腦組織5-HT分泌減少，通過藥物下調5-HT3B受體表達、上調5-HT水平可起到治療作用[17,18]。Glu遞質的失調也是抑郁癥發病的重要原因之一。研究[19]顯示，抑郁癥模型大鼠海馬中NMDAR過度激活，應用NMDAR拮抗劑能明顯緩解大鼠抑郁行為。AMPAR是谷氨酸受體的另一個重要亞型，可增加神經營養因子表達，應用特異性AMPAR激動劑可以表現抗抑郁作用，而應用AMPAR拮抗劑可以阻止其他藥物的抗抑郁作用[20]。Svenningsson等[21]證明，長期應用氟西汀(抗抑郁藥)可增加海馬區AMPAR的表達和磷酸化，進而增強突觸傳遞功能，緩解抑郁癥的情緒反應。最新分子機制研究表明，AMPAR激活可活化有絲分裂原活化蛋白激酶級聯反應通路，增加細胞外調節蛋白激酶的含量及磷酸化，最終導致酪氨酸受體激酶的表達增加，從而增強神經突觸可塑性，改善抑郁癥狀。

5　AMPAR在帕金森病(PD)發生發展中的作用

PD是老年人常見的以黑質紋狀體系統多巴胺能神經元功能喪失為主要特征的中樞神經系統疾病。多年研究表明，多巴胺能神經元的損傷在PD的發病中起主要作用，但具體發病機制仍不十分明確，通過應用谷氨酸受體拮抗劑可以改善PD癥狀，PD動物模型紋狀體AMPAR表達改變等研究，提示Glu的興奮性神經毒性作用可能在PD的發病過程中起到一定作用。

多項研究表明，黑質紋狀體多巴胺能神經元中廣泛存在GluR2，尤其集中于黑質多巴胺能神經元中，在大鼠致密部中主要存在GluR1、GluR2/3的受體亞型，而無GluR4亞型。在PD的發生發展過程中，Glu通路處于過分活化狀態[22]，在PD的發病機制中發揮重要作用。研究認為，AMPAR與運動并發癥的發生存在密切聯系，左旋多巴的長期波動性刺激會改變AMPAR特性。GluR1是AMPAR的重要亞單位之一，通過對其C-末端的Ser845位點的磷酸化修飾，改變AMPAR的開放幾率，是AMPAR的重要調節機制，長期左旋多巴處理時PD模型大鼠紋狀體細胞膜Ser845位點磷酸化水平明顯升高，促進AMPAR轉運和上膜，易化AMPAR的突觸傳遞產生LTP，在神經元重塑中發揮重要作用。巴茂文等在PD大鼠模型中長期應用左旋多巴治療，發現GluR1及GluR1 Ser845磷酸化水平升高，且這一通路通過PKA介導，揭示了左旋多巴誘發運動并發癥的發病機制之一。

綜上所述，本文總結了AMPAR在幾種典型中樞神經系統疾病發生發展中的作用，除此之外，AMPAR與藥物成癮、精神分裂癥、膠質母細胞瘤等多種疾病相關。目前普遍認為，AMPAR的上膜與內化在中樞神經系統疾病中發揮了重要作用，含有GluR2亞基的AMPAR在突觸后膜的高表達表現對Ca2+的低通透性，對神經元起保護作用，而病理情況下AMPAR GluR2亞基內化，其他亞基的表達使Ca2+通透性增高，表現神經毒性作用。但是，有關AMPAR的轉運、轉運后去向、對其轉運的調控機制以及調控靶點并不完全明確。對AMPAR在中樞神經系統的作用機制的研究還需進行深入的研究和探討，對AMPAR拮抗劑的應用也需詳細研究，以期對中樞神經系統疾病的臨床治療起到理論指導作用。

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