非典型性視神經炎的分類及診治新觀點

·綜述·

非典型性視神經炎的分類及診治新觀點

周歡粉1，2，趙朔1，王均清1，林大河1，徐全剛1，魏世輝1

視神經炎（optic neuritis，ON）泛指視神經的炎性脫髓鞘病變。典型性視神經炎，常常與多發性硬化（multiple sclerosis，MS）相關，視力預后較好。其典型臨床特點來源于視神經炎治療試驗（optic neuritis treatment trial，ONTT）和其他相關研究報道。非典型性視神經炎通常指非MS相關性免疫調節性視神經炎，可單獨發生，也可伴隨其他炎性疾病。水通道蛋白4（antiaquaporin 4，AQP-4）抗體陽性的ON大多表現為非典型類型，根據最新診斷標準可歸類為視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disease，NMOSD），治療方案和經典的視神經脊髓炎治療相同。AQP-4抗體陰性的非典型性視神經炎臨床研究較少，血清髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendroglia glycoprotein，MOG）抗體檢測對臨床治療有一定的指導價值，復發患者建議應用免疫抑制治療。

視神經炎；視神經脊髓炎；多發性硬化；水通道蛋白4；綜述

視神經炎（optic neuritis，ON）泛指視神經的炎性脫髓鞘性病變，可導致單眼或雙眼急性或亞急性的視力下降，通常累及18～45歲青壯年[1-2]。在19世紀晚期相關學者提出了特發性脫髓鞘性視神經炎這一概念，其典型的臨床特點已經過時間的驗證。關于視神經炎的疾病分類并未達到一致。臨床研究通常應用不同的分類方法，造成混亂不一致的研究結果[3-5]。依據臨床表現，視神經炎可分為典型性視神經炎和非典型性視神經炎。前者通常與多發性硬化（multiple sclerosis，MS）或臨床孤立綜合征相關[1]，后者通常指非MS相關性免疫調節性視神經炎，包括視神經脊髓炎相關性視神經炎（neuromyelitis optica related optic neuritis，NMO-ON）、慢性復發性炎性視神經病變（chronic relapsing inflammatory optic neuropathy，CRION）和未歸類的非典型性視神經炎。另外一種可以按照病因來分，其中免疫調節性視神經炎，可分為以下幾種類型：MS相關性視神經炎、NMO相關性視神經炎、視神經炎合并系統性疾?。ńY締組織病、肉芽腫病、感染性疾病等）、不合并系統性疾病的視神經炎（復發性視神經炎、慢性復發性炎性視神經病變、單癥狀性視神經炎）[6-7]。脫髓鞘性視神經炎是依據病理改變提出的概念，可能不太理想，因為MS相關性視神經炎和NMO相關性視神經炎都可引起脫髓鞘，但治療卻不同[8-9]。在這篇文章中，我們主要討論了依據臨床分類的非典型性視神經炎。

1 典型性視神經炎

典型性視神經炎，常常與MS或臨床孤立綜合征相關。其臨床特點主要來源于北美經典臨床研究——視神經炎治療實驗（optic neuritis treatment trial，ONTT）。其表現為單眼亞急性的視力下降，伴有眼球轉動痛。視力持續下降數小時至數天[10]。視力下降程度不同，大約2周下降至最差。早期可伴有色覺異常（紅綠和黃藍），黃藍異常在急性期常見，紅綠異常多在6個月后常見。累及眶后段的視神經炎很少引起眶周痛[11]。其他的并發癥狀包括Uhthoff’s現象和Pulfrich現象。ON可以合并各種類型的視野缺損，包括局部和彌漫性視野缺損、中心性、旁中心、象限性、弓形、鼻側和偏盲[12]。其他研究應用動態視野檢查結果顯示中心盲點最常見。單眼受累常常合并瞳孔相對傳入障礙。1/3患者伴有視盤水腫。典型視神經炎首次發作視力預后較好。ONTT隨訪了294例ON發病15年后的視力，72%患者視力預后≥1.0，只有8.7%的患者視力低于0.5，恢復視力與發病時視力損傷程度無明顯相關性，眼球轉動痛通常在1周內緩解[12]。激素治療并不能改善典型性視神經炎的長期預后[13]。多個研究包括ONTT已經證實典型性視神經炎發作后發展為多發性硬化的風險。ONTT研究證實視神經炎發作時腦部磁共振成像（MRI）檢查正常，5年內轉化為MS的比例較低（16%），15年內增加到25%。相反，如果腦部MRI發現病灶或病灶多于1個，5年內轉化為MS的比例增高至42%，15年內達到72%[14]。

