基于方劑配伍理論的中藥有效組分配伍抗腦缺血再灌注損傷作用原理探討

陜西中醫藥大學(咸陽 712046)

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·學術探討·

基于方劑配伍理論的中藥有效組分配伍抗腦缺血再灌注損傷作用原理探討

朱慧淵黨珊萬海同 王斌康亞國劉妍如苗琦雷建林

陜西中醫藥大學(咸陽 712046)

祖國醫學中的方劑配伍(包括丹參與紅花配伍)藥效的發揮并非是簡單的藥物功效相加或毒性相減，關鍵是在于中醫方劑藥物(成分)之間所發生的協同或制約等作用，以達到復方功效增強而顯協同作用。然而，以往的中醫方劑配伍研究當中，定量評價中藥組分配伍拮抗或協同效應較少，研究方法也尚不完善，影響中醫方劑迅速發展。因此，闡明中醫方劑配伍縮影--中藥有效組分配伍之間協同或拮抗效應等配伍關系及規律，建立方藥配伍相互作用現代基礎研究的新策略成為今后中醫方劑研究的重點所在。

祖國醫學中的方劑配伍，始載于《神農本草經》。中醫方劑配伍形式多以藥對作為中醫方劑研究的核心，亦稱為“對子藥”。它在中醫臨床運用過程中基本形式中相對固定，故而成為中醫藥方劑配伍中最小的基本單位。

傳統的中醫復方研究模式側重[1]在飲片層次，即從整體效果及拆方后中藥之間的配伍組合，對整體方劑的作用機制進行剖析。但由于方劑作用靶點和組成的成分復雜，難以實現定量分析；隨著中醫藥現代研究深入發展，以往的方劑配伍理論已無法滿足要求，那么中藥的化學成分或有效部位之間的相關配伍成為現今中醫方劑配伍研究的熱點及重點。

現代研究結果顯示，方劑配伍規律的現代研究經歷從飲片到活性成分、從體外研究到體內研究、從單一方法研究到多學科技術融合的歷程，在不同層面和不同角度上雖取得了一定的進展，但仍存在許多重要問題；同時，我們也發現中醫方劑配伍理論所涉及的單一研究有效成分，并不是最終目的，而如何遵循方劑配伍理論且回歸到中藥組分復方，成為今后中醫藥現代研究核心。那么，如何把從中草藥提取的有效成分進行整合(配伍)，并對其配伍與原復方之間的藥理作用差異進行分析和比較，從而闡釋中醫方劑配伍效應的物質基礎，這不僅為中醫方劑研究提供了新思路，而且也為制訂中醫方劑的制劑質量標準提供了一定的有效監控指標[2]。由此不難看出，下一步深入研究中藥有效組分機體內動態變化與作用相關規律的研究，尤其針對方劑配伍思路與方法學的新突破，成為中醫方劑配伍研究關鍵之所在。

根據現代醫學概念，各種致病因子所造成的全身或局部組織器官的缺血、缺氧液流變性及粘滯、瘀血、血液循環障礙、血性異常而導致各組織器官水腫、炎癥反應、血栓形成、組織變性、結締組織增生等一系列病理變化，都概括在血瘀證的病理實質之中[3]，而活血化瘀藥物的療效機制主要就是改善微循環、抗炎、免疫調節和抑制結締組織增生，這也與本研究選用的活血化瘀藥丹參與紅花配伍進行抗腦缺血炎癥反應機制研究的思路吻合。丹參，性味苦寒，為活血脈散瘀結的要藥。紅花性味辛溫，活血化瘀通行經絡為輔藥。兩藥相輔相成，祛邪不傷正，共同重點發揮活血祛瘀通絡之功，針對瘀血痹阻所致中風等疾病的治療；此外，臨床常用的丹紅注射液研發及藥理作用實現的腦缺血防治作用，其機制可能與丹參、紅花有效成分具有抗氧自由基[4-5]、抑制炎癥反應及脂質過氧化反應[6]等有關。

