皮膚微生物與益生菌在皮膚疾病診療中的應用

馬 晨，張和平*

（內蒙古農業大學 乳品生物技術與工程教育部重點實驗室，內蒙古 呼和浩特 010018）

皮膚微生物與益生菌在皮膚疾病診療中的應用

馬 晨，張和平*

（內蒙古農業大學 乳品生物技術與工程教育部重點實驗室，內蒙古 呼和浩特 010018）

皮膚是人體最大的器官，定殖著復雜的微生物群落。大部分微生物是對人體無害的，甚至有些是有益的。皮膚微生物在皮表所接觸的外環境影響下，形成了其獨特且復雜的菌群結構，同時也受到人體固有免疫和獲得性免疫系統的影響，與人體免疫系統共同進化。伴隨著分子生物學的發展，皮膚上復雜與龐大的常駐菌群被逐漸認知。對皮膚微生物的深入了解不僅幫助人們了解微生物與皮膚屏障的相互作用機制，也為微生物引起的皮膚疾病的治療提供有效的策略。本文綜述了近年來國內外有關皮膚微生物的研究成果，以及在皮膚疾病和微生物紊亂導致的相關疾病中，益生菌在診療過程中的應用。

皮膚微生物；益生菌；皮膚疾病；菌群紊亂

皮膚是人體重要的器官之一，是隔離人體內環境與外環境的第一屏障，成人的皮膚接觸面積可以達到1.5～2 m2。對于微生物的生存來說，溫度低、干燥、高鹽、酸性、有大量的抗菌肽、皮屑經常脫落等的皮膚環境，并非為微生物理想的生長繁殖環境。然而，事實卻是人類皮膚上的微生物大約有104～109個/cm2，根據其定殖時間可以分為常駐菌群與暫駐菌群［1-2］。暫駐菌群是皮膚與不同日常接觸物接觸時，由物體表面傳遞到皮膚表面，其在皮膚表面短暫停留，所造成的影響也相對較小。而常駐菌群也可以視作皮膚的核心菌群，其長期定殖于個體皮膚，已完全適應皮膚環境，并對皮膚環境產生專性依賴，這類菌群對皮膚的影響較為直接［3］。毛囊和皮脂腺是皮膚微生物主要的寄居場所，構成皮膚第一道生物屏障，具有維持皮膚微生態平衡與自凈的作用［4］。與個體之間基因組的差異類似，不同個體的皮膚微生物菌群結構各不相同。如果將皮膚微生物視為一個整體的宏基因組，可以將其看作是人體基因組之外的一套具有高度特異性基因組［5］。研究證實，皮膚微生物的定殖場所已經不僅僅是皮膚表層，真皮層向內擴展也發現了常駐菌群的蹤跡，這表明微生物與機體的相互關系比我們想象的更為緊密［6］。皮膚上的常駐細菌主要有葡萄球菌、微球菌、丙酸桿菌、棒狀桿菌、不動桿菌，常駐真菌有念珠菌、球擬酵母菌、表皮癬菌、小孢子菌、毛癬菌等，常見的由微生物感染所引起的皮膚病有粉刺痤瘡、過敏性皮炎、牛皮蘚、蛇皮蘚、口腔毛狀白斑、細菌性血管瘤、蜂窩性組織炎等。蜂窩性組織炎的發病率與致死率都排在皮膚疾病的前列，引起炎癥的主要致病菌是釀膿鏈球菌和金黃色葡萄球菌［7］。人體共生微生物傳統的研究手段多以純培養方式進行，然而純培養不能完整的再現皮膚微生物的真實結構，大部分微生物在體外培養的過程中無法正常生長繁殖。當代分子生物技術的發展逐漸彌補了這一缺陷，尤其是現代測序技術的發展，更是為研究皮膚微生物打開了新的篇章。通過高通量測序手段發現皮膚上定殖相當數量的古菌，并且以奇古菌門占優，推測皮膚表層的古菌可能與氨的代謝有關［8］。高通量測序技術與傳統的純培養方式結合使用，不僅可以幫助研究者了解許多不可培養微生物的信息，將整個皮膚微生物群落進行細化并逐一解讀，還可以與人體的某些皮膚疾病的發病原因相聯系，使對皮膚微生物的研究更加深入，并積極的應用于皮膚疾病的診療中。

