鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑治療2型糖尿病研究進展

鄒健，張藝，李曉苗(第四軍醫大學第一附屬醫院，西安710032)

?

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑治療2型糖尿病研究進展

鄒健，張藝，李曉苗(第四軍醫大學第一附屬醫院，西安710032)

摘要：糖尿病發病率逐年升高，在發展中國家尤為明顯。傳統的口服降糖藥物(如格列本脲)可引起體質量升高、低血糖等不良反應，患者依從性較低；而且隨著患者胰島β細胞功能的進行性下降，其降血糖效果也隨之下降。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑通過抑制表達于腎小球近曲小管的SGLT2，抑制近曲腎小管葡萄糖的重吸收而使葡萄糖從尿液排出，減少腎臟的葡萄糖重吸收，從而降低血糖水平，對減輕體質量、降低血壓也有一定作用。SGLT2抑制劑最常見的不良反應是泌尿生殖道感染，很少引起低血糖，無其他嚴重不良反應。SGLT2抑制劑具有獨特的非胰島素依賴型降糖機制，為T2DM的治療提供了新的途徑。

關鍵詞：2型糖尿病；鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2；達格列凈；卡格列凈；恩格列凈

糖尿病(DM)是一種由遺傳和環境因素共同作用而引起的以糖代謝紊亂為主要表現的綜合征。目前，全世界的糖尿病發病率迅速升高，在發展中國家尤為明顯。2013年，全球20～79歲的糖尿病患者已達3.82億，發病率為8.3%[1]；而我國2013年成人糖尿病發病率高達11.6%，約占全球糖尿病患者總數的1/3[2]。因此，糖尿病的預防及控制迫在眉睫。傳統口服降糖藥物可引起體質量升高、低血糖等不良反應，患者依從性較低；而且隨著胰島β細胞功能的進行性下降，傳統口服藥物的降血糖效果也隨之下降。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑是一種作用機制獨立于β細胞之外的非胰島素依賴型口服降糖藥物，現將SGLT2抑制劑治療2型糖尿病(T2DM)的作用機制、臨床效果及安全性作一綜述。

1SGLTs的作用及其與糖尿病的關系

腎臟在維持葡萄糖的體內平衡中發揮重要作用。健康成人的腎小球每天濾過180 g葡萄糖，這些葡萄糖幾乎全部在近曲小管被重吸收至血液循環。葡萄糖不能自由通過細胞膜，需要葡萄糖轉運蛋白的協助完成，其中比較重要的是SGLTs和普通的葡萄糖轉運蛋白(GLUTs)。SGLTs以主動轉運的方式介導葡萄糖從腎小管管腔濾液轉運至近曲小管上皮細胞，而GLUTs以易化擴散的方式將上皮細胞內的葡萄糖穿過基底膜轉運至血液。目前研究發現，SGLTs中與葡萄糖轉運有關的轉運蛋白有6個，即SGLT1、SGLT2、SGLT3、SGLT4、SGLT5、SGLT6。其中SGLT1和SGLT2已經確認具有調節腎小管葡萄糖轉運的功能， SGLT1負責D-葡萄糖和D-半乳糖的轉運，主要功能是在小腸內協助完成葡萄糖的吸收，其次協助腎臟近曲小管完成約10%葡萄糖的重吸收，而其余約90%葡萄糖的重吸收則是由SGLT2協助腎臟近曲小管完成的[3，4]。

當人體血糖水平高于180 mg/dL時，轉運系統飽和，繼而出現糖尿。這個血糖閾值在健康人體中幾乎沒有差別，而在T2DM患者中明顯升高。可能與T2DM患者腎小管葡萄糖重吸收增加有關，也可能與SGLT1和SGLT2表達增加有關[4]。研究表明，從T2DM患者尿液中分離培養的腎小管細胞SGLT2和GLUT2表達均升高[5]。家族性糖尿綜合征(FRG)是一種罕見的遺傳性疾病，患者編碼SGLT2的基因發生突變，最終發生糖尿[6，7]。研究發現，即使FRG患者出現明顯的糖尿，但大多數患者不會發生低血糖，也無其他低血容量癥狀[4，6]。上述研究結果使得針對SGLT2抑制劑作為T2DM治療靶點的研究更加深入。同時研究發現，SGLT1抑制劑不是理想的治療靶點，抑制 SGLT1表達后胃腸道中的葡萄糖或半乳糖無法通過腸壁，從而引起葡萄糖-半乳糖消化不良，最終可能導致嚴重的滲透性腹瀉[8]。

