貼膏劑黏著力測定法研究

陸繼偉， 夏 晶， 仇佳思， 任重遠， 錢忠直， 季 申*

（1.上海市食品藥品檢驗所，上海201203；2.國家藥典委員會，北京100061）

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貼膏劑黏著力測定法研究

陸繼偉1， 夏 晶1， 仇佳思1， 任重遠2， 錢忠直2， 季 申1*

（1.上海市食品藥品檢驗所，上海201203；2.國家藥典委員會，北京100061）

摘要:目的 應用《中國藥典》2015年版黏附力測定法第四法（黏著力的測定），檢測貼膏劑的質量。方法 研究了66批橡膠膏劑、19批凝膠膏劑和3批貼劑的黏著力，并考察了儀器精密度與通用性、溫度、濕度及貼膏劑材料等因素對黏著力方法建立的影響。結果 溫度和濕度對黏著力影響相對較大，橡膠膏劑的黏著力差別較大，凝膠膏劑普遍存在黏著力低的問題。結論 該方法操作簡便、重復性好、準確性高，適用于貼膏劑黏著力的檢測。

關鍵詞:貼膏劑；橡膠膏劑；凝膠膏劑；貼劑；黏著力

dol:10.3969/j.issn.1001-1528.2016.02.016

KEY W 0RDS: cataP1asms；adhesive P1asters；hydroge1P1asters；sticking P1asters；adhesive forces

貼膏劑系指將原料藥物與適宜的基質制成膏狀物、涂布于背襯材料上供皮膚貼敷、可產生全身性或局部作用的一種薄片狀制劑，是一種現代透皮給藥制劑，近年來發展較快，具有透皮給藥系統的所有特點，即無肝臟的首過效應、避免胃腸道破壞、毒副作用小、藥效持久、使用方便等，但缺點是需克服皮膚的屏障作用，要求具有一定的黏附力和透皮率［1-3］。適宜的黏附力是貼膏劑發揮療效的必要條件，但目前質量標準中控制黏附力的貼膏劑屈指可數，主要與現行《中國藥典》中黏附力測定方法存在不可量化、重現性較差等缺陷有關［4］。

黏附力測定第四法是《中國藥典》2015年版新增的方法，具有自主專利技術［5］，通過全新研制的黏著力自動監控檢測儀進行測定。該儀器由壓輥、拉桿、支架、夾具、傳感器、傳動裝置和電機等部分組成，測定時通過對壓輥和拉桿施以固定的水平（2 000±20）g拉力，保證壓輥勻速地從被夾具固定住的貼膏劑黏性面上滾過，拉力傳感器記錄每個時間點的拉力，平均值即為黏著力。

本研究采用黏著力測定法，對多品種貼膏劑的黏著力進行研究。貼膏劑有橡膠膏劑、凝膠膏劑（又稱巴布膏劑）和貼劑等3種劑型［4］，本研究中共對66批橡膠膏劑、19批凝膠膏劑和3批貼劑的黏著力進行了研究。結果研究結果表明，盡管橡膠膏劑和凝膠膏劑黏著力大小差別較大，但黏附力測定第四法較前3種方法更能客觀地評價貼膏劑敷貼于皮膚表面黏附力的大小，重復性好，操作方便，試驗結果采用力的數值量化表示，較為準確直觀，是一種理想的黏附力測定方法。

1 儀器與材料

黏著力自動監控檢測儀（天津天河分析儀器有限公司）；ST100-0.05Tb刮制條式水平儀（錦州市榮昌水平儀制造有限公司）；CP224S型電子分析天平（德國賽多利斯公司）。

本研究共收集16家企業（用字母區分）的88批樣品，具體見表1，橡膠膏劑、凝膠膏劑和貼劑的自編號分別用字母X、N和T加數字來表示。無水乙醇為分析純（上海振興化工一廠）；超純水（自制）。

表1　貼膏劑樣品信息及黏著力測定結果Tab.1 Informatlon of catap lasm sam p les and determ lnatlon resu lts of thelr adheslve forces

2 方法與結果

2.1 黏著力測定方法

2.1.1 測試條件 為保證結果的可比性，研究中固定了測試環境條件為室溫18～25℃、相對濕度為40％～70％，試驗前將貼膏劑（連同包裝材料）于上述條件下放置2 h以上。另外，固定儀器測定模式，設定壓輥前行速度為600 mm/min、后退速度為21 mm/min。

2.1.2 預處理 根據供試品厚度，選擇相應的夾具。用蘸有無水乙醇的擦拭材料擦洗壓輥和夾具，用干凈的無塵布仔細擦干，反復清洗3次以上，直至壓輥和夾具經目測檢查達到潔凈為止。