1 皮膚微生物宏基因組學

環境是影響皮膚微生物最為主要的因素，然而對皮膚菌群而言，環境因素非常復雜且多變［9-10］。首先，皮膚微生物所定殖的宿主具有很強的個體特異性，例如基因型、年齡、性別、生活環境、生活習慣、抗生素的使用情況等。高溫高濕的環境利于人體背部、腋窩、腳底的皮膚細菌增殖，而高溫低濕的環境則與之相反。低溫高濕的環境促進皮膚革蘭氏陰性的細菌增殖，并且在不同的經度與緯度下受到不同程度的紫外線照射，也導致細菌的增殖情況迥異。研究中發現常駐皮膚菌群在不同個體間存在差異，如女性手掌的皮膚菌群多樣性要遠高于男性。在同一個體間也存在諸多不同，如左手與右手的菌群結構也不同，這可能與人日常習慣性用手有關，洗手頻率也是導致手部菌群不同的原因之一［11-12］。由此可見，皮膚微生物的影響因素存在諸多可變性，給皮膚微生物的研究帶來了諸多困難與挑戰。與傳統的微生物純培養方式相比，現代的宏基因組學技術更適合用來研究具有復雜多樣性的皮膚微生物，通過16S rRNA測序技術發現，皮膚微生物主要歸于放線菌門、硬壁菌門、擬桿菌門和變形菌門［13］。然而放線菌門、硬壁菌門、擬桿菌門和變形菌門細菌的相對豐度與口腔和腸道中有著較大的差別，放線菌門在皮膚微生物中的相對豐度極高，而硬壁菌門和擬桿菌門則在腸道內的數量較高［14］。皮膚微生物與腸道菌群有著共同特征，即在門的水平下多樣性偏低，而在種的水平卻呈現出極高的多樣性［15］。Grice等［16］對人體手臂表皮的微生物群落做了16S rRNA基因測序，鑒別出113 OTUs（operational taxonomic units，運算分類單位），依據97%的相似性歸為6 個細菌主要門類，變形菌門為優勢菌群，并發現小鼠皮膚的菌群結構與人皮膚的菌群結構極為相似。通過宏基因組學測序技術分析發現，受到濕度、干燥程度以及皮脂腺分布情況的影響，在人面部不同區域的微生物也有各不相同。在油脂分泌較為旺盛的部位，微生物多樣性較低，只有少部分特定的細菌能夠耐受此環境［17］。通過測序鑒別種系，發現人的前額有6 種、耳后有15 種、后背有17 種、鼻翼18種。丙酸桿菌和葡萄球菌是這些皮脂腺分泌較旺盛部位中的優勢菌，在皮膚較為干燥的區域，微生物的多樣性反而要高于潮濕的區域。例如在人的前臂，腰部，手部等較干燥的皮膚表面，其菌群的復雜程度甚至要高于在同一個體的腸道與口腔［18］。

