N-乙酰半胱氨酸預防冠狀動脈介入術后對比劑腎病效果的Meta分析

黃敏，徐小，杜梨果，李曉寧，陳文莉(武漢市中心醫院，武漢43004；武漢大學中南醫院)

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N-乙酰半胱氨酸預防冠狀動脈介入術后對比劑腎病效果的Meta分析

黃敏1，徐小2，杜梨果2，李曉寧2，陳文莉1(1武漢市中心醫院，武漢430014；2武漢大學中南醫院)

摘要：目的探討N-乙酰半胱氨酸(NAC)對冠狀動脈介入(PCI)術后對比劑腎病(CIN)的預防作用。方法采用計算機檢索CENTRAL、PubMed、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫和中國生物醫學文獻數據庫，從建庫至2015年3月關于NAC預防PCI術后CIN的隨機對照試驗。由兩名評價員按照文獻納入與排除標準獨立篩選并提取資料，采用Review Manger5.2軟件進行Meta分析。結果共納入13項隨機對照試驗，合計3 824例患者。Meta分析結果顯示：①NAC對PCI術后CIN的發生具有預防作用(OR=0.57，95% CI：0.36～0.91，P<0.05)，但I2=60%。②對于腎小球濾過率(GFR)≤90 mL/min患者，NAC對其PCI術后CIN的發生具有預防作用(P<0.01)；對于GFR>90 mL/min患者，NAC則無預防作用(P>0.05)。③對于對比劑用量<140 mL患者，NAC對其PCI術后CIN的發生具有預防作用(OR=0.45，95% CI：0.25～0.84，P<0.05)；對于對比劑用量≥140 mL患者，NAC則無預防作用(P>0.05)。結論總體水平上NAC對PCI術后CIN的預防作用仍存在爭議，但NAC可預防腎功能受損及對比劑用量<140 mL患者PCI術后CIN的發生。

關鍵詞：冠狀動脈粥樣硬化性心臟??；冠狀動脈介入；N-乙酰半胱氨酸；對比劑腎??；Meta分析

對比劑腎病(CIN)是指排除其他腎臟損傷因素后，與未應用對比劑前比較，血管內途徑應用72 h內血清肌酐(SCr)升高至少44 μmol/L(5 mg/dL)或超過基礎值的25%[1]。CIN是應用碘對比劑后的常見并發癥，可以導致患者發生一過性的腎功能異常，甚至依賴血液凈化的永久性腎損害，對患者的預后影響較大。目前，CIN尚無有效的防治方法。N-乙酰半胱氨酸(NAC)具有干擾氧自由基生成、調節NO釋放等作用，目前對于NAC是否可以預防CIN的發生仍存在爭議。本研究對NAC預防冠狀動脈介入(PCI)治療后發生CIN的隨機對照試驗進行分析，以明確NAC對CIN是否具有預防作用。

1資料與方法

1.1文獻檢察策略在中國知網、萬方數據庫、維普數據庫和中國生物醫學文獻數據庫檢索中文文獻，中文檢索詞：N-乙酰半胱氨酸、冠狀動脈介入術、冠狀動脈造影、對比劑腎病、造影劑腎病。在Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、PubMed檢索英文文獻，英文檢索詞：N-acetylcysteine、NAC、PCI、percutaneous coronary intervention、Coronary intervention、contrast-induced acute kidney injury、CIN、 contrast-induced nephropathy、CI-AKI、contrast associated nephropathy、contrast media-induced nephropathy。文獻檢索時間從建庫至2015年3月。對納入文獻的參考文獻進行二次檢索，防止漏查文獻。文獻納入標準：①關于NAC預防患者接受PCI治療后發生CIN的隨機對照試驗；②納入需行PCI的患者，術前與術后3天測定血清SCr，對基礎腎功能無特殊要求，種族、性別、國籍不限；③試驗組采用NAC或NAC+水化治療，對照組采用安慰劑或單純水化治療；④有具體的CIN發病例數。文獻排除標準：①非隨機對照試驗；②納入患者1個月內連續兩次以上接受PCI治療；③數據不完整或無法提取數據；④論文或數據重復發表。