2.1.3 裝片 供試品裁剪成長度不低于6.0 cm，寬度不低于3.5 cm的尺寸，按測試要求，將供試品有彈力一邊或彈性大的一邊與上樣模塊長邊同向，黏性面向上，待用壓條分別壓住供試品后，小心除去蓋襯，居中自然放置在夾具底板上，使供試品平整地貼合在底板上，將壓板水平壓下，用兩側螺栓固定。

2.2 黏著力影響因素的考察

2.2.1 日內精密度試驗 選用麝香止痛貼膏（X31）分別在10 d早、中、晚3個時間點進行測定。結果，同一天測得值的相對標準偏差范圍為6.9％～18.1％（n =3），不同天黏著力平均值范圍為3 685～4 863 mN，說明日內精密度良好。

2.2.2 日間精密度試驗 選用麝香止痛貼膏（X31）分別在35 d進行測定。結果，黏著力平均值為4 244 mN，RSD值為14.7％（n =35），說明日間精密度良好。

2.2.3 中間精密度試驗 選用骨友靈貼膏、精制狗皮膏、通絡祛痛膏、麝香止痛貼膏（X8、X22、X28、X31）4批樣品，由兩名研究人員進行測定。結果，黏著力平均值（mN，n =5）的相對標準偏差分別為1.7％、0.3％、6.7％、0.4％，說明本方法的中間精密度較好。

2.2.4 儀器通用性考察 分別選擇3批橡膠膏劑（麝香止痛貼膏、傷濕止痛膏、舒康貼膏，自編號分別為X31、X41、X59）和3批凝膠膏劑（骨友靈巴布膏、蟾烏巴布膏、復方紫荊消傷巴布膏，自編號分別為N8、N11、N12），在兩臺儀器上分別進行測試。結果，兩臺儀器上的測得值基本一致，黏著力平均值（mN，n =5）的相對標準偏差分別為7.4％、1.6％、15.6％、5.6％、17.0％、5.7％，說明儀器通用性可滿足測試需要。

2.2.5 測試環境的考察 貼膏劑均由背襯材料、膏料和蓋襯材料組成，其中背襯材料有棉布、無紡布、紙等；蓋襯材料有防黏紙、塑料薄膜、鋁箔-聚乙烯復合膜、硬質紗布等。橡膠膏劑、凝膠膏劑和貼劑所用的基質也不相同，其中橡膠膏劑基質有橡膠、松香、凡士林、羊毛脂等；巴布膏劑基質有阿拉伯膠、羥丙甲基纖維素、甘油等；貼劑基質有乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、硅橡膠壓敏膠等［4，6-10］。貼膏劑不同品種所用的材料不同，造成其對測試環境的耐受性也不同，其中溫度和濕度對黏著力影響較大。為考察測試環境對貼膏劑的影響，本研究分別選擇3批橡膠膏劑和3批凝膠膏劑，考察在不同溫度和濕度條件下黏著力的變化，將貼膏劑分別置于低溫（4℃，相對濕度為45％）、高溫（60℃，相對濕度為45％）、低濕（25℃，相對濕度為18％）、高濕（25℃，相對濕度為88％）條件下24 h，取出后在室溫放置2 h以上，平行3份，與正常條件下（25℃，相對濕度為45％，n =5）的黏附力進行比較，結果見表2。

表2　環境條件的測試結果Tab.2 Test results of envlronmental cond ltlons

由表可知，測試環境對凝膠膏劑的影響不大，但對橡膠膏劑影響較大。不同橡膠膏劑在不同溫、濕度條件下放置后，黏著力的變化程度不同，可能與膏體的性質有關。因此，為保證試驗結果的可比性，必須對測試條件進行規定。

2.2.6 背襯彈力的影響 采用夾具固定貼膏劑黏性面，夾具分為底板和壓板兩部分，底板為類工字型平板，板中央有兩條凸起的平行矩形條，而壓板為類十字型平板，板中央有兩條平行的空槽。上樣時，供試品黏性面向上放置于底板上，壓板壓下后固定，使供試品黏性面凸出在平行矩形條上，形成測試平面（圖1）。

圖1　夾具的構造Flg.1 Structure of clam p and sam p lemodu le

該設計采用了斜面楔緊和可隨動的平面壓持系統，形成理想測試面，可保證黏著力測量過程的穩態運行，避免了因夾持不當造成供試品黏性面不能與平行矩形條全面接觸，或因夾持的拉拽造成供試品黏性面的皺折及刮蹭等問題，從而保證測量過程的平穩和數據的可靠。但貼膏劑的背襯材料不同，其彈性也不同，在上樣時對供試品黏性面的影響也不同，因此有必要對背襯彈力的影響進行考察。