2 皮膚微生物對人體免疫系統的影響

盡管皮膚微生物表現出一些威脅到宿主生理機能的功能機制，但更重要的是它們能夠為宿主抵御致病菌的入侵，皮膚被視為人體的第一道防線，那么在皮膚表面的共生微生物則加固了這道防線［19］。新生兒的皮膚表面的微生物定殖過程起始于分娩過程，并在出生之后的1 a中，伴隨著新生兒免疫系統的成熟，在皮膚表面逐漸穩固［20-21］。 在對人體早期的皮膚微生物定殖做的研究中，實驗對象為31 名3～5 周歲的嬰幼兒，通過對這些嬰幼兒皮膚表面的微生物測序發現Staphylococci為人體早期定殖的主要細菌，Staphylococci對人體免疫系統的成熟至關重要［22］。共生微生物不僅作為屏障保護著皮膚免受病原菌的侵害，同時又刺激宿主的免疫系統，增強宿主的免疫力與抵抗力，以便能夠及時有效的清除入侵的病原菌［23］。皮膚表層的微生物對于人體的健康，實在是功不可沒。大量的研究證實了微生物對人體的貢獻，共生菌群通過增強宿主黏膜對外源物質的選擇性通過能力以及機體天然免疫應答系統，從而提高宿主皮膚黏膜的免疫功能，緩解多種過敏性皮膚疾病［24］。微生物的定殖過程與皮膚表面的模式識別受體密不可分，如Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）、甘露糖受體（mannose receptors）以及NOD樣受體（NOD-like receptors，NLRs）。革蘭氏陰性細菌的識別受體為鞭毛蛋白、核酸以及脂多糖，真菌的識別受體為細胞壁的酵母聚糖及甘露聚糖，革蘭氏陽性菌的識別受體為肽聚糖及脂磷壁酸，這些受體通過病原體相關分子模式與機體發生特異性的識別，促進抗菌肽的分泌，提高細胞因子與趨化因子的水平，從而提高對細菌、真菌及病毒的抵抗力［25-26］。在針對皮膚微生物對動物體的免疫促進機制進行的研究結果表明，皮膚上的菌群可以通過激活白細胞介素（interleukin，IL）-1信號通路從而增強T細胞免疫功能，并且通過與腸道內的菌群對比發現，同一個體，其皮膚微生物與腸道菌群的構成有著顯著的不同，腸道內硬壁菌門為優勢菌群，而皮膚表層以變形菌門為優勢菌群。此外，皮膚菌群中還有相當數量的細菌屬于放線菌門，然而在腸道中放線菌門的數量卻極少［27］。由此可以看出，雖然于同一宿主體內共生，但是腸道微生物與皮膚微生物的構成卻有顯著的差異，兩者所生存的環境差異較大，腸道內為厭氧環境，皮膚則處于有氧環境。皮膚時常受到光照輻射的影響，并長期暴露在復雜的外環境中，皮膚微生物的復雜程度要遠遠大于腸道內的菌群。皮膚微生物與宿主的長期接觸，也使得皮膚能夠識別哪些微生物對自身有益，哪些微生物對自身有害。雖然目前還沒有確鑿的證據闡釋這一現象，但是大多研究者都認為，機體與皮膚常駐菌群的長期互作，通過病原體相關分子模式皮膚表面的模式識別受體的特異性識別，減少TLRs受體在細胞表面的表達以及激活TLR通路的抑制因子白細胞介素1受體相關激酶3（interleukin-1 receptor-associated kinase 3，IRAK-M），抑制細胞因子信號傳導抑制蛋白（suppressor of cytokinesignaling，SOCS1）信號通路，最終使得機體對常駐菌群的敏感性降低，增強了機體的免疫耐受［28-29］。Staphylococcus epidermidis是皮膚常駐菌群中的一員，它不僅能夠抑制致病菌的定殖與感染，并且自身的壁磷壁酸能夠通過TLR2與TLR3信號途徑抑制皮膚炎癥的發生，在皮膚組織發生感染后，對細胞的存活及修復有非常重要的幫助［30］。

3 皮膚菌群紊亂導致的疾病

皮膚的免疫調節發生紊亂會導致多種皮膚病，如牛皮蘚、過敏性皮炎等［31］。過敏性皮炎早在1974年Leyden等［32］認為過敏性皮炎的發病與皮膚表面菌群結構紊亂有關。近年來，通過測序分析，驗證了Leyden當年的觀點，并且發現金黃色葡萄球菌的感染與過敏性皮炎的發病有著密切的關系［33］。 使用測序技術分析了健康狗與過敏性皮炎狗的皮膚微生物構成，結果顯示兩者之間存在明顯的差異，他們認為，皮膚微生物與過敏性皮炎存在復雜的關聯［34］。過敏性皮炎患者與健康人相比，其產生的抗菌肽明顯不足，而常駐菌群通過與皮膚表面的免疫識別受體的相互作用是促進皮膚表面分泌抗菌肽的重要途徑［35］。而牛皮蘚患者皮膚表面卻會分泌過量的抗菌肽，這也是皮膚表面菌群以及自身免疫系統發生紊亂所造成的病癥［36］。但是目前的研究尚未發現與牛皮蘚發病有直接關系的病原微生物。脂溢性皮炎是真菌性感染的皮膚病，多發生在頭皮部位，患者感覺頭皮瘙癢，皮脂分泌過多，產生大量頭皮屑。在對感染脂溢性皮炎患者的頭部皮膚微生物的純培養中發現了大量的Malassezia spp.，認為Malassezia spp.是導致脂溢性皮炎的主要真菌。青少年面部的毛囊皮脂腺的成熟過程中會促進大量的親脂性微生物定殖，在毛囊皮脂腺定殖的親脂性微生物分泌大量的脂肪酶、蛋白酶、透明質酸酶，這些酶類的過剩，使得正常的組織受到損傷，從而引起感染及炎癥，導致面部痤瘡的產生［37］。皮膚微生物不僅僅作用于皮膚表面，并且已經可以深入到真皮層或更深［38］。針對328 個患有乳腺組織增生的婦女皮膚微生物進行的研究結果發現，在這些人群的乳腺組織中檢測到丙酸菌屬，認為丙酸菌屬可能與乳腺組織增生有關［39］。使用二代測序技術，研究了乳腺癌病人的乳腺腫瘤部位的微生物樣本，并采集同一乳腺癌病人的健康皮層組織樣本一并進行微生物測序分析，鑒定結果發現Methylobacterium radiotolerans為腫瘤部位的優勢菌，Sphingomonas yanoikuyae則為正常皮層組織樣本中的優勢菌［40］。結合先進的分子生物學技術，微生物分析在對癌癥的診療與預防方面有極大的擴展空間。可以說，皮膚微生物的紊亂不僅僅導致皮膚病的發生，還會導致腫瘤等更惡劣的疾病發生，因此皮膚微生物的研究更顯得尤為重要。