1.2數據提取由兩名研究員根據納入標準和排除標準，獨立進行文獻篩選、資料提取。資料提取內容如下：第一作者、發表時間、患者平均年齡、術前SCr水平、術后3天內SCr水平、CIN的發病例數等基本信息，如有爭議則協商解決分歧。

1.3文獻質量評價偏倚風險評估：根據Cochrane系統評價員手冊5.1.0版偏倚風險評估標準Chapter 8評估納入文獻。評價內容：①研究方法是否采用隨機對照；②是否隱藏分配方案；③對研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者采用盲法；④結果數據是否完整；⑤無選擇性報告結果；⑥其他偏倚來源。根據上述6項指標，判斷每一篇納入文獻的偏倚程度，分為低度偏倚、高度偏倚、不清楚(缺乏相關信息或偏倚情況不確定)。

1.4統計學方法采用Review Manger5.2統計軟件。首先通過I2檢驗對同類研究間的異質性進行定量分析。若I2≤50%，說明異質性部分在效應量總的變異種所占比重較小，其異質性可以接受，可以使用固定效應模型對數據進行合并；若I2>50%，說明異質性部分在效應量總的變異種所占比重較大，研究間具有異質性不可接受，需尋找其異質性來源進行亞組分析或采用隨機效應模型進行數據合并，必要時采用敏感性分析檢驗是否存在小樣本研究有關的偏倚，分析結果的穩定性。采用相對危險度(OR)及95%可信區間(CI)作為分析統計量。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1文獻篩選及偏倚評價通過數據庫檢索出相關文獻550篇，經查重去除17篇，經閱讀題目和摘要進行初篩，余92篇；閱讀全文、評價質量，進一步剔除重復發表、不符合納入標準以及非隨機對照試驗的文獻77篇，排除2篇無法提取數據的文獻，最終納入13篇文獻[2～14]，其中英文文獻10篇[2～8,11～13]、中文文獻3篇[9，10，14]，觀察組1 926例、對照組1 898例，總共3 824例。13篇文獻均為隨機對照試驗，3篇中文文獻及8篇英文文獻采用雙盲，2篇英文文獻未提及研究方案；所有研究完整報道了研究結果，但未報道隱藏分配方案及其他偏倚來源。13篇納入文獻均存在低度偏倚可能。

2.2NAC預防PCI術后CIN效果的Meta分析

2.2.1NAC對PCI術后CIN的預防效果本Meta分析納入的13項研究[2～14]均分析了NAC對PCI患者術后CIN的預防作用，各研究間異質性較大(I2=60%，P=0.00)，隨機效應模型分析顯示，NAC對PCI術后CIN的發生具有預防作用(OR=0.57，95%CI：0.36～0.91，P=0.02)。

2.2.2NAC對不同腎小球濾過率(GFR)患者PCI術后CIN的預防作用4篇文獻[3,5,7,11]納入患者GFR<60 mL/min，納入研究間異質性較小(I2=43%，P=0.15)，固定效應模型分析顯示， NAC對其PCI術后CIN的發生具有預防作用(OR=0.31，95%CI：0.15～0.62，P=0.01)。4篇文獻[4,10,12,14]納入患者GFR為60～90 mL/min，納入研究間異質性較小(I2=35%，P=0.22)，固定效應模型分析顯示，NAC對其PCI術后CIN的發生具有預防作用(OR=0.54，95%CI：0.35～0.84，P=0.01)。2篇文獻[9,13]納入患者GFR>90 mL/min，納入研究間異質性較大(I2=91%，P=0.00)，隨機效應模型分析顯示，NAC對其PCI術后CIN的發生無預防作用(OR=0.70，95%CI：0.07～6.66，P=0.75)。

