卡馬西平治療帶狀皰疹神經性疼痛致白細胞下降1例分析

蔡軍　徐航

[摘要] 本研究對1例帶狀皰疹患者整個藥物治療過程進行分析。臨床藥師根據患者病情，分析患者白細胞下降原因可能是由卡馬西平導致的，建議停用卡馬西平，并給予粒細胞集落刺激因子，密切監測血象情況，直至患者癥狀改善。

[關鍵詞] 帶狀皰疹；神經性疼痛；卡馬西平；白細胞下降

[中圖分類號] R752.13 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）02（c）-0145-03

[Abstract] This paper analyzes the whole drug treatment process of 1 patient with herpes zoster.Clinical pharmacist analyzed the cause of white blood cell decreased according to patient′condition.That may be caused by carbamazepine，and clinical pharmacist suggests to stop using carbamazepine and giving G-CSF.Clinical pharmacist closes monitoring of blood picture until patient′s symptoms improved.

[Key words] Herpes zoster；Neurogenic pain；Carbamazepine；White blood cell decrease

急性帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus，VZV）引起的一種臨床上以比較劇烈的神經性疼痛為特征的疾病。臨床上常給予卡馬西平治療帶狀皰疹引起的神經性疼痛。現報道1例臨床藥師參與帶狀皰疹伴神經性疼痛的患者，給予卡馬西平治療后出現白細胞下降的病例，旨在重視卡馬西平治療老年患者神經性疼痛時出現骨髓抑制的風險，為老年患者出現神經性疼痛選擇鎮痛藥物的合理應用及監護事項提供參考。

1 病例資料

患者，女，69歲。因“左側額面部疼痛10 d”于2015年5月26日入院。

1.1 現病史

患者10 d前無明顯誘因下出現左側額面部疼痛，陣發性針刺樣或脹痛感劇烈，視覺模擬評分（VAS）8分，7 d前左側額面部開始發現大片皰疹，伴頭暈頭痛，無畏寒發熱、惡心嘔吐、肢體乏力、抽搐、意識障礙等，自行服用阿昔洛韋片，但仍有顏面部不適感，皰疹范圍沒有擴大，但仍疼痛難忍，來我院進一步診治，門診以“帶狀皰疹性神經痛”收入院。

1.2 入院查體

體溫：36.5℃，脈搏：71/min，呼吸頻率：20/min，血壓：102/54 mmHg，左上顏面部可見大片成簇狀水泡，左側眼瞼輕度水腫，其余體格檢查大致正常。

1.3 入院診斷

帶狀皰疹性神經痛。

1.4 治療過程

入院時血象正常，給予鹽酸曲馬多緩釋片（500 mg，口服，每晚1次）、牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物鎮痛、甲鈷胺營養神經等治療。入院第3天，患者皰疹部分結痂，但陣發性針刺疼痛仍然明顯，晚上睡覺時會痛醒，VAS 6～7分，血象正常，加用卡馬西平0.3 g，3次/d，鎮痛治療，并給予神經阻滯治療。入院第4天，疼痛較前明顯減輕，高熱39.6℃，VAS 4分，予以冰敷物理降溫。血常規：白細胞3.4×109/L，血小板分布寬度15.4%；吲哚美辛塞肛降溫等處理。23：42分急查血常規：白細胞2.6×109/L，血小板分布寬度16.1%。第5天，患者體溫恢復正常，臨床停用吲哚美辛等藥。第6天，血常規：白細胞2.0×109/L，中性粒細胞百分比18%，臨床藥師考慮白細胞下降與卡馬西平使用有關，建議將卡馬西平換為普瑞巴林（75 mg，2次/d）；并加用重組人粒細胞刺激因子注射液75 μg∶0.3 ml，0.9 ml，皮下注射，1次/d。第7天，患者疼痛VAS 3分，復查血常規：白細胞3.3×109/L，中性粒細胞百分比27%，血象有所回升。第9天，患者疼痛VAS 2分，癥狀明顯好轉，血常規正常（白細胞7.3×109/L）。第11天，患者疼痛VAS 2分，癥狀明顯好轉，血常規正常，白細胞9.8×109/L，臨床藥師提醒醫生停用重組人粒細胞刺激因子注射液。第12天，臨床準予出院，并囑咐繼續關注血象情況，門診隨診。