4 益生菌在皮膚微生物紊亂導致的疾病診療中的應用

皮膚常駐菌群的紊亂會導致過敏性皮炎、牛皮蘚、痤瘡等常見的皮膚疾病發生，并且在真皮層或向內導致多種組織發生病變。傳統的治療方法多是使用抗生素、激素等藥物，這些藥物的使用非但不能根治疾病，并且還會導致較強的藥物依賴性，長時間使用還會產生嚴重的耐藥性、抗藥性。然而皮膚菌群紊亂導致的疾病得不到根治，當致病菌遇到合適的生長條件，又會卷土重來，患者飽受折磨，尋找新的治療方法迫在眉睫。與病變的組織相比，健康組織有著其特定的優勢菌群，因此我們認為，這些優勢菌與致病菌之間存在某種拮抗機制，包括健康的常駐菌群同時也會提高宿主的免疫力，以增強宿主對致病菌侵害的抵抗力。因此，微生物制劑療法逐漸成為研究者們關注的焦點。隨著近年來對益生菌研究的逐漸深入，以乳桿菌與雙歧桿菌為代表的益生菌［41-42］，不僅具有抵抗抑制病原菌生長繁殖的能力［43］，同時還具備提高宿主自身的免疫力，增強宿主對致病菌侵襲的抗感染力［44-45］。因此，益生菌作為新一代的皮膚病抗菌治療生物制劑，已經具備替代抗生素療法的潛力，彌補了傳統藥物治療帶來的耐藥性增加、復發率高等缺點。目前對過敏性皮炎的研究已經突破傳統的在皮膚層面的研究，而深入到研究小腸黏膜的屏障作用，以及腸道共生微生物對增強腸道黏膜穩定性與維持正常的通透性等方面［46-47］。這表明，腸道菌群與過敏性皮炎的發病有著密切的聯系［48］。益生菌通過調節黏膜免疫應答，從而緩解腸道應激綜合征。在嬰兒的食物過敏研究中發現，腸道菌群可以降低消化道炎癥反應，從而緩解嬰兒的食物過敏癥狀［49］。這表明腸道菌群在維持機體正常的免疫耐受方面扮演者重要的角色。對60 位患過敏性皮炎的患者分組進行研究，其中一組服用液乳桿菌和雙歧桿菌，實驗期結束后，服用益生菌的患者病情明顯緩解，測定其血液中細菌脂多糖含量低于對照組，而免疫細胞數量高于對照組［50］。他們認為，細菌脂多糖的含量降低證明益生菌降低了黏膜對細菌的通透性。益生菌不僅增強的固有免疫系統與免疫耐受，并且降低了致病菌及其他外源微生物對機體的入侵機率。皮膚微生物的結構有其獨特的動態平衡，在機體健康的情況下，有益菌的數量大于致病菌的數量，這對于維持健康的皮膚屏障是十分重要的。在皮膚微生物感染性疾病的治療中，經常使用抗生素殺菌，抗生素不僅消滅了致病菌，也消滅了大量的有益菌，因此，嚴重的破壞了皮膚微生物的平衡關系，并且導致機體難以恢復健康狀態下的微生態平衡。乳酸菌可以產生大量的有機酸降低環境pH值，抑制致病菌的生長繁殖，同時可提高機體免疫功能、激活巨噬細胞、維持局部抗感染能力。乳酸菌除了產酸還可產生過氧化氫、抗菌肽與細菌素，這些產物對病原菌有明顯的抑制作用，這也使得乳酸菌具有作為溫和殺菌劑的應用潛能［51］。