中草藥丹參(salvia miltiorrhiza Bge.)，唇形科植物的干燥根及根莖，始載于《神農本草經》。國家藥典(2010年版)歸納丹參的功效為“祛瘀止痛，活血通經，清心除煩用于月經不調、經閉痛經、癥瘕積聚、聚、胸腹刺痛，熱痹疼痛、瘡瘍腫痛、心煩不眠，肝脾腫大，心絞痛”根據中藥藥理研究結果顯示，丹參內含上千種生物學活性成分，以活血化瘀、更新心腦代謝循環、抗致炎因子等作用為主。丹參成為臨床最常見且廣泛運用的活血化瘀中藥之一。丹參在我國的使用量很大，臨床上每年約有8000萬噸運用在心腦血管病治療[7]，也成為國內外中醫藥現代化研究的熱點品種之一。近年來，人們更加關注到天然藥物的使用層面，例如慢性心腦血管病的患者更多的會選擇傳統中醫藥進行治療、保健。其中涉及到的中藥丹參的保健功效也日漸凸現出來。研究表明，丹參活性成分包含有酚酸類和二萜醌類，其中活性較好為水溶性的丹參素、丹酚酸B以及脂溶性的丹參酮ⅡA、隱丹參酮等，以上均側重改善心腦代謝循環及抗炎等作用。臨床上常用的丹參滴丸、丹參注射液、復方丹參片等是由多種丹參活性成分制備而成，多應用在心腦血管疾病的防治方面[8]。丹參素是丹參通過水提取得到的一種酚性芳酸類化合物。以往研究提示，丹參素顯著抑制了由H2O2造成的損傷，明顯抑制細胞凋亡，減低CD40表達[9]。研究發現[10]丹參素能顯著改善外周血內皮祖細胞的功能，顯著降低IL-6及TNF-α含量。丹酚酸B，是繼丹參素后發現的活性較強的一類酚酸結構化合物，是目前研究較多的活性成分之一，具有抗氧化作用，對心臟、腦保護作用等[11]；研究表明[12]丹酚酸B對心腦的保護作用機制可能與抑制TLR4-NF-κb-TNF-α通路相關，對多種疾病尤其是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及缺血性腦血管病有確切的療效，且不良反應少。此外丹參酮ⅡA是丹參中脂溶性成分中的主要活性成分之一，其中丹參酮ⅡA通過對TNF-α誘導的腦微血管內皮細胞中黏附分子的表達，達到降低由TNF-α誘導的VCAM-1和ICAM-1的表達，并且表明這是通過抑制NF-κb實現抗炎反應的[13]。

中草藥紅花(Carthamus tinctorius. L)是菊科1～2年生草本植物，我國紅花始載于《開寶本草》，距離現在已有2100年的栽培歷史，是活血化瘀的傳統中草藥之一。紅花味甘、微苦，性涼，具有調經、活血、止血、止痛等功效，其主要化學成分是紅花黃色素(saffloryellow，SY)，是紅花的活血化瘀有效成分，其中研究較多的是羥基紅花黃色素，它作用腦缺血損傷機制主要包括抑制興奮性氨基酸神經毒性、抑制神經細胞凋亡等。臨床基礎實驗的結果表明，紅花注射劑具有調控缺血再灌注損傷大鼠神經組織的MDA、鈣離子含量及SOD活性，明顯改善大鼠肢體功能評分以及神經電生理指標。

以往研究大多側重在是中草藥丹參或者紅花中某一成分對腦缺血病理生理影響動物實驗等，研究也取得了一定進展，但它們在體內相互作用與抗腦缺血性損傷效應還鮮有研究。那么我們今后的研究重點，則需要更加深入、定量化，一方面，探討丹紅組分配伍抗腦缺血再灌注損傷的作用機制，明確作用靶點，實現中草藥有效組分配伍抗腦缺血再灌注損傷機制研究及藥效研究定量化；另一方面，優化丹紅組分配伍，挖掘并闡明丹紅有效組分配伍中蘊含的作用原理及配伍規律，以便推動中醫藥由基礎研究向臨床應用的轉化。

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[5]韓永鵬，安蕓．丹紅注射液對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護作用[J]．藥物評價研究，2010，33(5):388.

[6]胡霞敏，周密妹，胡先敏，等．丹參酮ⅡA預防性給藥對腦缺血/再灌注損傷炎癥反應的影響[J]．中國藥理學通報，2006，22(4):436.

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(收稿2016-03-09;修回2016-04-10)

*國家自然科學基金資助項目(81503491， 81374053)

浙江中醫藥大學(杭州310053)

方劑組分配伍腦缺血再灌注作用原理

R289

A doi:10.3969/j.issn.1000-7369.2016.10.059

▲陜西省人民醫院(西安710068)

◇西安交通大學第二附屬醫院(西安710004)