卵巢腫瘤保守性手術后IVF助孕的安全性和有效性

張加苗，歐建平，楊一華*

(1. 桂林醫學院附屬醫院生殖中心，桂林　541001；2. 中山大學附屬第三醫院生殖中心，廣州　510620)

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·綜述·

卵巢腫瘤保守性手術后IVF助孕的安全性和有效性

張加苗1，歐建平2，楊一華1*

(1. 桂林醫學院附屬醫院生殖中心，桂林541001；2. 中山大學附屬第三醫院生殖中心，廣州510620)

隨著卵巢腫瘤篩查的普及和診治水平的提高，早期診斷和治療提高了該類患者的生存期以及生活質量，同時也讓更多年輕的卵巢腫瘤患者保留了生育的機會。然而，由于手術及放、化療等原因，部分卵巢腫瘤患者術后常常出現不孕，需要尋求輔助生殖技術助孕治療。本文結合國內外相關文獻及病例報道，對卵巢腫瘤患者術后體外受精(IVF)的時機、方案及安全性和有效性等方面進行總結和綜述。

卵巢腫瘤；輔助生殖技術；體外受精；生殖力保存

(JReprodMed2016，25(8)：748-752)

卵巢腫瘤是婦科三大常見的腫瘤之一，是婦科腫瘤中引起死亡的主要原因[1]。近年來隨著卵巢腫瘤篩查的普及和診治水平的不斷提高，卵巢腫瘤的預后得到改善，一方面提高了患者的生存期以及生活質量，另一方面也讓更多的年輕患者保留了生育的機會。然而，經過手術及放療、化療后，部分卵巢腫瘤患者保守性治療后仍然出現不孕現象，需要尋求輔助生殖技術幫助以獲得妊娠[2]。因此，需要對這部分患者實施輔助生殖技術治療的安全性和有效性進行全面評估，尤其評估是否增加患者腫瘤復發的風險。近來有研究發現在體外受精(IVF)治療過程中大劑量使用促排卵藥物、反復穿刺卵巢取卵等操作，有可能增加近期或遠期卵巢腫瘤復發的風險[3]。然而，卵巢腫瘤保守性手術后進行IVF治療的安全性如何，國內外尚缺乏相關的循證醫學證據，僅有少數病例系列報道。本文結合國內外相關文獻及病例報道，對卵巢腫瘤患者術后IVF的時機、方案及安全性、有效性等方面進行總結和綜述。

一、卵巢腫瘤患者保留生育功能的方式及適應證

卵巢腫瘤發病有年輕化的趨勢，Ayhan等[4]認為隨著診斷方法的提高和定期的婦科體檢，絕經前卵巢腫瘤診斷率逐年增加，而且往往是早期和高分化癌，可以通過保守性手術治療保留生殖功能。所謂保守性手術，即保留子宮及至少其中一側卵巢的部分皮質。對年輕卵巢腫瘤患者保留生育功能的治療應嚴格掌握其適應證，不同病理類型的卵巢腫瘤其臨床處理和預后也不盡相同，根據2015年美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)最新指南，希望保留生育功能的極早期卵巢腫瘤患者或低風險惡性腫瘤(早期上皮性卵巢癌、低度惡性潛能腫瘤、生殖細胞腫瘤或惡性性索間質細胞瘤)可行保留生育功能手術，即行單側附件切除術，保留子宮和對側卵巢。但需進行全面的手術分期以排除更晚期疾病，術后可行B超隨訪監測，患者完成生育后可考慮接受根治性手術(2B級證據)。在任何初始治療之前，有生育要求、需要行保留生育功能治療者必須轉診至合適的生殖專家，討論系統治療的目標。

二、術后評價及卵巢腫瘤復發

1. 術后生育安全性評價：許多研究表明卵巢生殖細胞腫瘤在保守性手術治療后，生育力保存且妊娠結局良好[5]。交界性卵巢腫瘤復發常常發生在手術后兩年[6]，一般建議在此期間避免妊娠，因為妊娠會增加診斷早期復發的難度，但也有報道指出即使在術后兩年內妊娠，也沒有發現復發[7]。因此交界性卵巢腫瘤患者保守性手術后兩年可以考慮妊娠。為了減少腫瘤復發，在患者完成妊娠任務后可以考慮行卵巢切除手術[8]。大部分交界性卵巢腫瘤患者術后生育是安全的，為減少腫瘤復發風險，可以考慮分娩后行根治性手術。