2SGLT2抑制劑在糖尿病治療中的應用

根皮甙是第一個被發現的SGLT抑制劑，對糖尿病大鼠具有降低血糖、減輕胰島細胞損傷，以及改善胰島β細胞功能的作用[9]。根皮甙在阻斷SGLT2的同時也阻斷SGLT1，所以不適于用于人類，但其極大推動了適用于人類的SGLT2高選擇性抑制劑的研發。近年來已在歐美上市的SGLT2抑制劑類藥物主要有達格列凈(EMA 2012年批準，FDA 2014年批準)、卡格列凈(FDA 2013年批準，EMA 2013年批準) 和恩格列凈(EMA 2014年批準)。

2.1SGLT2抑制劑的降糖作用達格列凈是一類高選擇性SGLT2抑制劑。臨床Ⅲ期試驗表明，單用達格列凈[10]、達格列凈聯合口服降糖藥物[11]或聯合胰島素治療[12]均可顯著降低T2DM患者的空腹血糖(FPG)，并在超過100周的治療中持續具有相同效果[13]。一項T2DM患者(未服用藥物治療)的雙盲試驗表明，達格列凈(10 mg/d)與緩釋二甲雙胍 (2 000 mg/d)降低糖化血紅蛋白(HbA1c)水平的效果相當，且達格列凈降低FPG的作用優于二甲雙胍[14]。卡格列凈Ⅲ期臨床試驗顯示，單藥治療[15]或結合口服其他降糖藥物[16]均能顯著降低T2DM患者的FPG。單藥治療的研究還發現，卡格列凈可顯著降低T2DM患者的餐后血糖參數[15]，可能與短暫抑制SGLT1受體使葡萄糖吸收延遲，以及抑制SGLT2而促進尿糖排泄有關[17]。在一項單用二甲雙胍對T2DM患者血糖控制不佳的臨床研究中，對患者分別給予卡格列凈、西格列汀及安慰劑治療26周，卡格列凈組降低HbA1c效果優于西格列汀組和安慰劑組，該效果持續至治療第52周[18]。對于聯用兩種藥物血糖控制不佳的T2DM患者，給予卡格列凈治療仍然有效[19]。目前關于恩格列凈的臨床試驗較少，單藥治療可顯著降低T2DM患者的血糖，降低HbA1c的效果優于安慰劑組[20，21]。總之，SGLT2抑制劑單藥治療或與其他藥物聯合治療T2DM均有效[22]。

2.2SGLT2抑制劑對體質量的影響研究發現，體質量降低的效果在達格列凈+二甲雙胍組持續至治療第102周，在達格列凈+胰島素組可持續至治療第104周[23]。與其他藥物或安慰劑比較，SGLT2抑制劑可顯著降低T2DM患者的體質量，分析原因可能與滲透性利尿導致的熱量流失以及體脂下降有關。對口服達格列凈或安慰劑聯合二甲雙胍的T2DM患者使用雙能量X線吸收儀檢測體脂，結果顯示達格列凈組體脂減少量明顯增多；磁共振成像顯示，患者內臟脂肪組織減少多于皮下脂肪組織[24]。這一發現對大多數腹型肥胖的T2DM患者而言意義重大。

2.3SGLT2抑制劑對血壓的影響最近的一項薈萃分析試驗表明，與對照組相比，SGLT2抑制劑可降低T2DM患者的收縮壓(4 mmHg)和舒張壓(1.6 mmHg)[25]；與Vasilakou等[22]的研究結論一致。SGLT2抑制劑的降血壓機制尚未完全闡明，可能與滲透利尿效應和體質量減少有關。

3SGLT2抑制劑的不良反應

3.1低血糖低血糖是所有降糖藥物的一個潛在的不良反應，而接受達格列凈或卡格列凈治療的T2DM患者低血糖發生率極低，與接受安慰劑及非促泌劑類口服藥物治療的患者相當，并明顯低于胰島素促泌劑治療者[16～19]。但是，當達格列凈或卡格列凈聯合胰島素或胰島素促泌劑使用時，T2DM患者低血糖發生率明顯升高[12，26]。因此，當SGLT2抑制劑與胰島素或胰島素促泌劑聯用時，需考慮減少胰島素或胰島素促泌劑的劑量，以降低低血糖的發生率。

3.2泌尿和生殖系統感染由于糖尿及免疫功能紊亂，T2DM患者發生尿路感染(UTI)和非性傳播的生殖系統感染(如陰道炎、龜頭炎)的風險增高[27]。SGLT2抑制劑可促進糖尿發生，從而增加泌尿和生殖系統感染的風險。研究表明，服用達格列凈的T2DM患者UTI及生殖系統感染發生率明顯高于安慰劑組，且感染大多發生于治療的初始階段，好發于女性，多為輕度和中度，對抗感染治療效果良好，很少有患者因此而中斷治療[28]。