選取背襯材料有彈性的貼膏劑，進行正常上樣和非彈力上樣模式進行測定，其中后者是將供試品沿長邊方向拉至沒有彈性，再進行測定，以此考察消除背襯彈性后對黏著力測定結果的影響，結果見表3。

表3　背襯彈力影響的測試結果（n=5）Tab.3 Test results of dlfferent elastlc lmpacts of backlng materlals（n=5）

2.2.7 輔助材料的測試 部分凝膠膏劑提供了輔助黏貼的材料，即為空白貼劑，幫助凝膠膏劑貼敷于皮膚，從而發揮藥效。按照“2.1”項下條件對輔助材料的黏著力也進行了測定，為了與樣品進行區別，在自編號后標注F，結果見表4。

2.3 樣品測定 按照“2.1”項下條件測定66批橡膠膏劑、19批凝膠膏劑和3批貼劑的黏著力，每批測定5片，以測定結果的平均值為最終結果，并計算RSD值，結果見表1。

3 討論

3.1 影響黏著力測定結果的因素 本研究通過對3種類型精密度（日內、日間、中間）、不同儀器、測試環境、背襯彈力等易影響黏著力數值的因素進行考察，發現本方法的精密度較好，不用儀器對黏著力測定基本無影響。背襯彈力的考察結果表明，絕大多數正常上樣方式的相對標準偏差小于無彈性上樣方式，這主要是無彈性上樣時需將供試品沿長邊方向拉至沒有彈性，這個步驟易受不同操作者的影響，因而前者的重現性優于后者，兩種上樣方式測得黏著力的相對偏差基本均小于20％，結果差異在可接受范圍，說明正常上樣方式測得值可能包含有一部分背襯的彈性，但影響較小且重復性較好，因此最終采用正常上樣方式。測試環境的考察結果表明，其對凝膠膏劑的影響不大，但對橡膠膏劑影響較大，不同橡膠膏劑在不同溫、濕度條件下放置后，黏著力變化程度不同，可能與膏體的性質有關，為保證實驗結果的可比性，第四法中要求“測試前應將貼膏劑（連同包裝材料）于室溫為18～25℃、相對濕度為40％～70％條件下放置2 h以上”非常必要。

表4　凝膠膏劑中輔助材料的測試結果（n=5）Tab.4 Test results of hydrogel plaster supportlng materlals（n=5）

3.2 黏著力限值的制定 貼膏劑中通常存在4種作用力:（1）初黏力。指貼膏劑黏性表面與皮膚在輕微壓力接觸時，膏體對皮膚的黏附力，即初始的剝離抵抗力；（2）黏著力。指貼膏劑黏性表面與皮膚在充分接觸后產生的連接力，是貼膏劑黏性表面與皮膚抵抗分離的能力；（3）內聚力。指貼膏劑膏體內部存在的凝聚力，即結合力，是一種能使貼膏劑在使用、拉伸、剪裁或受外部環境影響條件時，保證膏體完整的一種重要作用力；（4）黏基力。指貼膏劑的膏體與背襯之間的結合力，也稱拋錨力，是防止膏體與背襯分離的力。性能良好的貼膏劑，4種作用力必須滿足黏基力＞內聚力＞黏著力＞初黏力［11-13］。本研究所測黏著力的限值應滿足上述關系，并根據樣品測定結果、人體實際使用效果及舒適度，參考國內外知名企業生產的貼膏劑黏著力測得值進行限值的制定。

統計66批橡膠膏劑、19批凝膠膏劑的黏著力測定結果（圖2、圖3），發現大部分橡膠膏劑的黏著力在3 000～6 000 mN，這區間的橡膠膏劑經人體試貼后，能較好地與皮膚黏貼，剝離時沒有痛感，是滿足4種作用力大小關系的理想貼膏劑，另參考某知名企業（字母H）的產品，發現大部分均在該范圍內，說明一般情況下，橡膠膏劑的黏著力最好控制在該范圍內。國產凝膠膏劑的黏附力基本在1 000 mN以下，人體試驗顯示這類貼膏劑無法與皮膚完全黏貼，進口凝膠膏劑（自編號N17～N19）的黏著力在1 000～2 000 mN，能與皮膚較好黏貼，說明凝膠膏劑正常黏附力值應在1 000 mN以上。

