維生素D與慢性心力衰竭關系的研究進展

王一凱，趙林鳳

010110內蒙古呼和浩特市，內蒙古醫科大學(王一凱)；內蒙古鄂爾多斯市中心醫院心內科二區(趙林鳳)

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維生素D與慢性心力衰竭關系的研究進展

王一凱，趙林鳳

010110內蒙古呼和浩特市，內蒙古醫科大學(王一凱)；內蒙古鄂爾多斯市中心醫院心內科二區(趙林鳳)

【摘要】以往維生素D被稱為“陽光維生素”，其主要作用是維持體內鈣離子代謝平衡。但最近有研究顯示，維生素D缺乏可能增加心血管疾病的發病風險，包括高血壓、缺血性心臟病及心力衰竭等。本文通過查閱以往的相關文獻，對維生素D與心力衰竭關系的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】心力衰竭；維生素D；綜述

王一凱，趙林鳳.維生素D與慢性心力衰竭關系的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(3)：3-5.[www.syxnf.net]

Wang YK，Zhao LF.Progress on relationship between vitamin D and chronic cardiac failure[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(3)：3-5.

心力衰竭因高發病率及高病死率而成為世界性公共健康問題。最新流行病學調查數據顯示，發達國家成年人心力衰竭發病率為1%～2%，且年齡>70歲的肥胖及代謝綜合征患者心力衰竭發病率高達10%[1]。近年來有關心力衰竭治療方面的研究取得很大進展，但慢性心力衰竭患者5年死亡率仍高達50%，因此探尋有效防治心力衰竭的新方法十分必要。已有研究證實，維生素D與慢性心力衰竭的發生發展相關。本文通過查閱以往的相關文獻，對維生素D與慢性心力衰竭關系、維生素D缺乏導致慢性心力衰竭的潛在機制、維生素D缺乏與補充及維生素D治療慢性心力衰竭的臨床療效進行綜述。

1維生素D與慢性心力衰竭的關系

維生素最早于1921年被發現并正式命名，目前其被認為是一種類固醇激素，可以由內源性代謝產生或從飲食中攝取，而后者占每日總供給量的10%～20%[2]。維生素家族中最重要的兩個成員是維生素D2和維生素D3，日光中的紫外線B波段照射皮膚后，皮下7-脫氫膽固醇可轉化為維生素D3的前體物質(即維生素D3原)，維生素D3原自發異構化而形成維生素D3，但維生素D3必須經過兩個單獨的羥化反應才能具有生物活性。第一個羥化反應是維生素D在肝臟中轉化為25(OH)D(即骨化二醇)，第二個羥化反應是維生素D在腎臟中轉化為1,25(OH)2D(即骨化三醇)，且骨化三醇通過維生素D受體(VDR)才能發揮其生物學效應。VDR存在于細胞內，是一種親核蛋白，屬于類固醇受體超家族成員。1,25(OH)D信號分子在靶細胞與VDR結合后形成激素-受體復合物，該復合物只作用于靶基因上的特定DNA序列，從而調節基因的轉錄及蛋白質合成[3]。以往研究認為，VDR存在于腸道、腎臟及骨骼細胞中，目前人們發現其還廣泛分布于泌尿生殖器、神經系統、甲狀旁腺及心肌細胞中[4]。

維生素D起初被視為預防維生素D缺乏癥的關鍵因素，后來研究發現其對骨形成、維持體內礦物質平衡及骨骼完整性均有重要作用。20世紀70年代的生態學研究顯示，紫外線暴露與心血管疾病有一定關系。Fleck[5]在1989提出居住在高緯度地區可能增加缺血性心臟病(IHD)的發病風險，并繪制出IHD病死率與居住緯度之間的關系。Wang等[6]最早進行了維生素D缺乏與心血管疾病之間關系的前瞻性研究，該研究在調整傳統危險因素后證實維生素D缺乏會增加心血管疾病的發病率。近年來，有兩項大型研究進一步證實了維生素D與心力衰竭之間的關系。Liu等[7]研究指出低水平25(OH)D與腦利鈉肽(BNP)水平及血漿腎素活性密切相關，且其會增加心力衰竭患者住院率及發病率，導致全因死亡率升高，因此低水平25(OH)D被認為是心力衰竭患者住院及病死的獨立危險因素。Gotsman等[8]通過分析文獻發現，維生素D缺乏人群心力衰竭患病率更高，僅約9%的慢性心力衰竭患者25(OH)D處于理想水平。

