肝纖維化對HIV/HCV共感者血清CRP、IL-6水平的影響

李爽，張德發，馬萍，胡東勝(天津市第二人民醫院，天津300192)

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肝纖維化對HIV/HCV共感者血清CRP、IL-6水平的影響

李爽，張德發，馬萍，胡東勝(天津市第二人民醫院，天津300192)

摘要：目的分析HIV合并HCV感染(簡稱HIV/HCV共感)者肝纖維化與血清CRP、IL-6水平的相關性，探討肝纖維化對HIV/HCV共感者血清CRP、IL-6水平的影響。方法選擇在我院就診的HIV/HCV共感者83例，采用瞬時彈性成像儀評估肝纖維化程度，以肝臟硬度值≥7.1 kPa為顯著纖維化標準，將患者分為肝纖維化組43例、無肝纖維化組40例。抽取兩組患者清晨空腹肘靜脈血，應用ELISA 法檢測血清IL-6、CRP水平，應用熒光定量聚合酶鏈反應法檢測血清HCV-RNA含量。應用廣義線性回歸法分析影響血清IL-6、CRP水平的因素。結果肝纖維化組血清IL-6水平高于無肝纖維化組(P<0.01)。兩組血清CRP含量差異無統計學意義(P>0.05)。多因素調整后，肝纖維化組較無肝纖維化組的IL-6水平高2.7倍(95%CI為1.46～4.47)、CRP水平高1.23倍(95%CI為-0.42～-0.18)。兩組血清HCV-RNA含量差異無統計學意義(P>0.05)。經多變量調整，回歸分析顯示血清IL-6水平與肝纖維化程度有關(P<0.05)，CRP水平與血清HCV-RNA含量有關(P<0.05)。結論HIV/HCV共感者血清IL-6水平升高與肝纖維化有關，血清CRP水平未出現明顯升高的原因與肝纖維化無明顯關系，而與血清HCV-RNA含量有關。

關鍵詞：人類免疫缺陷病毒；丙型肝炎病毒；肝纖維化；C反應蛋白；白細胞介素-6

HIV和HCV感染與肝纖維化的產生、發展密切相關。HCV感染可導致免疫細胞活化，促進炎性因子分泌，誘發肝纖維化[1]。HIV感染可直接激活人肝星狀細胞，促進肝纖維化進展[2]。而HIV合并

HCV感染(簡稱HIV/HCV共感)較單純HCV感染造成的肝損傷更為嚴重。CRP是臨床常用的炎癥標記物。肝臟是CRP合成的主要場所，IL-6可刺激CRP在肝臟中合成[3～5]。在發生炎癥反應時，兩者往往同時升高。但研究發現，HIV/HCV共感者體內IL-6水平升高，而CRP水平則降低[6]。這一現象是否與HIV/HCV共感者肝纖維化有關尚不明確。2012年1月～2015年1月，我們對HIV/HCV共感合并肝纖維化患者的血清CRP、IL-6水平進行了檢測，探討肝纖維化對HIV/HCV共感者血清CRP、IL-6水平的影響。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇在我院就診的HIV/HCV共感者83例，男71例、女12例，年齡19～50歲。血清HCV抗體、HCV-RNA、HIV抗體均呈陽性，并經HIV確證實驗證實?；颊呔催M行抗逆轉錄病毒治療。采用瞬時彈性成像儀(FibroScan，法國Echosens公司)評估肝纖維化程度，以肝臟硬度值(LSM)≥7.1 kPa為顯著纖維化標準[7]，將患者分為肝纖維化組43例、無肝纖維化組40例。肝纖維化組血清HCV-RNA含量為1 310(834，2 930)×1 000 IU/mL，無肝纖維化組血清HCV-RNA含量為2 250(1 030，3 930)×1 000 IU/mL。排除標準：①其他嗜肝病毒性、自身免疫性、代謝性、酒精性肝??；②其他重要臟器功能不全；③精神疾患。兩組血清HCV-RNA含量差異無統計學意義。

1.2血清IL-6、CRP水平及HCV-RNA含量檢測抽取兩組患者清晨空腹肘靜脈血，應用ELISA 法檢測血清IL-6、CRP水平，應用熒光定量聚合酶鏈反應法檢測血清HCV-RNA含量。

1.3統計學方法應用SAS9.3統計軟件。計量資料用中位數(四分位數間距)表示，組間比較用秩和檢驗，應用廣義線性回歸分析影響因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組血清IL-6、CRP水平比較肝纖維化組、無肝纖維化組血清IL-6水平分別為1.5(1.2，1.9)、0.9(0.6，1.3) pg/mL，肝纖維化組血清IL-6水平高于無肝纖維化組(P<0.01)。肝纖維化組、無肝纖維化組血清CRP水平分別為1.2(1.0，1.5)、0.7(0.4，1.1) mg/dL，兩組血清CRP水平差異無統計學意義(P>0.05)。多因素調整后，肝纖維化組較無肝纖維化組的IL-6水平高2.7倍(95%CI為1.46～4.47)、CRP水平高1.23倍(95%CI為-0.42～-0.18)。

2.2IL-6、CRP水平影響因素結果經多變量調整，血清IL-6水平與肝纖維化程度有關(P<0.05)，肝纖維化LSM值每增加1倍，血清IL-6水平升高34%，但與血清HCV-RNA含量無關；血清CRP水平與血清HCV-RNA含量有關，血清HCV-RNA含量每增加1倍，血清CRP水平下降9%，但與肝纖維化程度無關。

