血液及骨骼肌免疫狀況對老年胰島素抵抗及甲狀腺功能的影響

吳標良　馮　烈唐乾利　黃永秩　王民登　(右江民族醫學院附屬醫院，廣西　百色　533000)

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血液及骨骼肌免疫狀況對老年胰島素抵抗及甲狀腺功能的影響

吳標良馮烈1唐乾利黃永秩王民登(右江民族醫學院附屬醫院，廣西百色533000)

〔摘要〕目的探討老年2型糖尿病( T2DM)患者外周血液及骨骼肌免疫狀態對胰島素抵抗( IR)及甲狀腺功能的影響及相關性。方法60例新診斷老年T2DM患者，采用穩態模型計算胰島素抵抗指數( HOMA－IR)，同時檢測外周血免疫球蛋白( Ig) A、IgG、IgE、IgM、補體C3、補體C4及甲狀腺功能最敏感指標促甲狀腺激素( TSH)水平，觀察HOMA－IR和TSH與外周血免疫水平的相關性; 30例患者行三角肌活檢并行免疫組化檢測IgA、IgG、IgM、C1q、C3c、C4c表達情況，并根據有無免疫復合物沉積情況分組，觀察骨骼肌免疫狀態對HOMA－IR和TSH水平的影響。結果HOMAIR與IgA呈正相關( r=0．336，P＜0．01)，TSH水平與補體C4呈負相關( r=－0．364，P＜0．05)，所有患者骨骼肌鏡下病理均有肌營養不良表現，18例患者肌肉組織有免疫復合物沉積，與無免疫復合物組患者相比，其HOMA－IR升高( P＜0．01)，而TSH水平降低( P＜0．05)。結論老年T2DM患者免疫狀態與IR及甲狀腺功能有強相關性，骨骼肌免疫表達狀況對老年T2DM患者IR及甲狀腺功能有重要影響，提示免疫是老年T2DM患者IR及甲狀腺功能異常的原因之一。

〔關鍵詞〕免疫;胰島素抵抗;甲狀腺功能; 2型糖尿病

1暨南大學第一臨床醫學院

第一作者:吳標良( 1978－)，男，博士，主要從事內分泌及代謝疾病研究。

胰島素抵抗( IR)是老年2型糖尿病( T2DM)的主要病因之一，臨床上發現老年T2DM患者常伴有甲狀腺功能的變化，如低T3綜合征、促甲狀腺激素( TSH)水平變化等〔1〕，目前越來越多的學者認為，T2DM亦可能是一種自身免疫性疾病，免疫在其發生發展過程中也占據了重要的地位〔2〕，為探討免疫對老年T2DM患者IR及甲狀腺功能的影響，本文對我院60例新診斷老年T2DM患者進行觀察。

1資料與方法

1. 1研究對象選擇2013年1～12月我院內分泌科門診及病房收治新診斷T2DM患者，診斷符合世界衛生組織( WHO) 1999糖尿病診斷標準，年齡≥60歲。排除標準:伴免疫性疾病及急、慢性炎癥疾病、腫瘤、甲狀腺疾病、心衰等病史患者，近半年使用免疫抑制劑和甲狀腺藥物等影響免疫及甲狀腺功能的患者。本組60例患者，男29例，女31例，平均年齡( 68．71± 6．52)歲，IgA ( 2．52±1．17) g/L，IgG ( 14．36±6．01) g/L，IgE ( 122．46±71．39) IU/ml，補體C3( 1．47±0．30) mg/dl，補體C4 ( 0．25±0．09) mg/dl，空腹血糖( FBG) ( 7．35±1．92) mmol/L，空腹胰島素( FINS) ( 29．34±12．45) pmol/L，胰島素抵抗指數( HOMA－IR) 9．13( 6．26，12．13)，TSH( 2．03±1．24)μIU/ml。

1. 2研究方法

1. 2. 1 HOMA－IR測定清晨空腹狀態下口服75 g葡萄糖耐量試驗( OGTT)，取靜脈血FBG、FINS，采用穩態模型評估法計算HOMA－IR= FBG×FINS /22．5，血糖測定采用己糖激酶法，胰島素測定采用化學發光法，由我院醫學檢驗中心及核醫學實驗室由專人使用美國貝克曼COULTER LX20全自動生化分析系統及ACCESS2全自動微粒子化學發光免疫分析系統測定，均使用配套試劑。

1. 2. 2 TSH水平測定測定外周血TSH水平，使用化學發光法，由我院核醫學實驗室由專人使用美國貝克曼ACCESS2全自動微粒子化學發光免疫分析系統測定，使用配套試劑。

1. 2. 3外周血免疫水平測測定外周血IgA、IgG、IgE、IgM、補體C3、補體C4水平，使用免疫比濁法，由我院醫學檢驗中心測定，使用配套試劑。

1. 2. 4骨骼肌肌肉組織免疫組化測定30例患者(男14例，女16例)行三角肌活檢，取肌肉組織標本行HE染色和免疫組化染色，測定IgA、IgG、IgM、C1q、C3c、C4c表達情況。免疫組化采用多聚合物酶EliVision法，按照試劑盒說明書進行操作，試劑采用福州新邁EliVisionTM super/HRP試劑盒。