2.2.3對比劑用量對NAC預防PCI術后CIN效果的影響7篇文獻[3～5,8,11,13,14]納入患者對比劑用量<140 mL，納入研究間異質性較大(I2=56%，P=0.03)，隨機效應模型分析顯示，NAC對其PCI術后CIN的發生具有預防作用(OR=0.45，95%CI：0.25～0.84，P=0.01)。4篇文獻[2, 6, 9, 10]納入患者對比劑用量≥140 mL，納入研究間異質性較大(I2=65%，P=0.04)，隨機效應模型分析顯示，NAC對其PCI術后CIN的發生無預防作用(OR=0.82，95%CI：0.38～1.76，P=0.61)。

3討論

研究表明，患者接受PCI術后CIN的發生率為2%～25%，合并腎功能不全、高齡等高危因素患者PCI術后CIN的發病率甚至高達30%[15]。目前，CIN已成為院內急性腎損傷的第三位常見原因。

CIN發生機制復雜，目前的研究結果尚未明確其發病機制，一般認為主要與對比劑的直接化學毒性、腎小管堵塞、腎血流動力學紊亂及氧化應激損傷有關。其中，氧化應激在CIN的病程中發揮重要作用[16]。研究發現，對比劑能夠通過減弱腎皮質中超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性產生大量氧自由基，大量蓄積的氧自由基可通過氧化核酸、蛋白質和膜脂質而損害腎小管細胞[17]。因此，抗氧化治療被認為是除水化之外預防CIN具有前景的治療方案。本研究結果表明，NAC對PCI術后CIN的發生具有預防作用，但納入的13項隨機對照試驗存在較大異質性，所以該結論還需進一步研究證實。雖然目前尚不能完全確定NAC是否能夠預防PCI術后CIN的發生，但由于NAC的價格低廉、不良反應較小，因此國內許多醫院把水化聯合NAC作為預防PCI術后CIN發生的常用措施，尤其是對存在高危因素的患者。

有基礎腎功能不全的患者腎臟代償功能減退，腎臟本身的抗氧化與清除氧自由基能力降低[17]，在使用對比劑后，腎組織內異常堆積的氧自由基可能會損傷腎小管，從而導致CIN的發生。本研究結果顯示，NAC對GFR<90 mL/min的患者PCI術后CIN的發生具有預防作用，而對于GFR>90 mL/min的患者則無明顯預防作用?？赡苁怯谢A腎功能受損的患者給予NAC后可充分發揮其抗氧化及清除氧自由基的作用。

本研究發現，當對比劑用量≥140 mL時，NAC對CIN無明顯預防作用；而對比劑用量<140 mL時，NAC可明顯降低CIN發病率，這可能與大劑量應用對比劑引起的直接化學毒性較大、對比劑排泄速率減慢、腎臟血流動力學改變及氧化應激損害加大有關。但臨床上PCI術中對比劑注射速率及給藥劑量均高于增強CT，這可能是目前國內外很多臨床研究對NAC預防CIN作用存在爭議的原因[18]。為了更好地研究NAC對CIN的預防作用，需要更多將對比劑不同使用途徑及高危因素等分開研究的高質量、標準化的臨床隨機對照試驗。

本次Meta分析的不足之處：①國內研究NAC預防CIN作用的臨床研究雖較英文文獻多，但國內臨床研究證據等級較低，高質量、標準化的隨機對照試驗相對較少。②目前臨床上尚無規范合理的NAC治療方案，各臨床研究間NAC干預方案和干預時間各不相同，不能充分反映NAC預防CIN的效果，存在臨床研究方法學上的異質性。③本Meta分析僅檢索已發表的中英文文獻，對諸如增刊及會議論文等并未檢索，因而不能排除潛在的發表偏倚。

綜上所述，總體水平上NAC對PCI術后CIN發生的預防作用仍存在爭議，但是NAC可預防腎功能受損及對比劑用量<140 mL患者PCI術后CIN的發生。因此，對于腎功能受損患者應該進行充分評估，改善腎功能后合理使用對比劑，并應用NAC預防CIN的發生。

參考文獻：

[1] 中華醫學會放射學分會對比劑安全使用工作組.碘對比劑使用指南(第2版)[J].中華醫學雜志,2014,94(43):3363-3369.