綜上所述，維生素D缺乏可能導致慢性心力衰竭，且維生素D缺乏可能與疾病嚴重程度及預后有關。

2維生素D缺乏導致慢性心力衰竭的潛在機制

維生素D與心力衰竭之間的關系最早由Brunvand等[9]在個案報告中提出，該病例是一個嚴重心力衰竭患兒同時合并嚴重低鈣血癥及維生素D缺乏，并由此提出維生素D缺乏是否會導致充血性心力衰竭。自此，維生素D與心力衰竭之間的關系逐漸引起人們的重視。心力衰竭的主要病理基礎是左心室收縮功能異常，主要由心肌損傷(如心肌梗死)后殘存的心肌細胞及細胞外基質(EMC)的病理性重構介導，屬于一種慢性病理過程，臨床研究認為，該病理過程主要涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)和交感神經系統的激活，因此阻斷這兩大神經體液系統被認為是治療心力衰竭的基礎。維生素D可以通過細胞核維生素D受體(nVDR)介導于靶細胞而產生基因效應，也可以由細胞膜維生素D受體(mVDR)介導產生快速非基因效應，從而調控復雜的信號轉導通路，發揮抑制病理性重構、增強心肌收縮功能、影響神經體液系統的作用。

2.1抑制病理性重構心肌肥厚、纖維化是心肌病理性重構的兩個重要途徑，也是慢性心力衰竭的病理基礎之一。Rahman等[10]通過比較野生型小鼠與敲除VDR基因小鼠的特征性表現發現，敲除VDR基因小鼠的特征性表現為心肌肥厚，且肌原纖維橫截面直徑與縱向長度明顯增加，證實VDR信號通路可介導心肌肥厚性反應。Bae等[11]采用帕立骨化醇治療鹽敏感性高血壓大鼠，結果表明帕立骨化醇能抑制大鼠心肌肥厚及改善左心室功能，進而抑制心力衰竭的發展及促使心肌細胞正常表達。有研究顯示，維生素D可通過調節基質金屬蛋白酶(MMPs)和組織基質金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)的相互作用而使EMC處于動態平衡，且Rahman等[10]研究證實，缺乏VDR信號通路會使MMPs表達上調、TIMPs表達下調，導致組織重塑、膠原蛋白沉積及纖維化。因此，維生素D可能通過抑制病理性重構而延緩心力衰竭的發生。

2.2增強心肌收縮功能在慢性心力衰竭發病過程中，心肌細胞結構改變通常會導致心肌收縮功能異常[12]。多項研究證實，VDR存在于心肌細胞的細胞核或橫小管內。Tishkoff等[13]研究顯示，敲除VDR基因大鼠心肌收縮和舒張速率增加，給野生型大鼠喂食骨化三醇后，通過mVDR介導的快速非基因效應會使肌絲收縮減慢、舒張增快。因此，維生素D可能通過增強心肌收縮功能而延緩心力衰竭的發生。

2.3下調RAAS活性RAAS已被證實在慢性心力衰竭及各種腎臟疾病的病理生理過程中具有重要作用,且阻斷該系統被視作治療慢性心力衰竭及慢性腎臟疾病的基石[14]。動物實驗結果顯示，敲除VDR基因的小鼠的腎素mRNA、蛋白水平及血管緊張素Ⅱ水平均高于野生型小鼠，且臨床研究發現維生素D缺乏的慢性心力衰竭患者RAAS通常被過度激活。因此，維生素D缺乏可能導致RAAS激活，促進慢性心力衰竭的發生及發展。

2.4細胞因子維生素D缺乏可導致炎性細胞因子的釋放，這些細胞因子可對心肌細胞發揮直接負性作用。體外研究表明，維生素D既能抑制促炎性細胞因子〔如白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)〕的生成，又能上調抗炎性細胞因子〔如白介素10(IL-10)〕的表達[15]，且心力衰竭患者補充維生素D后體內C反應蛋白水平降低，細胞因子微環境得到改善。