2. 監測卵巢腫瘤復發：患者考慮生育問題的同時一定要進行監測以排除腫瘤復發的情況。2015年NCCN指南指出腫瘤復發可以通過臨床癥狀(如盆腔痛、體重減輕)、生化指標如癌胚抗原CA-125、甲胎蛋白(AFP)等的升高，和/或影像學檢查發現。Zanetta等[9]分析了交界性卵巢腫瘤患者保守性手術后體格檢查、盆腔超聲、CA-125檢測在評價腫瘤復發中的作用，認為腹部和經陰道B超是最有價值的檢查方法。

3. 術后患者進行IVF的時機：卵巢腫瘤手術后患者應該長期隨訪和監測。一般在治療后第1年，每3個月隨訪1次；第2年后每4～6個月隨訪1次；第5年后每年隨訪1次。一般認為術后兩年，如臨床癥狀(盆腔痛、體重減輕等)、腫瘤標志物生化指標(CA-125水平等)、影像學檢查無明顯特殊的情況下，可以盡快考慮生育問題[10]?；颊攉@得妊娠后也需要持續隨訪，因為妊娠后也有腫瘤復發病例的報道[11]。

三、促排卵藥物與卵巢腫瘤

1. 促排卵藥物、方案與卵巢腫瘤的相關性：卵巢腫瘤的發生除受遺傳、環境、內分泌等因素的直接或間接影響外，不孕和促排卵藥物的使用與卵巢腫瘤發生之間的關系也逐漸受到關注。輔助生殖用藥主要有5大類，分別是促性腺激素釋放激素類似物、促性腺激素(Gn)、克羅米芬(CC)、HCG，以及黃體支持類藥物如孕酮等。目前的研究一般認為Gn、雌激素和雄激素是卵巢腫瘤的促癌因子，而孕激素則是卵巢腫瘤的抑癌因子[12]，因此卵巢腫瘤患者保守性手術后不孕癥治療過程中，長期使用促排卵藥物與腫瘤發生的風險一直備受關注，許多研究者研究了卵巢腫瘤復發與促排卵藥物使用之間的關系，早期的一些研究認為促排卵藥物會增加卵巢腫瘤復發的風險[13-14]。Rossing等[15]隨訪了3 837位在1974～1985年間接受促排卵治療的不孕癥患者，觀察到交界性腫瘤發生的危險性增加，進一步分析CC促排與非CC促排的不孕癥婦女，發現卵巢腫瘤患者的相對危險度隨著CC使用周期的增加而增高，同時發現人絨毛膜促性腺素(HCG)并未增加發生卵巢腫瘤的風險。有體外培養實驗證實，雌激素及卵泡刺激素(FSH)對卵巢腫瘤細胞增殖無促進作用，而HCG可抑制良性、交界性、惡性卵巢上皮細胞增長[16]；甚至有研究認為，雌激素、孕激素或兩者一起均能抑制癌細胞增殖，促進癌細胞凋亡[17]。胡小玲等[18]根據文獻總結了促排卵藥物促進卵巢腫瘤發生的一些假說，如持續排卵假說、促性腺激素假說、激素假說和炎癥假說，這些假說有待進一步臨床證據支持。

然而，另一些研究認為促排卵藥物與卵巢腫瘤發生風險關系不確切或者沒有影響。在Brinton等[19]的一項回顧性研究中納入了12 193位不孕女性，發現促排卵藥物并沒有顯著增加卵巢腫瘤發生的風險，在隨訪≥15年時發現與從未使用促排卵藥物者相比，使用CC和Gn者卵巢腫瘤發生風險有增加的趨勢，但是并沒有統計學意義。另一項大規模多中心的回顧性研究也得出類似結論，該研究納入9 825例在1965～1988年間進行CC或Gn促排卵治療的不孕癥患者，于2010年觀察這部分人群卵巢腫瘤發生情況，結果發現CC或Gn促排卵與卵巢腫瘤發生無顯著關聯，亞組分析發現使用CC促排卵后仍未孕的婦女卵巢腫瘤發生風險顯著增加[20]。一項Cochrane Database系統綜述納入182 972位女性，該研究認為不孕癥患者使用任何促排卵藥物治療均不增加浸潤性卵巢腫瘤發生的風險，但不孕癥患者IVF治療有可能增加卵巢交界性腫瘤發生的風險[21]。