2 討論

2.1 白細胞減少的原因

Reagan等[1]研究顯示，中性粒細胞減少一般由以下因素造成：①種族差異；②免疫相關，主要包括免疫性中性粒細胞減少癥及繼發性免疫性中性粒細胞減少癥，如Felty綜合征Ⅱ、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎；③感染，如膿毒癥、寄生、病毒、細菌；④惡性腫瘤，如急性白血病、骨髓增生異常綜合征、脊髓癆、大粒細胞淋巴細胞白血病；⑤藥物治療，如抗生素、心臟、抗驚厥藥、抗精神病藥、抗炎、降糖藥、抗腫瘤藥；⑥機械性，如脾腫大；⑦營養不足，如維生素B12（鈷胺素）、葉酸、銅；⑧其他，如甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進癥。

該患者入院時未發生血象異常，排外白細胞相關性疾病等，并且從時間相關性看，考慮由藥物引起的可能性大。卡馬西平和阿昔洛韋都有骨髓抑制的不良反應。阿昔洛韋會引起白細胞下降[2]，但患者入院前單獨先使用阿昔洛韋時未出現血象的變化，并且入院后沒有再給予阿昔洛韋，患者入院時血象也正常，阿昔洛韋導致白細胞下降可能性小。患者的中性粒細胞下降出現在使用卡馬西平后的24 h，并且停用卡馬西平第2天，血象就有改善，和卡馬西平的時間相關性更大。也不排除兩者藥物的重疊使用導致加重骨髓抑制的情況。根據國家藥品不良反應監測中心采用的因果關系評價方法[3]，此骨髓抑制不良反應很可能由卡馬西平引起。

2.2 卡馬西平導致白細胞下降的機制

Curtis[4]研究時提到與中性粒細胞減少或粒細胞缺乏癥最常見的藥物包括安乃近、雙氯芬酸、噻氯匹定、羥苯磺酸鈣、螺內酯、抗甲狀腺藥物（如丙硫氧嘧啶）、卡馬西平、磺胺甲 [惡]唑-甲氧芐氨嘧啶、β-內酰胺類抗生素、氯氮平、左旋咪唑和萬古霉素。上述藥物誘發的免疫性中性粒細胞減少癥的機制是通過藥物或抗原誘導的抗體形成及自身抗體的產生來抵御藥物代謝物或蛋白質的加合物共價連接到中性粒細胞膜蛋白，形成藥物依賴性抗體抗中性粒細胞膜糖蛋白的形式引起中性粒細胞破壞。但該機制學說有待進一步證實。

該患者使用卡馬西平導致白細胞下降，可能也是由于卡馬西平誘導的形成藥物依賴性抗體抗中性粒細胞膜糖蛋白的形式引起中性粒細胞破壞。

2.3 白細胞下降的處理

Garbe[5]在非化療藥物粒細胞缺乏癥的患者如何管理中提到，首先確定是哪個藥物引起的白細胞下降，并對患者的病情進行全面評估；其次當外周中性粒細胞計數<0.5×109/L時，給予經驗性使用抗菌藥物，并給予粒細胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）治療。

臨床對于粒細胞明顯減少多給予利血生、鰲肝醇或生血寧片口服治療，個別同時采用了GM-CSF治療，均有效；而對于粒細胞下降輕微時，采取停藥措施，其粒細胞數就能恢復正常[6]。Curtis[4]在研究中也提到G-CSF治療可促進中性粒細胞的恢復。