圖2　橡膠膏劑黏著力的分析結果Flg.2 Analytlcal results of adheslve p lasters' adheslve forces

3.3 4種黏附力方法比較 《中國藥典》2010年版黏附力測定法項下共收載了3種方法［1］，從不同的角度和層面反映各種貼膏劑的黏性。第一法（初黏力的測定）主要針對凝膠膏劑中的巴布膏劑，系采用斜坡滾球測定，根據供試品黏性面能夠粘住的最大球號鋼球，評價貼膏劑與皮膚表面的黏性大小，為測定初黏力；第二法（持黏力的測定）主要用于橡膠膏劑和貼劑，系采用砝碼懸掛法，根據供試品滑移的位移量或脫落的時間，評價貼膏劑與皮膚表面的黏力，為測定持黏力；第三法（剝離強度的測定）用于貼劑，系采用拉力試驗機將供試品黏性面進行剝離，主要是考察貼劑與皮膚表面黏力的牢靠程度。本實驗對這3種方法也進行了考察比較，發現其優點為簡便易行，缺點為重現性差，其中第一法和第二法因為測量指標非量化指標，而且實驗中影響因素較多，導致結果的重復性較差；第三法僅適用于貼劑，而且實驗材料對結果影響較大，方法重現性較差；新建的第四法操作簡便準確，而且重現性較好。

圖3　凝膠膏劑黏著力的分析結果Flg.3 Analytlcal results of gel-unguentum s' adheslve forces

3.4 部分國產貼膏劑質量問題 貼膏劑作為一種透皮給藥制劑，必須通過黏附于皮膚上才能發揮療效，因此黏附力是極為重要的一項質量衡量指標。66批橡膠膏劑的結果顯示，有的黏著力較小，無法一直黏附于皮膚上，治療效果較差；有的黏著力過大，除去時皮膚不適。本研究發現，同一企業生產的同一品種橡膠膏劑的批間差異過大，甚至有的樣品批內差異也較大，可能與樣品生產時涂布不均勻或樣品本身不均勻有關，說明部分橡膠膏劑質量不穩定，亟需加以嚴格控制。

凝膠膏劑的測定結果顯示，國產凝膠膏劑的質量堪憂，與進口（N17～N19）黏附力方面的質量差距較大，普遍存在黏著力較小的情況，均需使用輔助材料黏貼（其黏著力值基本在1 500～3 000 mN之間），與凝膠膏劑定義不相符。這與我國凝膠膏劑生產技術不成熟、基質品種和規格相對單一、中藥基質復雜等因素有關［14-16］，故提高國產凝膠膏劑的質量任重而道遠。

黏附力測定法第四法（黏著力的測定）能準確測定貼膏劑的黏附力，在研制過程中能有效反映出不同基質配比對黏附力的影響，通過本方法對貼膏劑的質量進行有效監測有望提升國產制劑的水平。

致謝:本研究在天津天河分析儀器有限公司配合下完成。

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［質 量］

Studles on adheslon method of cataplasm s

LU Ji-wei1， XIA Jing1， QIU Jia-si1， REN Zhong-yuan2， QIAN Zhong-zhi2， JIShen1*
（1.Shanghai Institute for Food and Drug Control，Shanghai 201203，China；2.The State PharmacoPoeia Commission of P.R.China，Beijing 100061，China）

ABSTRACT:AIM To detect the qua1ities of cataP1asms according to the fourth method（determination of adhesive Power）avai1ab1e in Chinese PharmacoPoeia（2015 edition）.METH0DS The adhesive forces of66 batches of adhesive P1asters，nineteen batches of hydroge1P1aster，and three batches of sticking P1asters were examined. We considered the inf1uence due to the instrumenta1Precision and universa1ity，temPerature and humidity on adhesive forces.RESULTS The e1ements of temPerature and humidity were found to be significant in affecting the adhesive forces.Adhesive P1asters varied considerab1y in the adhesion forces.And the 1ow adhesive forces genera11y existed in hydroge1P1asters.C0 NCLUSI0N Ho1ding advantages in terms of simP1e oPeration，good reProducibi1ity and high accuracy，themethod is suitab1e to identify the cataP1asm adhesion force.

*通信作者:季 申（1963—），女，主任藥師，從事天然藥物質量控制研究。Te1:（021）50798195，E-mai1: jishen2013@163.com

作者簡介:陸繼偉（1977—），女，碩士，副主任藥師，從事天然藥物質量控制和有害殘留物研究。Te1: 13916835446，E-mai1: 1ujiwei1011@163.com

基金項目:《中國藥典》2015年版通則專項研究課題（2013）

收稿日期:2015-08-17

中圖分類號:R944

文獻標志碼:A

文章編號:1001-1528（2016）02-0309-06