5 結 語

微生物與人類的生活息息相關，雖然人類的肉眼無法看見，但是它遠比我們目前已了解到的功能更重要更復雜。與人體共生的微生物尤其如此。皮膚作為人體最大的器官，承載的生命活動復雜。皮膚微生物分為常駐菌群與暫住菌群，常駐菌群與皮膚長期相互作用，形成了極為緊密的共生關系。常駐菌群不僅輔佐人體完善自身的免疫系統，其獨有的菌群結構穩定，對暫住菌群有著較強的抑制作用。因此，皮膚微生物在人體健康的保持以及皮膚的抗感染抗炎癥等方面都扮演了相當重要的角色。因此維持常駐菌群的平衡狀態十分必要，然而皮膚菌群受到的影響因素很多，加上目前抗生素濫用，環境污染，臭氧層破壞帶來的紫外線加強等諸多因素，都對皮膚菌群造成破壞。因此，皮膚病患者也是越來越多。目前針對皮膚病的治療方法也大多局限在傳統的抗菌治療，抗生素激素等大量的使用不僅不能根治病癥，并且還帶來耐藥性增強等諸多副作用。伴隨著現代分子技術的發展，對皮膚微生物的研究也逐漸從傳統的純培養發展為微生物宏基因組分析，更加有效地鑒別出導致皮膚病發生的致病微生物，從而有效地通過菌群干預，尤其是益生菌的抗菌作用，從改變病態的菌群結構出發，恢復維持健康的皮膚菌群穩態，最終達到治療皮膚疾病的目的。因此未來的研究應該在對皮膚菌群更加深入的研究基礎上，多開發具有針對性的微生物制劑，能夠針對不同的皮膚病致病菌抑制其生長，達到生物抑菌效果。同時也要將傳統的微生物純培養方法與現代分子技術相結合，在皮膚微生物的研究領域開闊更大的視野。

［1］ WEESE J S. The canine and feline skin microbiome in health and disease［J］. Veterinary Dermatology， 2013， 24（1）： 137-141. DOI：10.1111/j.1365-3164.2012.01076.x.

［2］ KONG H H， SEGRE J A. Skin microbiome： looking back to move forward［J］. Journal of Investigative Dermatology， 2012， 132（Pt 2）：933-936. DOI：10.1038/jid.2011.417.

［3］ PERCIVAL S L， EMANUEL C， CUTTING K F， et al. Microbiology of the skin and the role of biofilms in infection［J］. International Wound Journal， 2012， 9（1）： 14-32. DOI：10.1111/j.1742-481X.2011.00836.x.

［4］ GILBERT J A， BALL M， BLAINEY P， et al. Meeting report for the 1st skin microbiota workshop， boulder， CO October 15-16 2012［J］. Standards in Genomic Sciences， 2014， 9： 13. DOI：10.1186/1944-3277-9-13.

［5］ MATHIEU A， DELMONT T O， VOGEL T M， et al. Life on human surfaces： skin metagenomics［J］. PLoS ONE， 2013， 8（6）： e65288. DOI：10.1371/journal.pone.0065288.

［6］ NAKATSUJI T， CHIANG H I， JIANG S B， et al. The microbiome extends to subepidermal compartments of normal skin［J］. Nat Commun， 2013， 4： 1431-1436. DOI：10.1038/ncomms2441.

［7］ SANCHEZ M R， DRUTMAN S B. Current topics in infectious diseases of the skin［J］. Expert Review of Dermatology， 2012， 8（6）：274-279. DOI：10.1586/edm.11.86.

［8］ PROBST A J， AUERBACH A K， MOISSLEICHINGER C. Archaea on human skin［J］. PLoS ONE， 2013， 8（6）： e65388. DOI：10.1371/journal. pone.0134848.

［9］ LAX S， SMITH D P， HAMPTON-MARCELL J， et al. Longitudinal analysis of microbial interaction between humans and the indoor environment［J］. Science， 2014， 345： 1048-1052. DOI：10.1126/ science.1254529.