2結果

2. 1 HOMA－IR及TSH水平與其他因素的相關性HOMA－IR 與IgA呈正相關( r=0．336，P＜0．01)，與其他指標不呈相關性; TSH水平與補體C4呈負相關( r=－0．364，P＜0．05)，與其他指標不呈相關性。

2. 2骨骼肌組織病理、免疫組化測定結果所有患者均有玻璃樣變，顆粒樣變和空泡變，肌核增多，增大和內移動，符合肌營養不良表現。共有18例(男9例，女9例)患者觀察到有免疫復合物沉積，且多數患者并含有多種免疫復合物存在，其中含IgA陽性17例、IgG陽性17例、IgM陽性13例、C1q陽性7例、C3c陽性7例、C4c陽性2例，其他12例患者未觀察到有免疫復合物沉積。見圖1。根據免疫組化有無免疫復合物沉積情況分組，無免疫復合物沉積者為A組，男5例，女7例，平均年齡( 69．00±5．43)歲，HOMA－IR ( 5．33±2．54)，TSH ( 2．79±1．53)μIU/ml;有免疫復合物沉積(任一抗體陽性)為B組，男9例，女9例，平均年齡( 70．72±6．35)歲，HOMA－IR( 10．92± 4．43)，TSH( 1．46±1．16)μIU/ml，兩組性別、年齡差異無統計學意義( P＞0．05)，可比性好，結果表明，與無免疫復合物組相比，有免疫復合物組HOMA－IR升高，TSH水平降低( P＜0．05)。

圖1骨骼肌組織免疫組化檢測( EliVision法，×200)

3討論

目前研究認為，IR是T2DM發病的中心環節之一，老年糖尿病患者95%以上是T2DM，已有多項研究表明，在老年T2DM發病機制中，胰島素抵抗起著關鍵作用〔3，4〕。IR的成因很多，目前有研究認為糖尿病患者體內可產生抵抗素，抵抗素具有抵抗胰島素的生物學作用，從而導致了IR的發生〔5〕。有研究表明，老年T2DM病患者體內抵抗素水平高于一般非老年成人糖尿病患者，而IR程度也高于一般非老年成人糖尿病患者〔6〕，目前有文獻報道臨床上觀察到T2DM患者可伴有相關免疫指標的異常，包括B細胞免疫和T細胞免疫〔7，8〕，還有部分研究認為免疫參與了IR的產生及作用過程，免疫在其中起了非常重要的作用〔9，10〕。HOMA－IR是評估IR的常用指標之一，HOMA－IR越高，表明胰島素敏感性越低，IR越嚴重。本研究發現，反映IR程度指標HOMA－IR與外周血中IgA水平呈正相關，同時肌肉組織有免疫復合物沉積的患者HOMA－IR水平升高。IgA是反映體液免疫水平的重要效應分子，是機體黏膜防御系統的重要組成部分，起抵抗細菌、病毒等入侵的作用，其水平升高是由于各種原因使大量淋巴細胞長期處于有絲分裂期所致，是機體產生免疫應答的一種表現，骨骼肌中各種免疫復合物沉積，是機體免疫反應在骨骼肌中的表達，亦是機體產生免疫應答的重要表現，因此實驗結果可表明，老年T2DM患者IR與免疫水平息息相關，免疫可能參與了老年T2DM患者IR的產生過程，促進了T2DM的發生和發展。

國內外流行病學研究顯示，糖尿病患者甲狀腺功能異常發生率較高，主要表現為T3水平下降，即“低T3綜合征”，TSH水平亦發生變化，老年T2DM患者發生率更高〔1，11〕，目前認為其原因主要是T2DM患者相關因子水平白細胞介素( IL)－1，IL－6等抑制了甲狀腺過氧化物酶的合成而阻斷了TSH的釋放，同時由于代謝紊亂、缺氧、感染的原因可直接或間接影響了下丘腦－垂體－甲狀腺功能的下降，從而導致了T3水平的下降〔12〕。眾所周知TSH是反映甲狀腺功能最敏感的指標，本研究發現，TSH水平與補體C4水平呈負相關，補體C4是一種多功能β1－球蛋白，存在于血漿中，在補體活化、促進吞噬、防止免疫復合物沉著等方面發揮重要作用，與IgA一樣，其水平變化是機體產生免疫炎癥的一種表現，實驗還同時發現肌肉組織有免疫復合物沉積的患者TSH水平降低，由此可表明，機體免疫水平與老年T2DM患者甲狀腺功能異常的發生密切相關，免疫參與了老年T2DM患者甲狀腺功能異常的發生發展過程。

綜上，雖然本實驗未觀察到HOMA－IR和TSH水平與所有檢測的免疫因子均相關，但部分免疫因子對其水平變化的影響及相關性足以表明機體免疫狀況與老年T2DM患者IR及甲狀腺功能異常密切相關，免疫可能參與了老年T2DM患者IR及甲狀腺功能異常的發生發展過程，是促進其產生的原因之一。

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〔2014－12－11修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

通訊作者:馮烈( 1956－)，男，教授，碩士，博士生導師，主要從事內分泌及代謝疾病研究。

基金項目:廣西衛生廳科研項目基金資助( No．S201218－02)

〔中圖分類號〕R587. 1

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202( 2016) 02-0321-02;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 030