吉蘭-巴雷綜合征患者睡眠障礙發生情況及其與腦脊液下丘腦分泌素-1水平的相關性

安迪，白艷梅，代瑞廷，高娟，李巖，劉媛媛

(1河北大學附屬醫院，石家莊071000；2河北大學)

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吉蘭-巴雷綜合征患者睡眠障礙發生情況及其與腦脊液下丘腦分泌素-1水平的相關性

安迪1，白艷梅2，代瑞廷1，高娟1，李巖2，劉媛媛2

(1河北大學附屬醫院，石家莊071000；2河北大學)

目的觀察吉蘭-巴雷綜合征(GBS)患者睡眠障礙發生情況，并分析其與腦脊液下丘腦分泌素-1(HCRT-1)的相關性。方法采用匹茲堡睡眠質量測評表(PSQI)評價38例GBS患者入院前近1個月的睡眠質量；采用理查德睡眠評分量表(RCSQ)評價患者入院24 h期間的睡眠質量，觀察其睡眠障礙發生情況。檢測38例患者的腦脊液hcrt-1。 結果38例GBS患者中PSQI評分(9.58±0.82)分，睡眠障礙率65%(25/38),RCSQ評分(59.58±3.26)分，睡眠輕度異常率45%(17/38)，高度異常率為47%(18/38)。按照RCSQ>66分將GBS患者分為出現睡眠障礙者18例、睡眠正常者12例，腦脊液hcrt-1水平分別為(37.03±3.90)、(50.37±5.57)ng/L,二者比較，P<0.05;按照PSQI>11分將GBS患者分為出現睡眠障礙者24例、睡眠正常者6例，腦脊液hcrt-1水平分別為(37.85±3.40)、(54.69±6.92)ng/L,二者比較，P<0.05。相關性分析結果顯示，RCSQ、PSQI評分和腦脊液hcrt-1水平均成負相關(r分別為-0.95、-0.94，P均<0.05)。結論GBS患者發生睡眠障礙幾率較高，可能與腦脊液HCRT-1水平變化有關。

吉蘭-巴雷綜合征；睡眠質量；睡眠障礙；腦脊液；下丘腦分泌素-1

吉蘭-巴雷綜合征(GBS)是以周圍神經和神經根的脫髓鞘病變及小血管炎性細胞浸潤為病理特點的自身免疫性周圍神經病，也叫急性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病，是臨床常見的神經內科疾病[1]。其主要臨床表現為急性對稱性弛緩性肢體癱瘓。吉蘭巴雷綜合征患者發病率隨著年齡的增長而增加[2]，男女發病比例為1.5∶1。既往研究發現，約1/3 GBS患者可出現由自主神經功能障礙導致的精神狀態異常，如夢境逼真、幻想、幻覺和偏執妄想，且隨病情嚴重程度精神狀態異常程度加重[3]。睡眠障礙是指睡眠-覺醒過程中表現出來的各種功能障礙。下丘腦分泌素(hcrt)又叫增食欲素，是由下丘腦腹外側核及其附近區域的神經元分泌的神經肽，投射于整個中樞神經系統，為主要的促醒物質。下丘腦系統具有調節睡眠、覺醒周期、生殖、體溫、血壓、激素分泌和感覺等生理功能，是近年研究進展最迅速的神經肽之一[4]。hcrt包括hcrt-1、hcrt-2，其中臨床常用hcrt-1作為睡眠障礙的測定指標。GBS的嚴重程度與腦脊液hcrt水平呈負相關，腦脊液Orexin下降程度可預示GBS的睡眠及病情進展狀況[5，6]。可能與免疫機制有關。目前關于GBS患者睡眠障礙與腦脊液hcrt-1水平的關系方面的報道較少。本研究觀察GBS患者睡眠障礙發生情況，并分析其與腦脊液hcrt-1水平的關系，現將結果報告如下。

1　資料與方法

1．1臨床資料選取2013年7月～2015年7月間我院神經內科住院治療的GBS患者38例，其中男20例、女18例，年齡27～68歲；病程在2～3周；均符合《中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南》制定的GBS診斷標準。排除標準：①惡性腫瘤、高血壓、糖尿病或中毒等因素引起患者出現類似GBS臨床癥狀者；②既往有腦血管疾病遺留嚴重運動或感覺功能障礙后遺癥者；③臨床檢查排除脊髓灰質炎、急性脊髓炎、多發性神經炎等疾病;④長期使用過麻醉、止痛、安眠藥物者。本研究經醫院道德倫理委員會批準，所有患者知情同意且簽署知情同意書。

1.2GBS患者睡眠障礙情況觀察采用匹茲堡睡眠質量測評表(PSQI)[6]評價患者入院前近1個月的睡眠質量，由19個自我評定問題和5個由睡眠同伴評定的問題組成，僅將19個自我評定問題計分。19個自我評定問題構成由0～3分的7個因子：0分代表入睡沒有困難，3分代表入睡非常困難，睡眠障礙者評分≥11分，睡眠正常者<11分。所有因子得分相加構成0～21分的量表總分，得分越高代表患者睡眠質量越差。采用理查德睡眠評分量表(RCSQ)[7]評價患者入院24 h期間的睡眠質量，由5個問題構成，每個問題均在長約100 mm的線段上表示，每條線段的平均分構成總分，再根據總分分成良好的睡眠(0～33 mm)；一般睡眠(33～66 mm)；差的睡眠(>66 mm)；線段越長代表睡眠質量越差。連續2周，觀察38例患者睡眠障礙發生情況。