［10］ KUENEMAN J G， PARFREY L W， WOODHAMS D C， et al. The amphibian skin-associated microbiome across species， space and life history stages［J］. Molecular Ecology， 2014， 23（6）： 1238-1250. DOI：10.1111/mec.12510.

［11］ LEYDEN J J， MCGILEY K J， MILLS O H， et al. Age-related changes in the resident bacterial flora of the human face［J］. Journal of Investigative Dermatology， 1975， 65（4）： 379-381.

［12］ ROTH R R， JAMES W D. Microbiology of the skin： resident flora， ecology， infection［J］. Journal of the American Academy of Dermatology， 1989， 20（3）： 367-390. DOI：10.1016/S0190-9622（89）70048-7.

［13］ OH J， BYRD A L， DEMING C， et al. Biogeography and individuality shape function in the human skin metagenome［J］. Nature， 2014， 514：59-64. DOI：10.1038/nature13786.

［14］ SANMIGUEL A， GRICE E A. Interactions between host factors and the skin microbiome［J］. Cellular & Molecular Life Sciences， 2015，72（8）： 1499-1515. DOI：10.1007/s00018-014-1812-z.

［15］ GRICE E A， SEGRE J A. The skin microbiome［J］. Nature Reviews Microbiology， 2011， 9（4）： 244-253. DOI：10.1038/nrmicro2537.

［16］ GRICE E A， KONG H H， RENAUD G， et al. A diversity profile of the human skin microbiota［J］. Genome Research， 2008， 18（7）： 1043-1050. DOI：10.1101/gr.075549.107.

［17］ KOREN O， SPOR A， FELIN J， et al. Human oral， gut， and plaque microbiota in patients with atherosclerosis［J］. Proceedings of the National Academy of Sciences， 2011， 108（Suppl 1）： 4592-4598. DOI：10.1073/pnas.1011383107.

［18］ COSTELLO E K， LAUBER C L， HAMADY M， et al. Bacterial community variation in human body habitats across space and time［J］. Science， 2009， 326： 1694-1697. DOI：10.1126/science.1177486.

［19］ WEYRICH L S， DIXIT S， FARRER A G， et al. The skin microbiome：associations between altered microbial communities and disease［J］. Australasian Journal of Dermatology， 2015， 3（1）： 1257-1264. DOI：10.1111/ajd.12253.

［20］ DOMINGUEZ-BELLO M G， COSTELLO E K， CONTRERAS M，et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns［J］. Proceedings of the National Academy of Sciences， 2010， 107（26）： 11971-11975. DOI：10.1073/pnas.1002601107.

［21］ PALMER C， BIK E M， DIGIULIO D B， et al. Development of the human infant intestinal microbiota［J］. PLoS Biology， 2007， 5（7）： e177. DOI：10.1371/journal.pbio.0050177.

［22］ CAPONE K A， DOWD S E， STAMATAS G N， et al. Diversity of the human skin microbiome early in life［J］. Journal of Investigative Dermatology， 2011， 131（10）： 2026-2032. DOI：10.1038/jid.2011.168.

［23］ HOOPER L V， LITTMAN D R， MACPHERSON A J. Interactions between the microbiota and the immune system［J］. Science， 2012，336： 1268-1273. DOI：10.1126/science.1223490.

［24］ NAKATSUJI T， GALLO R L. Dermatological therapy by topical application of non-pathogenic bacteria［J］. Journal of Investigative Dermatology， 2014， 134（1）： 11-14. DOI：10.1038/jid.2013.379.

［25］ BERNARD J J， GALLO R L. Protecting the boundary： the sentinel role of host defense peptides in the skin［J］. Cellular and Molecular Life Sciences， 2011， 68（13）： 2189-2199. DOI：10.1007/s00018-011-0712-8.

［26］ JRIDI M， LASSOUED I， NASRI R， et al. Characterization and potential use of cuttlefish skingelatin hydrolysates prepared by different microbial proteases［J］. BioMed Research International， 2014，6（10）： 265-271. DOI：10.1155/2014/461728.

［27］ NAIK S， BOULADOUX N， WILHELM C， et al. Compartmentalized control of skin immunity by resident commensals［J］. Science， 2012，337： 1115-1119. DOI：10.1126/science.1225152.