3維生素D缺乏與補充

目前，人們已逐漸認識到維生素D缺乏對人類健康具有重大影響，但關于維生素D缺乏的診斷尚無統一標準，維生素D推薦攝入量及維生素D缺乏的定義均基于預防軟骨病及骨骼畸形所需的維生素D水平，且隨著關于維生素D的報道增多及對其在慢性疾病中作用的深入研究，許多學者建議增加維生素D每日需求的最小劑量。目前認為血清25(OH)D水平<20 μg/L(<50 nmol/L)為維生素D缺乏，21～29 μg/L(50～75 nmol/L)為維生素D不足，≥30 μg/L(≥75 nmol/L)為維生素D充足[16]，根據這一標準推測全球50%～80%的人們處于維生素D缺乏狀態。但目前關于維生素D的補充劑量亦無統一標準。國際骨質疏松基金會(IOF)在2010年提出，老年人血清25(OH)D水平應維持在30 μg/L，且2 000 U/d的維生素D補充劑量是非常必要的；對維生素D不足者常用的補充劑量為800～1 000 U/d；對維生素D缺乏者通常建議前6～8周補充維生素D 5 000 U/d，之后以1 000 U/d維持。研究證實，維生素D3因代謝較慢而優于維生素D2，因此補充維生素應優先選用維生素D3。

4維生素D治療慢性心力衰竭的臨床療效

心力衰竭患者補充維生素D的臨床效果一直被人們關注，但相關數據大部分來自小樣本研究，因此結論不一致。一項關于慢性心力衰竭(60%為擴張型心肌病)患兒的雙盲對照研究顯示[17]，每日口服維生素D31 000 U會縮小患兒左心室收縮末期內徑、左心室舒張末期內徑及改善左心室射血分數、心肌做功指數。Zia等[18]進行的一項非隨機無對照研究顯示，經維生素D治療后患者射血分數高于治療前〔(31.3±4.3)%比(24.3±1.7)%，P<0.05〕，且治療14周后血漿8-異前列腺素水平低于治療前。Dalbeni等[19]進行的一項雙盲隨機安慰劑對照試驗結果顯示，經維生素D治療6個月后治療組患者射血分數高于對照組、收縮壓低于對照組。Schleithoff等[20]對心力衰竭患者(NYHA分級≥Ⅱ級)補充9個月維生素D3后發現，患者TNF-α水平降低、IL-10水平升高，但左心室功能及遠期生存率無明顯改變。Witham等[21]對老年收縮性心力衰竭患者補充維生素D3，10周后患者BNP水平降低，但心功能并無明顯改善。因此，維生素D治療慢性心力衰竭的臨床療效仍有待今后大樣本量、前瞻性研究進一步證實。

5問題與前景

隨著臨床上維生素D與慢性心力衰竭關系的研究報道逐漸增多，人們逐漸認識到維生素D可能對慢性心力衰竭的發生及發展具有潛在保護作用，但具體機制尚不清楚，且對于慢性心力衰竭患者何時補充維生素D、補充劑量等亦無統一標準。因維生素D具有安全、簡便、經濟的優勢，因此其可能成為治療心力衰竭的新突破點。

文獻檢索策略：

以維生素D、25-羥基維生素D、心力衰竭、心血管疾病作為中文檢索詞，以Vitamin D、25(OH)D、heart failure、cardiovascular disease作為英文檢索詞，通過計算機檢索中國知網、萬方數據、PubMed數據庫中2015年10月之前符合文獻納入與排除標準的相關文獻，并對檢出的文獻通過閱讀摘要、全文依次進行篩選。由于國內相關文獻較少且均為臨床研究，試驗設計簡單、不嚴謹，因此本文參考的文獻均為外文文獻。文獻納入標準：(1)近5年發表的文獻；(2)研究類型不限。文獻排除標準：(1)重復發表文獻；(2)試驗設計簡單、不嚴謹的文獻。

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(本文編輯：謝武英)

(收稿日期：2015-11-06；修回日期：2016-03-13)

【中圖分類號】R 541.6

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.03.002

通信作者：趙林鳳，017000內蒙古鄂爾多斯市中心醫院心內科二區；E-mail：234436718@qq.com