[2] Jaffery Z, Verma A, White CJ, et al. A randomized trial of intravenous n-acetylcysteine to prevent contrast induced nephropathy in acute coronary syndromes[J]. Catheter Cardiovasc Interv, 2012,79(6):921-926.

[3] Kay J, Chow WH, Chan TM, et al. Acetylcysteine for prevention of acute deterioration of renal function following elective coronary angiography and intervention: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2003,289(5):553-558.

[4] Berwanger O, Cavalcanti AB, Sousa AM, et al. Acetylcysteine for the prevention of renal outcomes in patients with diabetes mellitus undergoing coronary and peripheral vascular angiography: a substudy of the acetylcysteine for contrast-induced nephropathy trial[J]. Circ Cardiovasc Interv, 2013,6(2):139-145.

[5] Shyu KG, Cheng JJ, Kuan P. Acetylcysteine protects against acute renal damage in patients with abnormal renal function undergoing a coronary procedure[J]. J Am Coll Cardiol, 2002,40(8):1383-1388.

[6] Kim BJ, Sung KC, Kim BS, et al. Effect of N-acetylcysteine on cystatin C-based renal function after elective coronary angiography (ENABLE Study): a prospective, randomized trial[J]. Int J Cardiol, 2010,138(3):239-245.

[7] Seyon RA, Jensen LA, Ferguson IA, et al. Efficacy of N-acetylcysteine and hydration versus placebo and hydration in decreasing contrast-induced renal dysfunction in patients undergoing coronary angiography with or without concomitant percutaneous coronary intervention[J]. Heart Lung, 2007,36(3):195-204.

[8] Gomes VO, Polide Figueredo CE, Caramori P, et al. N-acetylcysteine does not prevent contrast induced nephropathy after cardiac catheterisation with an ionic low osmolality contrast medium: a multicentre clinical trial[J]. Heart, 2005,91(6):774-778.

[9] 王勇,楊世誠,李英,等.N-乙酰半胱氨酸對冠狀動脈介入治療后對比劑腎病的預防作用[J].天津醫藥,2013，41(7):636-639.

[10] 朱海.N-乙酰半胱氨酸預防老年急性心肌梗死患者PCI術后造影劑腎病的臨床研究[J].中國醫藥導報,2014,11(9):116-118,122.

[11] Goldenberg I, Shechter M, Matetzky S, et al. Oral acetylcysteine as an adjunct to saline hydration for the prevention of contrast-induced nephropathy following coronary angiography. A randomized controlled trial and review of the current literature[J]. Eur Heart J, 2004,25(3):212-218.

[12] Baranska-Kosakowska A, Zakliczynski M, Przybylski R, et al. Role of N-acetylcysteine on renal function in patients after orthotopic heart transplantation undergoing coronary angiography[J]. Transplant Proc, 2007,39(9):2853-2855.

[13] Calabro P, Bianchi R, Crisci M, et al. Use and efficacy of saline hydration and N-acetyl cysteine to prevent contrast-induced nephropathy in low-risk populations undergoing coronary artery angiography[J]. Intern Emerg Med, 2011,6(6):503-507.

[15] Golshahi J, Nasri H, Gharipour M. Contrast-induced nephropathy. A literature review[J]. J Nephropathol, 2014,3(2):51-56.

[16] 徐彧,王硯青.預防對比劑腎病藥物的研究進展[J].醫學綜述,2014,20(18):3347-3349.

[17] Pisani A, Riccio E, Andreucci M, et al. Role of reactive oxygen species in pathogenesis of radiocontrast-induced nephropathy[J]. Biomed Res Int, 2013,2013:868321.

[18] Loomba RS, Shah PH, Aggarwal S, et al. Role of N-acetylcysteine to prevent contrast-induced nephropathy: a meta-analysis[J]. Am J Ther, 2013,23(1):172-183.

(收稿日期：2015-06-26)

中圖分類號：R541.4

文獻標志碼：B

文章編號：1002-266X(2016)12-0054-03

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.12.018

通信作者：李曉寧(E-mail： xiliusa2000@126.com)