［28］ TROUTMAN T D， BAZAN J F， PASARE C. Toll-like receptors，signaling adapters and regulation of the pro-inflammatory response by PI3K［J］. Cell Cycle， 2012， 11（19）： 3559-3567. DOI：10.4161/cc.21572.

［29］ KONDO T， KAWAI T， AKIRA S. Dissecting negative regulation of Toll-like receptor signaling［J］. Trends in Immunology， 2012， 33（9）：449-458. DOI：10.1016/j.it.2012.05.002.

［30］ LI D， LEI H， LI Z， et al. A novel lipopeptide from skin commensal activates TLR2/CD36-p38 MAPK signaling to increase antibacterial defense against bacterial infection［J］. PLoS ONE， 2013， 8（3）： e58288. DOI：10.1371/journal.pone.0058288.

［31］ BELKAID Y， SEGRE J A. Dialogue between skin microbiota and immunity［J］. Science， 2014， 346： 954-959. DOI：10.1126/ science.1260144.

［32］ LEYDEN J J， MARPLES R R， KLIGMAN A M. Staphylococcus aureus in the lesions of atopic dermatitis［J］. British Journal of Dermatology， 1974， 90（5）： 525-529.

［33］ MCLOONE P， WARNOCK M， FYFE L. Honey： a realistic antimicrobial for disorders of the skin［J］. Journal of Microbiology，Immunology and Infection， 2015， 54（3）： 212-231. DOI：10.1016/ j.jmii.2015.01.009.

［34］ RODRIGUES HOFFMANN A， PATTERSON A P， DIESEL A， et al. The skin microbiome in healthy and allergic dogs［J］. PLoS ONE，2014， 9（1）： e83197. DOI：10.1371/journal.pone.0083197.

［35］ CHOY D F， HSU D K， SESHASAYEE D， et al. Comparative transcriptomic analyses of atopic dermatitis and psoriasis reveal shared neutrophilic inflammation［J］. Journal of Allergy and Clinical Immunology， 2012， 130（6）： 1335-1343. DOI：10.1016/ j.jaci.2012.06.044.

［36］ LI B， TSOI L C， SWINDELL W R， et al. Transcriptome analysis of psoriasis in a large case-control sample： RNA-seq provides insights into disease mechanisms［J］. Journal of Investigative Dermatology，2014， 134（7）： 1828-1838.

［37］ LECCIA M， AUFFRET N， POLI F， et al. Topical acne treatments in Europe and the issue of antimicrobial resistance［J］. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology， 2015， 30（5）：2715-2723. DOI：10.1111/jdv.12989.

［38］ EDWARDS A， COOK S. Microbial dynamics in glacier forefield soils show succession is not just skin deep［J］. Molecular Ecology， 2015，24（5）： 963-966. DOI：10.1111/mec.13098.

［39］ KARAU M J， GREENWOOD-QUAINTANCE K E， SCHMIDT S M， et al. Microbial biofilms and breast tissue expanders［J］. BioMed Research International， 2013， 34（7）： 1963-1966. DOI：10.1155/2013/254940.

［40］ XUAN C Y， SHAMONKI J M， CHUNG A， et al. Microbial dysbiosis is associated with human breast cancer［J］. PLoS ONE， 2014， 9（1）：e83744. DOI：10.1371/journal.pone.0083744.

［41］ GUO Z， WANG J C， YAN L Y， et al. In vitro comparison of probiotic properties of Lactobacillus casei Zhang， a potential new probiotic，with selected probiotic strains［J］. LWT-Food Science and Technology，2009， 42（10）： 1640-1646. DOI：10.1016/j.lwt.2009.05.025.

［42］ ZHANG Q， WANG J C， WEI A B， et al. Investigation of the growth and survival activities of probiotics Lactobacillus casei Zhang and Bifidobacterium animalis V9 in soymilk［J］. Journal of Dairy Science & Technology， 2010， 37（12）： 2701-2706.

［43］ ZHANG H P， REN Q J， BAO Q H， et al. The antagonism of Lactobacillus casei Zhang to pathogenic Escherichia coli in mice and the influence on the microbial population in gut［J］. Microbiology，2007， 2（1）： 2140-2144. DOI：10.1016/j.resmic.2012.04.002.

［44］ ZHANG Y， DU R T， WANG L F， et al. The antioxidative effects of probiotic Lactobacillus casei Zhang on the hyperlipidemic rats［J］. European Food Research & Technology， 2010， 231（1）： 151-158. DOI：10.1007/s00217-010-1255-1.