此外，還有許多研究表明，不孕癥本身可能是卵巢腫瘤發生的獨立危險因素，而促排卵藥物的使用與卵巢腫瘤的發生無明顯相關性。Rossing等[22]研究發現，對未產婦卵巢腫瘤的發生與不孕史有明顯相關性，優勢比為1.6(95%CI：1.0-2.6)，而經產婦不存在此相關性。另一項研究也提示在原發性不孕和子宮內膜異位的患者中，卵巢腫瘤的發生率增加[23]。

因此，現有證據尚不能確定促排卵藥物使用與卵巢腫瘤發生之間有因果關聯。總的來說，促排卵藥物使用與卵巢腫瘤發生的研究結果是讓人欣慰的，但有必要設計一些臨床和基礎實驗去了解促排卵藥物是否存在一定的致瘤作用。

2. 促排卵藥物的選擇：根據患者的卵巢儲備功能情況及促排卵目的不同，臨床上選擇不同的藥物組成不同的治療方案，如控制性促排卵(COH)方案主要有長方案、短方案、拮抗劑方案、微刺激方案和自然周期方案。目前尚缺乏明確的循證醫學證據提示促排卵藥物增加卵巢腫瘤復發的風險。但反復或過量的促排卵藥物使用會促使過多的卵泡發育，產生非生理性的高雌激素狀態，有增加雌激素依賴性腫瘤復發的風險。有文獻報道一些病例在反復的促排卵過程中出現了腫瘤復發[24]。因此，對于這部分病例建議以溫和刺激方案為主，來曲唑+Gn的微刺激方案被認為對雌激素依賴性腫瘤患者是安全的[25]。

四、黃體支持及妊娠與卵巢腫瘤

1. 孕酮與卵巢腫瘤：在不孕癥治療的IVF方案中，補充孕酮是一個常規的黃體支持方案，然而關于孕酮對卵巢腫瘤發生的影響文獻報道不一，大部分文獻認為孕酮能抑制卵巢腫瘤細胞增殖，促進其凋亡[26]；然而，也有少數研究認為孕酮增加卵巢腫瘤發生的風險。一項體外細胞實驗表明孕酮可以拮抗順鉑誘導卵巢腫瘤細胞(HO-8910)凋亡的作用，使癌細胞恢復遷移能力[27]。最近丹麥的一項回顧性病例對照研究納入了1963～2006年間就診的96 545位不孕癥患者，該研究分析了CC、Gn(包括HMG和FSH)、促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)、HCG和黃體酮對交界性卵巢腫瘤發生的影響，隨訪時間中位數為11.3年，結果發現所有促排卵藥物均不增加交界性卵巢腫瘤發生的風險，而使用孕酮進行黃體支持卻增加了漿液性交界性卵巢腫瘤發生的風險，如果孕酮使用≥4個周期則風險將更高[28]。然而，該研究的作者也認為黃體支持增加漿液性交界性卵巢腫瘤發生的風險仍需要其他大樣本臨床研究支持。因此，IVF后短暫黃體支持會不會增加卵巢腫瘤發生的風險尚無定論。

2. 妊娠與卵巢腫瘤：目前廣泛認為妊娠對卵巢腫瘤的發生具有保護作用，可能與妊娠、哺乳期間不排卵，因此減少了Gn的分泌，增加了內源性雌激素和孕酮水平有關[29]。孕激素已被推薦作為卵巢腫瘤發生的保護因素，它主要通過抑制上皮細胞增殖，促進細胞分化和凋亡，因此可以去除卵巢腫瘤前病變細胞[12，30]。也有相關研究發現妊娠與腫瘤復發率并沒有顯著性關聯[31]。