3討論

由于具有相同的傳播途徑和易感人群，合并HCV感染是HIV感染者普遍存在的問題。約33%的HIV感染者合并HCV感染[8]。研究表明，HIV/HCV共感者較單純HCV感染者的肝損傷更嚴重，進展為終末期肝病的比例更高，生存時間更短，可能與HCV、HIV感染均可導致肝纖維化有關。HCV感染后可導致免疫細胞活化，誘發肝細胞炎癥反應，從而導致肝纖維化的產生[1]。HIV可直接通過趨化因子CC亞族受體途徑激活人肝星狀細胞，從而促進肝纖維化的進展[2]。

研究發現，HCV感染可導致細胞免疫功能紊亂，表現為IL-6、 TNF-α等調節免疫功能的細胞因子水平升高，細胞免疫功能低下。HCV可導致肝臟細胞出現持續的炎癥狀態， 表現為炎性介質尤其是細胞炎性因子IL-6水平的升高[9]。研究發現，HIV感染合并明顯肝纖維化或肝硬化時，IL-6水平增高[10,11]。導致IL-6水平增高的原因可能包括以下方面：由于肝實質損傷，枯否細胞和單核巨噬細胞、淋巴細胞等被激活，釋放出炎性因子，導致體內IL-6增多；肝細胞、枯否細胞等損傷后可激活肝星狀細胞，該細胞可釋放出IL-6，而IL-6又可作用于肝星形細胞和枯否細胞，形成惡性循環，促進纖維化發展；肝纖維化特別是在肝硬化階段常伴有內毒素血癥，引起免疫反應釋放IL-6；肝臟是清除細胞因子的主要場所，肝纖維化可使肝臟對細胞因子的清除作用降低，使IL-6水平增高。本研究發現，肝纖維化組血清IL-6水平高于無肝纖維化組，血清IL-6水平與肝纖維化程度具有相關性，提示血清IL-6水平升高與肝纖維化有關，發生肝纖維化的HIV/HCV共感者血清IL-6水平較高。

CRP是臨床常用的炎癥標記物，由IL-6等炎性因子刺激后在肝臟細胞合成。在發生炎癥反應時，CRP和IL-6往往同時升高，且其升高的水平幾乎與炎癥反應造成的組織損傷程度呈正比，是臨床病情嚴重程度及預后評估的有效標志物[12]。CRP作為肝臟分泌的一種與炎癥密切相關的急性期反應蛋白，已被證實與脂肪肝、慢性丙型肝炎等肝病及肝纖維化密切相關[13]。同時，CRP誘發的炎癥反應又造成肝細胞損傷，加重肝臟的損害，導致肝病進展。HCV感染后可導致免疫細胞活化，活化的免疫細胞可分泌炎性細胞因子，從而刺激肝細胞合成和分泌CRP。但有研究發現HIV/HCV共感者體內CRP水平降低，其原因尚不明確。本研究發現，兩組血清CRP水平差異無統計學意義，肝纖維化組血清CRP水平的升高幅度低于IL-6，發生肝纖維化的HIV/HCV共感者血清CRP水平的升高幅度并不明顯，與IL-6水平的明顯升高趨勢不一致。

近年研究發現，影響HIV/HCV共感者血清CRP水平的因素是HCV感染而非肝纖維化[14]。CD4+CD25+調節性T細胞在機體的免疫系統中具有免疫抑制功能，對維持免疫耐受及穩態具有重要作用。當 HIV 進入人體后，CD4+CD25+調節性T細胞抑制了機體的免疫效應，使機體缺乏有效的防御，致使機體識別和清除HCV的能力下降，促使免疫耐受的發生。研究表明，這種免疫耐受現象可能是HCV復制導致CRP降低的機制[15]。HCV復制可能會降低IL-6水平，減弱了IL-6促進CRP分泌的效應，從而導致CRP水平降低。這種現象可能與HIV進一步加重了免疫系統抑制有關。本研究發現，HIV/HCV共感者血清IL-6水平與肝纖維化程度有關、與HCV-RNA含量無關，提示肝纖維化的存在可導致HIV/HCV共感者血清IL-6水平增高；血清CRP水平與HCV-RNA水平有關、與肝纖維化程度無關，肝纖維化組HCV-RNA含量高于無肝纖維化組，提示肝纖維化者增高的HCV-RNA含量是導致血清CRP水平降低的主要因素，其機制可能為HIV對肝細胞免疫功能抑制后，HCV-RNA含量增高，導致肝細胞IL-6刺激CRP生成的作用減弱，抑制了CRP的分泌，使CRP水平并未出現明顯增高，因而也解釋了HIV/HCV共感者出現血清IL-6水平升高而CRP水平降低的原因。

綜上所述，發生肝纖維化的HIV/HCV共感者血清CRP水平的升高幅度低于IL-6，與IL-6水平的明顯升高趨勢不一致，考慮發生肝纖維化的HIV/HCV共感者血清IL-6水平升高與肝纖維化有關，血清CRP水平未出現明顯升高的原因與肝纖維化無明顯關系，而與血清HCV-RNA含量有關。

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(收稿日期：2015-09-28)

中圖分類號：R512.6；R512.91

文獻標志碼：B

文章編號：1002-266X(2016)14-0084-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.14.032

通信作者：張德發(E-mail: zhangdefa109@sohu.com)