2 非典型性視神經炎的分類和治療

有關非典型性視神經炎并沒有明確的診斷標準[7，15]，其常見臨床特點見表1。ONTT最早提出了視神經炎的非典型臨床表現，包括嚴重的視力下降、同時或相繼的雙眼發病、不伴有眼球轉動痛、視盤水腫及周圍出血、激素治療不敏感、激素減量時復發等，這些特點提示轉變為MS的風險較低[14]。此類觀點得到了隨后其他研究的支持[7，15]。以往研究指出常見的非典型視神經炎類型包括NMO-ON和CRION[16，17]，視神經炎如合并系統性疾病如結節病、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、動脈炎等，也通常表現為非典型類型[18-21]；2012年，Storoni等報道了視神經炎種族特異性，在非洲或非洲加勒比血統人中表現為非典型性ON的比例較高，主要是合并水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP-4）抗體陽性的ON[15]；2011年，賴春濤等報道了在中國非典型視神經炎最主要的類型為NMO-ON（約占50%）[22]；2016年，在我們團隊基于AQP-4抗體和年齡因素的中國視神經炎5年隨訪研究中，指出中國視神經炎患者存在較高的AQP-4抗體陽性率（35.2%）和較低的MS轉化率（4.3%），AQP-4抗體陰性的視神經炎和ONTT典型視神經炎相比，預后也較差；其原因之一可能是在中國存在較高比例的非典型視神經炎[23]。2014年Toosy等提出非典型性視神經炎可分為合并系統性疾病和不合并系統性疾病兩大類（表2）。不伴有系統性疾病的非典型性ON包括NMO-ON、CRION和未歸類的ON。伴有系統性疾病的非典型性ON包括結節病、結締組織?。t斑狼瘡）、血管炎（Wegener’s肉芽腫）等[1]。

表1 典型和非典型性視神經炎的臨床特點

表2 非典型性視神經炎的分類及臨床特征

2.1 NMO-ON

2004年，Lennon首次報道了NMO的一種高特異性抗體，AQP-4抗體導致的星形細胞損傷是NMO譜系疾病（NMO spectrum disease，NMOSD）的主要發病機制[24]。2015年關于NMOSD最新的診斷標準強調了AQP-4抗體的重要性：提示視神經炎首次發作，如果伴有血清AQP-4抗體陽性，就可以診斷為NMOSD[8]。對于AQP-4抗體陽性的視神經炎，這類疾病已有明確的致病因素，其治療不同于經典的MS，因此應單獨劃分出來研究。NMO-ON在亞洲人群中高發，較其他類型的ON表現為更重的視力損害和更大的復發傾向，需要早期診斷和加用免疫抑制劑預防復發[25-27]。其治療方案和經典的NMO治療方案一樣。急性期NMO-ON治療方案包括靜脈注射甲潑尼龍和血漿置換；緩解期的治療主要是免疫抑制劑的應用，包括硫唑嘌呤，嗎替麥考酚酯和利妥昔單抗等[1，28，29]。最新NMOSD治療指南，首次視神經炎發作，如血清AQP4抗體陽性，激素沖擊后建議加用免疫抑制劑治療預防復發[8，9，30]。

2.2 CRION

2003年，Desmond Kidd提出了CRION這一概念，其主要特點是激素依賴性，通常累及雙眼，視力持續性下降[16，31]。隨后更多的研究對CRION的診斷標準進行了更正：（1）視神經炎至少復發一次，（2）AQP-4抗體陰性，（3）影像學檢查可見視神經長T2或強化，（4）激素依賴，激素減量或撤退時復發[32]。CRION是一種病因不明的疾病整體，如果不能早期診斷和治療有嚴重的致盲風險。和NMO不同的是，如果接受大劑量的激素沖擊，CRION患者會有明顯的視力改善。急性期主要應用激素沖擊治療（甲潑尼龍，1 g/d，連續3～5 d），或給予血漿置換治療；慢性期治療可給予口服激素（潑尼松1 mg/kg），需要逐漸緩慢減量和嚴密的隨訪，激素減量時復發可考慮加用免疫抑制治療，包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環磷酰胺和麥考酚酯[6，33]。