3.3誘發惡性腫瘤目前SGLT2抑制劑能否誘發腫瘤尚無定論。在一項關于達格列凈的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中發現，達格列凈組中有9例患者、安慰劑組1例患者均診斷出膀胱癌，均在治療最初的2年內發生，之后治療的2～4年沒有新增病例，說明達格列凈組膀胱癌發生率明顯升高；但是，達格列凈組中有6例在試驗開始已經出現血尿，表明患者在入組時可能已經患有膀胱癌，達格列凈不是導致腫瘤發生的原因[29]。基于這些數據，達格列凈得到FDA的批準。上述報告還指出，達格列凈組有12例女性患者發生乳腺癌，安慰劑組有3例。但是，正常人群相同年齡組乳腺癌的發病率為0.25%，而T2DM患者的發病率高于正常人。達格列凈組12例乳腺癌患者中有10例在隨機分組后1年內被診斷，因此達格列凈與患者乳腺癌的發生無關。關于卡格列凈的安全分析提示，其導致惡性腫瘤的發生率與安慰劑組比較無統計學差異。上述藥物上市后，其與癌癥的相關性仍在持續監測。

3.4腎功能不全管-球反饋是腎血流量和腎小球濾過率(eGFR)自身調節的重要機制之一。T2DM患者SGLT2轉運蛋白上調致使葡萄糖和鈉重吸收增加，致密斑部位NaCl水平降低，單個腎單位eGFR增加，入球小動脈舒張，出球小動脈收縮，導致腎小球內高灌注，進一步促使eGFR增加，這也是糖尿病腎病的發病機制之一。SGLT2抑制劑可減少腎小球肥大的發生，并降低腎臟炎癥標志物的表達。由于急性腎損傷或慢性腎臟疾病患者eGFR下降，SGLT2抑制劑的效應也相應降低。研究發現，對eGFR為30～50 mL/min的患者，卡格列凈降低HbA1c的效果優于安慰劑組；對eGFR為30～60 mL/min的患者，恩格列凈降低HbA1c的效果優于安慰劑組[30]。長期隨訪發現，在T2DM患者治療初期會出現eGFR下降，之后逐漸回到基線，達格列凈組患者尿白蛋白/肌酐有降低的趨勢[29]。以上研究結果均提示，SGLT2抑制劑具有腎保護作用，其機制可能與其調節管-球反饋有關。

盡管SGLT2抑制劑有腎保護作用，對于腎功能不全的患者，SGLT2抑制劑的使用仍有較多限制。目前，FDA規定達格列凈的應用條件之一為eGFR≥60 mL/min，eGFR為45～60 mL/min者建議減少劑量至100 mg，eGFR≤45 mL/min者禁用。EMA規定eGFR≤60 mL/min者禁止使用卡格列凈，對于使用該藥后eGFR為45～60 mL/min者建議劑量減少至100 mg。同樣，EMA規定eGFR≤60 mL/min者禁止使用恩格列凈，對于使用該藥后eGFR為45～60 mL/min者建議劑量減少至10 mg，用藥后eGFR≤45 mL/min者建議停藥。

綜上所述，SGLT2抑制劑是一類不依賴于胰島素分泌的新型降糖藥物，能有效降低血糖、減輕體質量、降低血壓，最常見的不良反應是泌尿生殖道感染，很少引起低血糖，無其他嚴重不良反應，是治療T2DM的有效藥物。目前，臨床應用SGLT2抑制劑仍有一些問題亟需進一步研究證實,如癌癥風險、腎功能不全者使用SGLT2抑制劑的安全性、SGLT2抑制劑的腎保護作用、T1DM患者是否可以使用SGLT2抑制劑等。

參考文獻：

[1] 高蕾莉,紀立農,陸菊明,等.2009-2012年我國2型糖尿病患者藥物治療與血糖控制狀況調查[J].中國糖尿病雜志,2014,7(22)：594-598.

[2] Xu Y, Wang L, He J, et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J]. JAMA, 2013,310(9):948-959.

[3] Wei M, Ellsworth BA. Discovery of dapagliflozin: a potent, selective renal sodium-dependent glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor for the treatment of type 2 diabetes[J]. J Med Chem, 2008,51(5):1145-1149.

[4] DeFronzo RA, Davidson JA, Del Prato S. The role of the kidneys in glucose homeostasis: a new path towards normalizing glycemia[J]. Diabetes Obes Metab, 2012,14(1):5-14.

[5] Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, et al. Glucose transporters in human renal proximal tubular cells isolated from the urine of patients with non-insulin-dependent diabetes[J]. Diabetes, 2005,12(54):3427-3434.

[6] Patel AK, Fonseca V. Turning glucosuriain to a therapy: efficacy and safety with SGLT2 inhibitors[J]. Curr Diab Rep, 2010,10(2):101-107.