此患者在停用卡馬西平后，并使用重組人粒細胞刺激因子注射液后，1 d后白細胞出現回升，3 d后白細胞完全回升到正常值。

2.4 如何正確使用G-CSF

臨床藥師監護該患者的血象時，需注意，補充G-CSF或GM-CSF要適量，Chan等[7]報道一名女性患者使用磺胺類藥物致使粒細胞缺乏后，使用G-CSF治療出現白細胞增多到77.4×109/L的情況。Bayley等[8]研究認為G-CSF越早應用效果越明顯，注射G-CSF 4～24 h，復查中性粒細胞計數是觀察G-CSF是否有效的標志。目前尚未統一G-CSF治療粒細胞缺乏癥應用的劑量。據重組人粒細胞刺激因子注射液說明書記載：成人與兒童患者的中性粒細胞計數<1×109/L，給予本品靜脈滴注，1次/d，劑量因情況而異；如果中性粒細胞計數>5×109/L，應減少劑量或終止給藥，并觀察病情。

該患者是老年人，生理功能下降，在應用本藥過程中，需觀察患者狀態，注意用量及間隔，慎重給藥，并密切關注血象問題，隨時提醒醫生何時停止使用G-CSF，防止使用G-CSF過量導致的白細胞增多癥。

2.5 患者的轉歸

該患者由于帶狀皰疹性神經痛，住院治療期間給予相應藥物治療后，出現了白細胞下降，臨床藥師考慮與卡馬西平有關，建議將卡馬西平換為普瑞巴林，并使用重組人粒細胞刺激因子后，1 d后白細胞出現回升，4 d后白細胞完全回升到正常值。通過臨床藥師的積極協作，患者的帶狀皰疹神經性疼痛得到了很好的控制，并且盡早應對了卡馬西平引起的骨髓抑制現象，使患者痊愈出院。

3 小結

世界衛生組織統計，各國住院患者發生藥品不良反應的比率在10%～20%，其中有5%的患者因為不良反應而死亡[9]。由于藥物導致的骨髓抑制現象時有發生[10-11]，尤其老年女性發生不良反應的比例更高[12]，并且現代醫學認為帶狀皰疹發病與機體免疫功能有關。 細胞免疫學研究認為功能低下和抗原特異性T細胞減少是機體不能徹底清除VZV，誘導帶狀皰疹發生、發展，導致免疫低下人群，如老年體弱或伴有惡性腫瘤患者的皰疹泛發或遺留后遺神經痛的重要的免疫學機制[13-15]。臨床藥師因對患帶狀皰疹的老年人的用藥進行特別監護，并積累經驗，形成系統的藥學監護方案。

通過本案例的臨床藥師追蹤，體會是當患者出現白細胞下降時，首先篩查導致白細胞下降的各種可能原因，如果最終排查到可能是藥物引起的，首先是停止使用可能的藥物，下降明顯時給予G-CSF；如果外周中性粒細胞計數<0.5×109/L時，給予經驗性使用抗菌藥物，并給予G-CSF；如果中性粒細胞計數>5×109/L，白細胞>10×109/L，應停止使用G-CSF，防止使用G-CSF過量導致的白細胞增多癥。對于老年患者，特別是免疫功能低下的患者，在使用卡馬西平時，在治療帶狀皰疹性神經痛時除了有很好的治療效果，也有可能引起骨髓抑制的情況，尤其在合并和其他可能引起骨髓抑制的藥物同時使用時，更應小心，盡量避免同時使用，并且臨床藥師應加強白細胞的監測，密切觀察患者有無骨髓抑制等不良反應。

此藥品不良反應事件提醒我們，卡馬西平的骨髓抑制作用嚴重，對正常細胞有一定毒性，易引起白細胞和血小板減少，應用于老年患者時要特別關注。由于大多數藥品不良反應在停藥后均能好轉，因此，出現不良反應及早停藥，對癥處理，可以將藥害事件降低到最低限度。

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（收稿日期：2015-10-28 本文編輯：衛 軻）