3 AQP-4抗體陰性的非典型性視神經炎

2014年中華醫學會眼科學分會神經眼科學組提出了視神經炎疾病專家共識[34]：根據病因可分為：（1）特發性視神經炎，包括MS-ON、NMO-ON和其他中樞神經系統脫髓鞘病相關的視神經炎；（2）感染性和感染相關性視神經炎；（3）自身免疫性視神經病。此共識的提出規范了我國視神經炎的診斷和治療。2015年國際上更新了NMOSD的診斷標準：把首次發作伴有AQP-4抗體陽性的ON統一歸類為NMOSD[8]。近幾年很多學者非常關注髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendroglia glycoprotein，MOG）抗體在視神經炎診斷和治療中的價值，提出了MOG抗體相關性視神經炎的概念，但仍需進一步驗證。我們前期研究結果證實：中國視神經炎存在較高的AQP-4抗體陽性率和NMO轉化率，并且在AQP-4陰性的視神經炎中部分表現為非典型視神經炎[23]，結合我國視神經炎分類現狀和以往的非典型視神經炎的分類，發現除了NMO-ON和CRION有明確的診斷標準，還有一部分未分類的非典型視神經炎，在以往研究中較少提及[22]，我們在臨床上發現約20%的視神經炎屬于AQP-4抗體陰性不伴有全身系統性疾病的非典型性視神經炎（未發表數據），這個比例在中國并不低，其表現為男性多見，對激素不敏感，視力預后較差，MRI檢查可見視神經長T2或強化病灶，對于這類的視神經炎建議檢測血清MOG抗體[35-38]，如果MOG抗體陽性，可以歸類為MOG抗體相關性視神經炎，治療見圖1；如果MOG抗體陰性，建議重復測AQP-4抗體或MOG抗體，要考慮可能為AQP-4抗體陰性的NMO-ON，但是最終的預后和診斷需要臨床隨訪來支持?；蛘呔鸵紤]其他的全身非典型病因（圖1）。

圖1 推薦的首次發作的視神經炎臨床檢查和治療流程AQP4-Ab：水通道蛋白-4抗體CRION：慢性復發性炎性視神經病變MOG-Ab：髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體NMO-ON：視神經脊髓炎相關性視神經炎

4 總結

脫髓鞘性視神經炎到目前為止是青壯年非青光眼性視神經病變最常見的病因。然而，視神經炎的非典型特征也許提示存在其他病因或合并其他系統性疾病，需要密切的隨訪觀察。血清學和影像學檢查是必需的，以防誤診。

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New viewpoint on classification and treatment of atypical optic neuritis

ZHOU Huanfen，ZHAO Shuo，WANG Junqing，et al.
Chinese PLA General Hospital，Beijing100853，China

Optic neuritis（ON）refers to inflammatory demyelinating disorders of the optic nerve.Typical optic neuritis is commonly associated with multiple sclerosis（MS），the clinical features of which stems from optic neuritis treatment trial and other related studies. Atypical optic neuritis refers to non-MS immune-mediated causes，which occurs，either in association with other inflammatory disorders or in isolation.Optic neuritis with seropositive anuqporin-4 antibody usually manifests atypical features，which can be classified as neuromyelitis optica spectrum disorders（NMOSD）according to the latest consensus criteria and can be managed with solutions for common neuromyelitis optica.Studies about atypical optic neuritis with seronegative result of AQP-4 antibody are scare and the serum test of myelin oligodendrogilia glycoprotein（MOG）antibody can contribute to clinical diagnosis and treatment.This kind of case has unfavorable prognosis and is recommended to accept immune-suppressive therapy if presented recurrent signs.

optic neuritis；neuromyelitis optica；multiple sclerosis；aquaporin-4 antibody；review

R774.6

A

1002-4379（2016）06-0405-04

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.06.016

國家高科技研究發展計劃（863計劃）（2015AA020511）

1.解放軍總醫院眼科，解放軍醫學院，北京100853

2.解放軍總醫院第一附屬醫院眼科，北京100048

魏世輝，E-mail：weishihui706@hotmail.com