五、卵巢腫瘤治療前搶救性促排取卵

卵巢腫瘤患者進行放療或化療會破壞卵巢皮質，對女性生育能力產生負面影響，這些患者應該盡可能早地采取措施保存生育能力[32]。腫瘤治療前促排取卵并進行胚胎或卵母細胞冷凍是行之有效的方法之一。目前，卵巢腫瘤治療前搶救性促排取卵已作為一個保留生育能力的首選策略，有研究證實其活胎出生率與沒有惡性疾病的女性活胎出生率相似[33-34]。

六、卵巢交界性腫瘤保守性手術后IVF治療結局

目前關于卵巢腫瘤保守性手術后IVF治療結局的臨床研究較少，尤其缺乏大樣本的病例對照研究。多數研究表明交界性卵巢腫瘤患者經保守性手術治療后行IVF治療是一個相對有效和安全的選擇[10，35-36]。Park等[35]分析了1999～2005年間5位接受保守性手術治療的卵巢腫瘤患者的10個IVF周期，控制性卵巢刺激并IVF助孕后平均隨訪29.6個月，沒有發現腫瘤復發。另有一項回顧性研究分析了30位早期交界性卵巢腫瘤患者行保守性手術治療后IVF助孕，平均隨訪42個月，觀察到4位復發者，其中3位只采用了簡單的病灶切除術進行治療；作者認為在這些卵巢腫瘤患者中促排卵藥物是可以安全使用的[36]。施敏鳳等[10]回顧性分析了23例卵巢腫瘤保守性手術后行IVF/ICSI-ET治療的患者，平均隨訪時間23個月，僅觀察到1例復發，沒有觀察到與卵巢腫瘤相關的死亡。

綜上所述，目前的研究表明對于年輕的卵巢交界性腫瘤患者，當腫瘤組織學未發生侵襲時，患者為保留生育能力可以選擇保守性手術治療[37]。術后進行IVF助孕治療可以幫助患者受孕，并不增加腫瘤復發的風險。因此，交界性卵巢腫瘤經保守性手術治療后行IVF助孕治療是一個相對有效和安全的選擇，但是這一結果仍需要更多的臨床研究加以驗證。

七、展望

隨著卵巢腫瘤篩查的普及、診斷和治療方法的不斷改進，早發現和早治療改善了該類患者的預后情況，越來越多的患者面臨術后的生育問題，因此，卵巢腫瘤患者生殖能力的保存是婦科腫瘤醫生和生殖醫生共同面對的難題。目前對于這些患者可以在腫瘤治療前行搶救性促排取卵，冷凍卵母細胞或者胚胎，或者在保守性手術治療后進行IVF助孕治療，這兩種方式各有利弊，其安全性、有效性及腫瘤復發的風險等仍需更多的臨床研究加以驗證。下一步希望對卵巢交界性腫瘤保守性手術后行IVF/ICSI的助孕情況開展多中心、大樣本及長時間的隨訪研究。同時，關于促排卵藥物是否影響卵巢腫瘤發生的風險仍需要更多的基礎研究以證實。

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[編輯：郭永]

Safety and efficiency of IVF treatment on patients after conservative surgery of ovarian cancers

ZHANG Jia-miao1，OU Jian-ping2，YANG Yi-hua1*

1.ReproductiveMedicineCenteroftheAffiliatedHospital，GuilinMedicalUniversity，Guilin541001 2.ReproductiveMedicineCenteroftheFirstAffiliatedHospital，SunYat-senUniversity，Guangzhou510620

With development of ovarian cancer screening method and improvement of diagnosis and treatment of ovarian cancer，early diagnosis and treatment of ovarian cancer can improve survival rate and quality of life. Young women with ovarian cancer may also have the opportunity to preserve their fertility function. However，due to surgery，radiotherapy or chemotherapy，some patients with ovarian cancer become infertile after conservative treatment，and need to seek the help of assisted reproductive techniques for pregnancy. This paper reviewed the safety and efficiency of IVF treatment after conservative management of ovarian tumors.

Ovarian cancer；Assisted reproductive technology；IVF；Fertility preservation

2015-10-21；

2015-12-15

國家自然科學基金地區基金項目(81360386)；廣西自然科學基金青年基金項目(2013GXNSFBA019165)

張加苗，女，江蘇鹽城人，碩士研究生，生殖醫學專業.(*

，Email：workyyh@163.com)

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.08.018