［45］ WU R N， ZHANG W Y， SUN T S， et al. Proteomic analysis of responses of a new probiotic bacterium Lactobacillus casei Zhang to low acid stress［J］. International Journal of Food Microbiology， 2011，147（3）： 181-187. DOI：10.1016/j.ijfoodmicro.2011.04.003.

［46］ ZHONG Z， ZHANG W Y， DU R T， et al. Lactobacillus casei Zhang stimulates lipid metabolism in hypercholesterolemic rats by affecting gene expression in the liver［J］. European Journal of Lipid Science & Technology， 2012， 114（3）： 244-252. DOI：10.1002/ejlt.201100118.

［47］ 張勇， 杜瑞亭， 何秋雯， 等. 飼喂益生菌Lactobacillus casei Zhang對高脂日糧大鼠肝臟脂質代謝的作用［J］. 中國農業科學， 2012， 45（5）：47-51. DOI：10.3864/j.issn.0578-1752.2012.05.015.

［48］ ROSENFELDT V， BENFELDT E， VALERIUS N H， et al. Effect of probiotics on gastrointestinal symptoms and small intestinal permeability in children with atopic dermatitis［J］. The Journal of Pediatrics， 2004， 145（5）： 612-616. DOI：10.1016/j.jpeds.2004.06.068.

［49］ del GIUDICE M M， LEONARDI S， MAIELLO N， et al. Food allergy and probiotics in childhood［J］. Journal of Clinical Gastroenterology，2010， 44： 22-25. DOI：10.1097/MCG.0b013e3181e102a7.

［50］ IEMOLI E， TRABATTONI D， PARISOTTO S， et al. Probiotics reduce gut microbial translocation and improve adult atopic dermatitis［J］. Journal of Clinical Gastroenterology， 2012， 46（Suppl 33）： 1891-1895. DOI：10.1097/MCG.0b013e31826a8468.

［51］ YANG F J， HOU C G， ZENG X F， et al. The use of lactic acid bacteria as a probiotic in swine diets［J］. Pathogens， 2015， 4（1）： 34-45. DOI：10.3390/pathogens4010034.

Skin Microbiome and Probiotic Therapeutic Approaches for Skin Diseases

MA Chen， ZHANG Heping*
（Key Laboratory of Dairy Biotechnology and Engineering， Ministry of Education， Inner Mongolia Agricultural University，Hohhot 010018， China）

The skin as the largest organ of the human body is colonized by complex microbial communities. Most of them are harmless， and even beneficial to the human body. Colonization is driven by the ecological environment of the epidermis，and the skin microbial communities are highly variable because of endogenous host factors， topographical location and exogenous environmental factors. The skin microbiota can be modulated by the cutaneous innate and adaptive immune responses. Meanwhile， the skin microbiota can promote the evolution of host's immune system. With the development of molecular biological technology， there has been an emerging view of the resident skin bacteria with high variability and diversity. A deepened understanding of the skin microbiome is essential to gain insight into microbial involvement in human skin diseases and probiotic therapeutic approaches for their treatment. In this review， we summarize recent studies on skin microbiome， and also illustrate the application potential of probiotics as a new complementary and alternative medicine in the diagnosis and treatment of.typical diseases caused by microfloral imbalance.

skin microbiota； probiotic； skin disease； microfloral imbalance

10.7506/spkx1002-6630-201609049

R372

A

1002-6630（2016）09-0269-05

馬晨， 張和平. 皮膚微生物與益生菌在皮膚疾病診療中的應用［J］. 食品科學， 2016， 37（9）： 269-273. DOI：10.7506/ spkx1002-6630-201609049. http：//www.spkx.net.cn

MA Chen， ZHANG Heping. Skin microbiome and probiotic therapeutic approaches for skin diseases［J］. Food Science， 2016，37（9）： 269-273. （in Chinese with English abstract） DOI：10.7506/spkx1002-6630-201609049. http：//www.spkx.net.cn

2015-05-28

馬晨（1986—），女，博士研究生，主要從事腸道微生物研究。E-mail：machen21@sina.com

*通信作者：張和平（1965—），男，教授，博士，主要從事乳品生物技術研究。E-mail：hepingdd@vip.sina.com