1.3GBS患者腦脊液hcrt-1水平檢測于發病10～14日腰椎穿刺獲取38例GBS患者腦脊液標本，-80 ℃保存備用。采用雙抗體夾心法測定38例患者腦脊液標本中人阿立新A(Orexin A)水平[8，9](代表腦脊液hcrt-1水平)，所有操作均嚴格按照Orexin A酶聯免疫分析試劑盒說明書進行。用酶標儀檢測450 nm波長下的吸光度(A值)，通過標準曲線計算樣品中Orexin A濃度。正常人腦脊液中均可檢出hcrt-1，含量在169～376 ng/L。

2　結果

38例GBS患者PSQI評分(9.58±0.82)分，睡眠障礙率65%(25/38)。其中24例患者有基礎睡眠紊亂(PSQI評分>11分，范圍0～21分)，這些病人在發病以后仍然表現為睡眠紊亂。RCSQ評分(59.58±3.26)分，睡眠輕度異常率45%(17/38)，高度異常率是47%(18/38)。18例患者在住院期間睡眠較差，連續2周的評分表明，入院前4天評分最高，1周后睡眠情況逐漸改善。

按照RCSQ>66分將GBS患者分為出現睡眠障礙者18例、睡眠正常者12例，腦脊液hcrt-1水平分別為(37.03±3.90)、(50.37±5.57)ng/L,二者比較，P<0.05;按照PSQI>11分將GBS患者分為出現睡眠障礙者24例、睡眠正常者6例，腦脊液hcrt-1水平分別為(37.85±3.40)、(54.69±6.92)ng/L,二者比較，P<0.05。相關性分析結果顯示，RCSQ、PSQI和腦脊液hcrt-1水平均成負相關(r分別為-0.95、-0.94，P均<0.05)。

3　討論

GBS患者發病率隨著年齡的增長而增加，非典型代表(如米勒-費希爾綜合征)發病率相對更低[2]。Zelmand等[3,10]研究表明，約1/3的GBS患者出現精神狀態異常，包括生動的夢境、幻想、幻覺和偏執妄想，這些癥狀一般與自主神經功能障礙有關，而且在嚴重的GBS患者身上發生更頻繁。Thoms等[11]研究發現，伴有睡眠異常的GBS患者主要表現為快速眼動睡眠異常，包括快速眼動睡眠潛伏期縮短，快速眼球運動無弛緩以及在非快速眼動睡眠期間眼球運動的異常產生。這些結果表明，GBS可以影響病人的中樞神經系統[12]。

經研究發現，約69%的GBS患者發病前1～6周有呼吸道或胃腸道前驅感染史，以空腸彎曲菌等前驅感染為主要誘因，巨細胞病毒占第2位。13%GBS患者可檢出流感嗜血桿菌感染[13]。其他還有EB病毒、帶狀皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒以及肺炎支原體感染、乙型肝炎病毒等。疫苗接種引起的GBS主要是狂犬疫苗，其他可能有麻疹疫苗、破傷風類毒素和脊髓灰質炎口服疫苗[14]。另外，還有其他一些少見誘因。

GBS患者表現為不同程度的運動障礙、感覺障礙和大小便障礙，需住院治療，并常常伴隨睡眠障礙。但關于此病睡眠方面的研究并不多見。相關性分析結果顯示，RCSQ、PSQI和腦脊液hcrt-1水平均成負相關。在本調查問卷中,患者反映自身精神狀態、軀體活動、麻木無力以及不合時宜的注射、病房環境等對睡眠質量有一定的影響[5]。另外，缺乏私密空間、受其他患者打擾、護理工作、和異性同住一個病房也是睡眠障礙的影響因素。

引起GBS患者睡眠障礙的機制還不是很明確。有研究表明，伴隨有幻覺的GBS患者腦脊液下視丘分泌素1水平下降。同時在發作性睡病患者中也發現腦脊液hcrt-1水平的下將和hcrt配體的缺乏。而hcrt配體的缺乏很可能是因為出生后下視丘分泌素神經元的死亡所致。基于以上機制，hcrt替代治療可能會成為一個非常有前景的選擇。在發作性睡病的動物實驗中，正在進行基因治療和細胞移植的研究。相信這對GBS伴隨睡眠障礙的治療會有所幫助。有國外學者[14]研究表明，患有叢集性頭痛或者發作性睡病的患者通常伴有睡眠紊亂，且下丘腦分泌素1減少。本文通過GBS患者腦脊液hcrt-1水平測定分析，結果示GBS患者腦脊液hcrt-1水平較正常值偏低，通過統計學分析得出，睡眠障礙組的腦脊液hcrt-1水平顯著低于睡眠正常組的腦脊液hcrt-1水平，兩組腦脊液存在顯著性差異。通過線性相關分析可知hcrt-1與睡眠質量存在相關，從而表明腦脊液hcrt-1水平是GBS患者睡眠障礙影響因素之一。

綜上所述，GBS患者發生睡眠障礙幾率較高，可能與腦脊液hcrt-1水平變化有關。但本研究尚未涉及患者身體狀況、情緒變化、疼痛、藥物、使用呼吸機等相關因素對GBS患者睡眠障礙的影響，可見對GBS患者睡眠障礙的影響因素及有效改善睡眠的治療方法尚有待于進一步研究。

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