[7] Chao EC, Henry RR. SGLT2 inhibition-a novel strategy for diabetes treatment[J]. Nat Rev Drug Discov, 2010,9(7):551-559．

[8] Goodwin NC, Mabon R, Harrison BA, et al. Novel L-xylose derivatives as selective sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes[J]. J Med Chem, 2009,52(20):6201-6204．

[9] Rossetti L, Giaccari A, DeFronzo RA. Glucose toxicity[J]. Diabetes care, 1990,13(6):610-630.

[10] Ferrannini E, Ramos SJ, Salsali A, et al. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Diabetes Care, 2010,33(10):2217-2224.

[11] Rosenstock J, Vico M, Wei L, et al. Effects of dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on HbA(1c), body weight, and hypoglycemia risk in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on pioglitazone monotherapy[J]. Diabetes Care, 2012,35(7):1473-1478.

[12] Wilding JP, Woo V, Soler NG, et al. Dapagliflozin 006 Study Group. Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial[J]. Ann Intern Med, 2012,156(6):405-415.

[13] Wilding JP, Woo V, Rohwedder K, et al. Dapagliflozin 006 Study Group. Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin: efficacy and safety over 2 years[J]. Diabetes Obes Metab, 2014,16(2):124-136.

[14] Henry RR, Murray AV, Marmolejo MH, et al. Dapagliflozin, metformin XR, or both: initial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomised controlled trial[J]. Int J Clin Pract, 2012,66(5):446-456.

[15] Stenl?f K, Cefalu WT, Kim KA, et al. Efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in subjects with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise[J]. Diabetes Obes Metab, 2013,15(4):372-382.

[16] Schernthaner G, Gross JL, Rosenstock J, et al. Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin plus sulfonylurea: a 52-week randomized trial[J]. Diabetes Care, 2013,36(9):2508-2515.

[17] Polidori D, Sha S, Mudaliar S, et al. Canagliflozin lowers postprandial glucose and insulin by delaying intestinal glucose absorption in addition to increasing urinary glucose excretion: results of a randomized, placebo-controlled study[J]. Diabetes Care, 2013,36(8):2154-2161.

[18] Lavalle-González FJ, Januszewicz A, Davidson J, et al. Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2 diabetes on background metformin monotherapy: a randomised trial[J]. Diabetologia, 2013,56(12):2582-2592.

[19] Forst T, Guthrie R, Goldenberg R, et al. Efficacy and safety of canagliflozin over 52 weeks in patients with type 2 diabetes on background metformin and pioglitazone[J]. Diabetes Obes Metab, 2014,16(5):467-477.

[20] Roden M, Weng J, Eilbracht J, et al. Empagliflozin monotherapy with sitagliptin as an active comparator in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2013,1(13):208-219.

[21] Kovacs CS, Seshiah V, Swallow R, et al. Empagliflozin improves glycaemic and weight control as add-on therapy to pioglitazone or pioglitazone plus metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, placebo-controlled trial[J]. Diabetes Obes Metab, 2014,16(2):147-158.

[22] Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis[J]. Ann Intern Med, 2013,159(4):262-274.

[23] Bailey CJ, Gross JL, Hennicken D, et al. Dapafloflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: a randomized, double-blind, placebo-controlled 102-week trial[J]. BMC Med, 2013,11(2):43-53.

[24] Bolinder J, Ljunggren ?, Kullberg J, et al. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012,97(3):1021-1031.

[25] Baker W, Smyth LR, Riche DM, et al. Effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors on blood pressure: a systematic review and meta-analysis[J]. J Am Soc Hypertens, 2014,8(4):262-275.

[26] Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ, et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized,52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial[J]. Diabetes Care, 2011,34(9):2015-2022.

[27] Benfield T, Jensen JS, Nordestgaard B. Influence of diabetes and hyperglycemia on infectious disease hospitalization and outcome[J]. Diabetologia, 2007,50(3):549-554.

[28] Johnsson K, Ptaszynska A, Schmitz B, et al. Urinary tract infections in patients with diabetes treated with dapagliflozin[J]. J Diabetes Complications, 2013,27(5):473-478.

[29] Kohan DE, Fioretto P, Tang W, et al. Long-term study of patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment shows that dapagliflozin reduces weight and blood pressure but does not improve glycemic control[J]. Kidney Int, 2014,85(4):962-971.

[30] Yale JF, Bakris G, Cariou B, et al. Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2 diabetes and chronic kidney disease[J]. Diabetes Obes Metab, 2013,15(5):463-473.

(收稿日期：2015-04-28)

中圖分類號：R587.1

文獻標志碼：A

文章編號：1002-266X(2016)12-0104-04

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.12.040

通信作者：李曉苗(E-mail： xiaomiao@fmmu.edu.cn)